A Phase II, Multi-center, Single-arm, Open-label Study to Assess the Efficacy and Safety of Tenalisib, a PI3K δ/γ, and SIK3 Inhibitor, in Patients With Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC)

This is a Phase II, open-label, single-arm, study, designed to evaluate the efficacy and safety of tenalisib in patients with metastatic TNBC, who have received at least one but not more than 3 prior therapies in a metastatic setting.

开始日期2024-03-04

申办/合作机构

Rhizen Pharmaceuticals AG

[+1]

CTRI/2024/01/061635

/ Recruiting临床2期

A Phase II, Multi-center, Single-arm, Open-label Study to Assess the Efficacy and Safety of Tenalisib, a PI3K d/?, and SIK3 Inhibitor, in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC) - NIL

开始日期2024-02-01

申办/合作机构

Syngene International Ltd.

[+1]

NCT05239910

/ Withdrawn临床2期

An Open Label, Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tenalisib (RP6530), Given With Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone (CHOP) Therapy for Front Line Treatment in Patients With Peripheral T-cell Lymphoma

This is a phase II open label, two-arm parallel design study of T-CHOP in patients with treatment naïve PTCL. Two doses of tenalisib (400 mg BID and 800 mg BID) will be evaluated in separate groups (Group 1: 400 mg BID and Group 2: 800mg BID) when given with standard regimen of CHOP, followed by single agent maintenance treatment with tenalisib for 1 year. Recruitment of 20 patients each will be done in both groups in parallel.
All eligible patients will start with a run-in period, in which single agent tenalisib will be administered for 3 cycles of 21 days each. Post run-in period, all patients will proceed to receive tenalisib and CHOP regimen for next 6 cycles. After completion of 6 cycles of T-CHOP treatment, maintenance therapy with tenalisib will be initiated in patients showing CR and PR. These patients will continue to receive single agent tenalisib for 1 year.

开始日期2023-01-01

申办/合作机构

Rhizen Pharmaceuticals AG

100 项与泰那利塞相关的临床结果

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100 项与泰那利塞相关的转化医学

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100 项与泰那利塞相关的专利（医药）

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项与泰那利塞相关的文献（医药）

2026-06-01·BIOMATERIALS

Osteosarcoma-on-a-chip model mimicking intra-tumoral heterogeneity to interrogate tumor-associated macrophage reprogramming for immunotherapeutics

Article

作者: Dey, Souradeep ; Sharma, Arpita ; Jaiswal, Chitra ; Kumar, Ajay ; Mandal, Biman B ; Gupta, Raghvendra ; Sugihara, Saki

The osteosarcoma tumor microenvironment (OS-TME) exhibits pronounced cellular and biophysical heterogeneity, arising from infiltrating immune cells, primarily tumor-associated macrophages (TAMs) and mechanical stress gradients, respectively. TAMs significantly contribute to OS progression through various mechanisms; hence, targeting TAMs could improve treatment outcome in OS patients. This study presents a novel immunocompetent tri-culture osteosarcoma (iTC-OS) model developed using a porous 3D silk fibroin blend-hydroxyapatite (SF-HA) scaffold seeded with human OS cells, human blood derived TAMs, and human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). The physiological relevance of the iTC-OS model is further enhanced by integrating into a physiomimetic microfluidic bioreactor (iTC-OS-on-a-chip), featuring dynamic perfusion to simulate intra-tumoral mechanical stress gradient, validated through computational fluid dynamic (CFD). Additionally, we employed pexidartinib and tenalisib to evaluate TAMs reversal in the iTC-OS-on-a-chip model by selectively inhibiting CSF1R and PI3Kγ, respectively. TAMs reprogramming from tumor promoting M2 to tumor suppressing M1 phenotype is confirmed through gene expression analysis of M1 (CCR7, IL-1β, IL-6) and M2 (CD206, CD163, IL-10) macrophage markers, alongside quantification of secreted cytokines via ELISA assay. This advanced iTC-OS-on-a-chip model offers a robust platform for investigating OS-immune cell interactions, enabling pre-clinical evaluation of chemo/immunotherapeutics and improving the translational relevance in OS research.

2025-09-01·JOURNAL OF CUTANEOUS MEDICINE AND SURGERY

Management of Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome With Oral Systemic Therapies

Review

作者: Strowd, Lindsay C. ; Ruley, Ainsley J. ; Thakker, Sach ; Eichinger, Justin M. ; Greenzaid, Jonathan D.

Mycosis fungoides (MF) and Sézary syndrome (SS) are subtypes of cutaneous T-cell lymphoma with numerous topical and systemic therapies. Early-stage MF can be managed with topical corticosteroids, mechlorethamine, and phototherapy. However, patients are often non-responsive to topical therapies, thus requiring systemic therapies. There are few studies summarizing oral (PO) therapies for MF and SS. We aim to discuss the efficacy and safety of FDA-approved, off-label, and investigational oral therapies for MF and SS. FDA-approved oral therapies include bexarotene and vorinostat, both of which are effective in patients who are recalcitrant to prior topical therapies. Off-label oral therapies include methotrexate, acitretin, and chlorambucil. Methotrexate improves MF lesions in both early-stage and late-stage MF and is effective in erythrodermic MF. A combination of acitretin with phototherapy may lead to better response rates compared to acitretin monotherapy. Chlorambucil is mainly used to treat erythrodermic MF. Investigational oral therapies for MF include tenalisib, duvelisib, cerdulatinib, lenalidomide, bortezomib, and azacytidine, and direct comparison studies between these investigational agents and FDA-approved therapies should be undertaken to better understand their role in the management of MF and SS.

2024-11-12·ACS Omega

MVGNet: Prediction of PI3K Inhibitors Using Multitask Learning and Multiview Frameworks

Article

作者: Li, Zhong ; Kang, Yanlei ; Jiang, Yunliang ; Xia, Qiwei

PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) is an intracellular phosphatidylinositol kinase composed of a regulatory subunit, p85, and a catalytic subunit, p110. Based on the different structures of the p110 catalytic subunit, PI3K can be divided into four isoforms: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, and PI3Kδ. As molecularly targeted drugs, PI3K inhibitors have demonstrated antiproliferative effects on tumor cells and can also induce cancer cell death. In this study, a multiview deep learning framework (MVGNet) is proposed, which integrates fragment-based pharmacophore information and utilizes multitask learning to capture correlation information between subtasks. This framework predicts the inhibitory activity of molecules against the four PI3K isoforms (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, and PI3Kδ). Compared to baseline prediction models based on three traditional machine learning methods (RF, SVM, and XGBoost) and four deep learning algorithms (GAT, D-MPNN, CMPNN, and KANO), our model demonstrates superior performance. The evaluation results show that our model achieves the highest average AUC-ROC and AUC-PR values on the test set, which are 0.927 ± 0.006 and 0.980 ± 0.002, respectively. This study provides a reference for exploring the structure-activity relationship of PI3K inhibitors.

项与泰那利塞相关的新闻（医药）

2026-04-18

·聊聊血液

皮肤T细胞淋巴瘤的新型治疗策略

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）以蕈样肉芽肿（MF）和 Sézary 综合征（SS）为主，早期预后良好，晚期/复发患者治疗选择有限，既往系统性治疗ORR仅30–50%，且无OS获益证据。学者全面评估了2015–2025年CTCL领域临床试验的现状与进展，特别是近5年的新药、新靶点及治疗策略。点击文字下载原文Emerging Therapeutic Strategies in Cutaneous T‑Cell Lymphoma.pdf CTCL的主要进展抗体/生物制剂 Denileukin diftitox-cxdl（E7777）：IL-2–白喉毒素融合蛋白，靶向CD25。 2024年8月FDA批准用于复发/难治CTCL。关键III期：ORR 36.2%，中位DOR 8.9个月。 Lacutamab（IPH4102）：首类抗KIR3DL2抗体。 2025年2月获FDA突破性疗法认定（SS）。II期TELLOMAK：SS患者ORR 43%，中位DOR 25.6个月，显著改善瘙痒。 BI-1808：抗TNFR2抗体，同时靶向肿瘤T细胞并清除Treg。 I/IIa期：ORR 46%，DCR 100%，无≥3级AE。 AFM13 + NK细胞：CD30/CD16A双特异性抗体 + 脐带血来源NK细胞。联合治疗在CD30+淋巴瘤中ORR达92.9%（CR 66.7%），但CTCL亚组数据有限。表观遗传修饰剂 HDAC抑制剂： RESMAIN试验（resminostat维持）：虽达主要终点（PFS 4.2→8.3个月），但因胃肠道毒性严重影响生活质量，EMA否决上市申请。提示QoL应作为关键终点。联合策略：HDAC + PI3K抑制剂（tenalisib、duvelisib、linperlisib）ORR达50–60%。 Cobomarsen（miR-155抑制剂）：I期有52%应答，但II期SOLAR试验未优于vorinostat，因资源限制提前终止。信号通路抑制剂 PI3K抑制剂：主要与HDAC联合，linperlisib + chidamide ORR 59.1%，DCR 86.4%。 JAK抑制剂：单药疗效有限（ruxolitinib ORR仅14%）。 golidocitinib（JAK1抑制剂）在真实世界中联合brentuximab vedotin ORR达80%。但JAK抑制剂存在“友敌悖论”：可诱发或加重CTCL，需谨慎使用。 NF-κB抑制剂：富马酸二甲酯（DMF）II期ORR 30.4%，耐受性良好。 ITK抑制剂（CPI-818）：I期显示部分稳定疾病和1例淋巴结CR。凋亡调节剂与蛋白降解剂维奈克拉（BCL-2抑制剂）：与HDAC或DMF协同增效，个案显示SS患者mSWAT从23降至5。 Tolinapant（IAP抑制剂）：II期ORR 28%，中位DOR 8.8个月。 KT-333（STAT3降解剂，PROTAC）：I期CTCL患者中4例PR，获FDA快速通道资格。 WP1220（外用STAT3抑制剂）：I期3例患者CAILS评分平均下降70.8%，无系统吸收。免疫治疗帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）：II期ORR 38%（MF 56% vs SS 27%），但53% SS患者出现疾病 flares。阿特丽珠单抗（PD-L1抑制剂）：ORR仅15.4%，PFS 3.0个月。 IL-15联合疗法：与mogamulizumab或avelumab联用，虽增强NK活性，但出现剂量限制性肾/肝毒性。细胞治疗（CAR-T） CTX130（CD70-directed allogeneic CAR-T，CRISPR编辑）： I期COBALT-LYM：ORR 46–52%，CR 19%，CRS 67%（多为1–2级），ICANS 10%（1–2级）。首次证明T细胞恶性肿瘤中CAR-T可行。 CCR4 CAR-T：I期ORR 50%，无CRS/ICANS，但应答短暂。其他靶点：CD7、CD5、TRBC1 CAR-T处于早期阶段。皮肤定向治疗 HyBryte（合成金丝桃素 + 可见光光动力）： III期FLASH试验：第8周ILRR 16% vs 4%（p=0.04），3周期后达49%。虽FDA因要求第二项确证性试验暂未批准，但FLASH2及独立研究显示良好前景。低剂量TSEBT：8–12 Gy方案ORR 88–89%，中位至下次治疗时间12个月，可重复治疗。外用resiquimod（TLR7/8激动剂）：I期病变缓解率75%，30%患者TCR克隆清除。重要教训与趋势 RESMAIN试验：PFS获益但QoL受损 → 强调患者报告结局应与疗效终点并重。 Cobomarsen：靶点科学验证 ≠ 临床优效，罕见病试验设计面临挑战。 JAK抑制剂：虽可缓解瘙痒，但可能诱发或加重CTCL，需警惕。 CD30作为biomarker：表达水平与brentuximab vedotin反应相关，但无绝对阈值。总结与未来方向 2020–2025年CTCL治疗取得实质性进展：E7777获批、lacutamab获BTD、CAR-T克服自相残杀障碍。治疗目标不仅是延长PFS，更应改善患者的生活体验。未来应优先：将患者报告结局（QoL、瘙痒）作为共同主要终点前瞻性验证生物标志物（如KIR3DL2、CD30、TET2）开发毒性不重叠的联合方案参考文献 Am J Clin Dermatol . 2026 Apr 1. doi: 10.1007/s40257-026-01023-4.

2026-04-01

·小药说药

外周T细胞淋巴瘤——免疫突触信号通路失调的癌症

-01- 引言外周T细胞淋巴瘤是一组高度异质性且通常临床预后不良的侵袭性癌症。这些恶性肿瘤起源于外周成熟T细胞，因此是适应性免疫关键协调者的恶性对应物。大多数人类PTCL起源于CD4⁺辅助T细胞。PTCL可表现为淋巴结、结外组织或血液中的肿瘤，并根据组织学和表型特征细分为多种亚型。最常见的亚型包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。此外，还有PTCL非特指型以及几种罕见的PTCL亚型。最近还有报道称，用于治疗其他恶性肿瘤而设计并回输给患者的嵌合抗原受体T细胞也可能发生恶性转化，形成T细胞淋巴瘤。 PTCL约占所有淋巴瘤的5-20%，通常生存率很低，且有效治疗方案的开发仍处于早期阶段，部分原因在于对其发病机制的理解有限及其显著的异质性。然而，最近对PTCL的基因组分析进展已识别出多个T-NHL特异性突变作为疾病的驱动因素。有趣的是，结构和功能分析揭示，这些致癌或肿瘤抑制驱动突变经常利用正常情况下调节非转化T淋巴细胞活化和扩增的细胞信号机制，这些机制位于免疫突触——一个在抗原识别后迅速在抗原感知T细胞克隆与呈递主要组织相容性复合体-抗原肽复合物的抗原呈递细胞之间形成的高度组织化和动态的接触区。 -02- 一、生理性T细胞突触信号传导在生理性免疫应答中，抗原识别后调节健康T细胞活性的信号在T细胞-APC界面受到控制。通过TCR进行抗原识别（称为T细胞活化的信号1）后，微绒毛T细胞膜突起处会在数秒内触发磷酸酪氨酸和钙信号，并且免疫突触在初始T细胞-APC接触后15-30分钟组装和巩固，以调节T细胞效应功能。在24-48小时内，信号1与共刺激信号（信号2）和细胞因子受体信号（信号3）共同驱动活化T细胞的扩增，细胞分裂大约每6-12小时发生一次——这是哺乳动物生物学中最快的细胞周期之一。为了防止长时间刺激后的免疫病理，专门的抑制性共受体下调T细胞免疫应答。这些信号的正确整合对于针对特定刺激的适当T细胞免疫应答、有效的宿主防御和组织稳态的维持至关重要。 TCR-CD3复合物与APC上MHC结合的抗原肽结合，改变了激酶和磷酸酶之间的局部平衡，导致激酶LCK以及较小程度上的FYN的磷酸化和激活。这些激酶磷酸化CD3蛋白胞质尾部的免疫受体酪氨酸激活基序，导致酪氨酸激酶ZAP70募集至TCR并被激活。 ZAP70的一个关键底物是跨膜衔接蛋白LAT。LAT的酪氨酸磷酸化为磷脂酶Cγ1和衔接蛋白GRB2产生停靠位点，GRB2将LAT与衔接蛋白SLP76桥接，促进其他效应分子的募集和激活。这些包括鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV1、小GTP酶RHOA和IL-2诱导激酶ITK，它们将TCR近端事件与下游效应通路连接起来，包括MAPK信号传导和肌动蛋白重组。 ITK激活PLCγ1，水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸生成肌醇-1，4，5-三磷酸和二酰甘油。IP₃通过内质网和钙释放激活通道的钙池操纵性钙内流促进细胞内Ca²⁺增加。增加的胞质钙激活钙依赖性磷酸酶钙调磷酸酶，随后激活转录因子NFAT。同时，DAG在免疫突触中央区域激活激酶PKCθ。 T细胞-APC相互作用也促进了共刺激受体的结合。T细胞上典型的共刺激受体CD28被其配体B7-1和B7-2激活，这些配体在APC上表达。CD28募集激酶PI3K，催化PIP₂转化为PIP₃，导致PKB通过PDK1激活并促进mTOR复合物激活。除了CD28，诱导性T细胞共刺激分子ICOS在T细胞活化后强烈上调。ICOS与其配体结合，激活PI3K和类似于CD28连接启动的信号通路。 PI3K-AKT信号传导通过共受体结合也增强了PKCθ活性，并通过支架蛋白CARMIL2放大了信号。连同酪蛋白激酶1α，活化的PKCθ和AKT磷酸化CARD11。然后CARD11被募集到中央免疫突触，在那里它组装一个由CARD11、BCL10和MALT1组成的信号复合物，统称为CBM复合物。这个三分子复合物对于涉及泛素连接酶TRAF6的经典NF-κB激活至关重要。总之，共刺激放大了由TCR-CD3连接启动的信号，汇聚于关键转录因子（包括AP-1、NFAT和NF-κB）的激活。同时，mTOR依赖的mRNA翻译和代谢重编程提供了维持快速T细胞增殖所需的灵活性。强大效应T细胞群体的完全发育需要细胞因子（如IL-2、IL-4和IL-12）介导的额外信号，这些细胞因子通常向免疫突触分泌。这些细胞因子与其受体结合后，激活Janus激酶和酪氨酸激酶2，导致STAT转录因子（特别是STAT3和STAT5）的激活，这些转录因子也调节驱动T细胞扩增和分化为功能亚群的生存和代谢通路。为了下调T细胞免疫，激活反应受到共抑制受体的负向调节。其中，PD1和CTLA4是最主要的检查点受体；两者都在TCR结合后上调，并被认为在免疫突触的中央区域发挥作用。T细胞上的PD1与其配体相互作用，并募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，导致T细胞活性抑制。另一方面，CTLA4与CD28竞争结合B7-1和B7-2，对这些配体表现出更高的亲和力。值得注意的是，除了简单的竞争，CTLA4还通过一个称为反式内吞的过程主动从APC上移除B7-1和B7-2。总之，免疫突触整合了四大类对T细胞扩增和功能的正向和负向调节至关重要的信号免疫受体：T细胞抗原受体、共刺激受体、细胞因子受体和检查点受体。在PTCL中，所有这些系统的缺陷（可能由遗传机制引起）可以为恶性T细胞提供增殖和生存优势，从而促进淋巴瘤发生。 -03- 二、致癌性TCR信号传导在T细胞抗原受体链编码基因分离后不久，TCR序列被用作评估恶性T细胞克隆性的分子探针，该技术迅速成为T-NHL分子诊断的基石。影响TCR近端信号分子的基因融合在T-NHL中鉴定出的第一个影响抗原受体近端信号激酶的遗传改变是复发性染色体易位t(5;9)(q33;q22)，最初在PTCL-NOS中发现，随后在AITL中发现。该易位将5号染色体上的ITK基因与9号染色体上编码ZAP70同源物脾酪氨酸激酶的基因融合，产生在ITK位点表达的嵌合ITK-SYK融合蛋白。生化研究表明，ITK-SYK融合蛋白作为一种组成型活性酪氨酸激酶，无需外部触发。因此，ITK-SYK通过其激酶活性作为近端TCR信号的致癌模拟物促进T细胞转化。随后在T-NHL中发现了涉及TCR近端信号激酶LCK和FYN的其他染色体改变。具体而言，在PTCL-NOS患者中鉴定出框内融合转录本KHDRBS1–LCK和FYN–TRAF3IP2，并且所得融合蛋白在原代T细胞或Jurkat T细胞中异位表达时被证明可激活下游TCR信号通路。除了FYN–TRAF3IP2融合，FYN中的激活点突变也有报道——最值得注意的是SH2结构域内的L174R和R176C，以及C端调节酪氨酸Y531H。这些变异在非造血细胞中增加了FYN活性，因此是候选的功能获得性等位基因；然而，其生化效应和致癌潜力仍未得到验证。 TCR近端酪氨酸激酶通过鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV1将TCR激活与下游MAPK、NFAT和NF-κB通路连接起来。该过程需要VAV1磷酸化以解除其自身抑制，并涉及RHO家族GTP酶的参与，从而促进细胞骨架重组和下游信号激活。已经鉴定出几种破坏VAV1生理性自身抑制的致癌基因融合。特别是侵袭性PTCL-NOS亚型可以携带VAV1融合，如VAV1-MYO1F、VAV1-THAP4、VAV1-S100A7和VAV1-STAP2，这些融合有助于淋巴瘤发生。对VAV1功能获得性融合分子和功能获得性缺失突变体的实验分析表明，这些改变在T细胞中持续诱导MAPK和NFAT通路的组成型激活。这种异常的VAV1信号传导导致CD40配体表达增加和自主IL-2产生，从而促进T细胞增殖。总之，涉及ITK-SYK、KHDRBS1-LCK、FYN-TRAF3IP2和VAV1-MYO1F的转基因研究表明，TCR近端信号分子的致癌融合变体可以作为T细胞淋巴瘤发展的关键驱动因子。 TCR信号介导分子中的致癌点突变除了组成型活性融合变体，在T-NHL的TCR信号分子中也鉴定出几种致癌点突变。PTCL中最常见的热点突变之一是GTP酶RHOA，它在TCR刺激下被VAV1激活。RHOA的功能通常由其固有的GTP酶活性自我限制，该活性将活性GTP结合形式转化为GDP。RHOA的GTP结合结构域突变，特别是G17V RHOA突变，在PTCL中特别常见，据报道高达70%的AITL病例中存在，从而使其成为T-NHL中最普遍的遗传改变之一。此外，还检测到其他复发性RHOA突变，如AITL中常见的A161E突变和CTCL中鉴定的N117I变异。生化研究表明，G17V RHOA突变体以显性负性方式起作用，降低了活性（GTP结合）RHOA的水平，同时表现出与VAV1的结合增强，导致VAV1在Tyr174处的磷酸化增加，从而放大下游TCR信号传导。同样，A161E突变降低了GTP结合的RHOA水平，表明其机制类似于G17V。相比之下，N117I突变仅被提议以显性负性方式起作用，但支持这一效应的直接生化证据仍然缺失。在T细胞中转基因表达RHOA G17V突变体促进了Tfh细胞表型。这种Tfh样细胞状态的特征是典型Tfh细胞标志物（如PD1、CXCR5和BCL6）的上调、病理性生发中心活性以及Tfh样细胞的癌前扩增。结合额外的突变，RHOA G17V驱动的Tfh细胞可以进展为明显的恶性肿瘤。 T-NHL中另一个具有频繁热点突变的TCR近端分子是PLCγ1。在生理条件下，PLCγ1通过Tyr783处的磷酸化被激活，这破坏了cSH2结构域与催化中心之间的自身抑制性相互作用，从而能够产生第二信使IP₃和DAG。在T细胞淋巴瘤中，PLCγ1的点突变通常发生在TIM桶的环中或spPH结构域中。当在HEK293细胞中表达时，S345F和S520F都增强了NFAT激活，因此作为激活的功能获得性突变起作用。在正常的TCR和共受体信号传导期间，DAG和钙水平的增加激活介导NF-κB激活的PKC同工酶。在AITL、ATLL和CTCL中，已经描述了PKCβ和PKCθ中的几种功能获得性点突变，这些突变“劫持”了该通路。ATLL肿瘤复发性携带PKCβ激酶结构域中的PKCβ D427N和PKCβ D630N/Y/G突变。对PKCβ D427N的功能研究表明，当在HEK293和Jurkat报告细胞中表达时，组成型激酶活性导致增强的IKK信号传导和增加的NF-κB活性。 -04- 三、PTCL中强制的共受体信号传导共刺激受体信号传导——最显著的是来自CD28和ICOS的信号——对于在生理条件下实现强大的增殖和存活至关重要。在PTCL中，该通路经常因影响受体或信号蛋白的遗传改变而被颠覆。 CD28融合与CD28点突变几项研究表明，T-NHL经常携带框内融合基因，这些基因将CD28的细胞内信号传导结构域与抑制性检查点受体CTLA4的胞外结构域连接起来。通过将CTLA4的高亲和力配体结合区与CD28的共刺激尾部偶联，这些嵌合蛋白将本质上抑制性的检查点相互作用转化为致癌的共刺激信号。功能研究表明，CTLA4–CD28融合增强了IL-2产生并促进了T细胞增殖，特别是在被激动性CTLA4靶向抗体结合时。除了CTLA4–CD28基因融合，在AITL、ATLL、CTCL和PTCL-NOS中也鉴定出增强其信号传导的CD28基因点突变。一个例子是在ATLL和CTCL中检测到的F51V功能获得性突变，它改变了CD28 V-set免疫球蛋白超家族结构域中的谷氨酰胺-苯丙氨酸-精氨酸基序。这种变化模拟了CTLA4中天然存在的谷氨酰胺-缬氨酸-精氨酸基序，从而增强了CD28与其配体CD86的结合亲和力。其他报道的突变，包括CD28细胞内信号传导尾部的T195P，进一步放大了其信号传导。在Jurkat T细胞中表达时，T195P增加了CD28与衔接蛋白（如GRAP2和GADS）的结合，最终增强了配体依赖的NF-κB激活。这种效应很可能赋予淋巴瘤细胞生存优势。 ICOS的作用在正常T细胞中，共刺激受体ICOS在TCR和CD28信号传导后强烈上调，并被其配体激活，该配体在APC以及一些非造血细胞上表达。将ICOS N端信号肽与CD28胞外、跨膜和细胞内结构域连接的基因融合事件已在ATLL、AITL、Tfh样PTCL和PTCL-NOS中检测到。鉴于ICOS基因表达通常在T细胞应答的后期被诱导，ICOS–CD28基因融合排列很可能导致恶性细胞中持续的CD28表达。然而，复发性ICOS–CD28融合的具体生化影响仍未完全了解。尽管在T细胞淋巴瘤中尚未报道ICOS基因本身的直接突变，但ICOS在T-NHL中经常过表达，特别是在CTCL和源自Tfh细胞的亚型中。在正常情况下，ICOS支持生发中心中Tfh细胞的维持并促进B细胞分化。由于ICOS表达由TCR–CD28信号传导诱导，致癌性TCR通路改变（如AITL中普遍的RHOA G17V突变）可能驱动淋巴瘤细胞中异常的ICOS水平。相反，生发中心微环境中的慢性ICOS信号传导可以促进恶性T细胞扩增。与这一概念一致，阻断ICOS信号传导在T-NHL的小鼠模型中显示出治疗前景。共受体信号通路中的功能获得性突变正常T细胞中的共刺激信号放大了TCR信号传导，最终汇聚于NF-κB、AP-1和NFAT的激活。在此背景下，支架蛋白CARMIL2通过其富含亮氨酸重复序列结构域将CD28触发与CARD11结合连接起来。在CTCL和ATL中已鉴定出CARMIL2中的复发性功能获得性热点突变，特别是LRR结构域内的Q575E。当在细胞系中表达时，CARMIL2 Q575E变体显著增加了CARMIL2与CARD11在TCR刺激下的结合，从而增强了NF-κB通路激活。 CARD11本身在各种T细胞淋巴瘤实体中也常见突变，包括CTCL、ATL、AITL和PTCL-NOS。一组抑制性连接区中的功能获得性突变破坏了自身抑制。类似地，靶向CARD11连接区的小的基因内缺失在ATL中复发，并可能破坏相同的自身抑制机制。此外，在一名Sézary综合征患者中报道的CARD11–PIK3R3基因融合编码了一种组成型活性CARD11变体，该变体增强了NF-κB报告基因活性。 -05- 四、致病性细胞因子受体信号传导类似于TCR和共刺激通路，通过JAK-STAT通路的促生存细胞因子信号传导在T-NHL中也经常被颠覆，以维持肿瘤细胞的无限扩增。致癌性JAK基因融合涉及JAK2和各种伙伴基因的复发性致癌基因融合已在具有CD8⁺表型的CTCL中观察到。在所有情况下，编码JAK2催化激酶结构域的序列与伙伴基因（如KHDRBS1、CAPRIN1、PCM1、STAT3和PICALM）框内融合。因此，所得嵌合蛋白保留了JAK2激酶结构域但缺乏其正常调节元件。对CAPRIN1–JAK2变体的功能研究表明，其在IL-3依赖的Ba/F3原B细胞中的异位表达促进了JAK2和下游向STAT3和STAT5的信号传导的磷酸化，赋予了生存优势并使IL-3非依赖性增殖成为可能。 JAK-STAT通路中的点突变 JAK2中的功能获得性点突变，特别是V617F和G571S变异，在AITL中也常见。V617F变异也可以在髓系恶性肿瘤中检测到，它促进不依赖于受体刺激的组成型STAT5磷酸化。在T细胞中，JAK2 V617F增加了TNF和IFNγ的产生，并在CD3–CD28共刺激后增强了增殖。在CTCL、PTCL-NOS、AITL、ALCL、T-PLL、T-ALL和LGL白血病中记录了影响JAK-STAT通路核心成分的许多其他点突变。JAK1和JAK3中的突变通常位于它们的假激酶结构域内，例如T-PLL中的V658F和CTCL中的L710V用于JAK1，以及T-PLL和NKTCL中的A572V或A573V用于JAK3。类似地，STAT3和STAT5B中的突变经常涉及它们的SH2结构域，例如ALCL、LGL和CTCL中STAT3的Y640F，以及LGL中STAT5B的D661Y、ALCL中的D661V、CTCL、γδ T细胞淋巴瘤、NKTCL和T-PLL中的N642H，以及LGL、T-PLL和NKTCL中的Y665F。 -06- 五、被破坏的检查点信号传导检查点受体信号传导，它抑制正常的TCR–CD28驱动的T细胞激活和增殖，已成为T-NHL中的关键肿瘤抑制机制。这些抑制通路经常被破坏，使恶性T细胞能够绕过关键的负向控制。 PD1作为肿瘤抑制因子的失活 PD1作为T-NHL中T细胞内在单倍体不足肿瘤抑制因子的初步鉴定源于在致癌T细胞信号传导驱动的T细胞淋巴瘤小鼠模型中进行的全基因组诱变筛选。在该模型中，Pdcd1被确定为当被破坏时会加速恶性T细胞生长的首要候选基因。在T细胞中存在活性癌基因的情况下，PD1的缺失使得失调的致癌信号传导能够促进T细胞转化。从机制上讲，PD1缺失重编程了恶性T细胞的细胞代谢。在小鼠Pdcd1缺陷型淋巴瘤和人类PD1阴性T-NHL样本中，过度活跃的AKT-mTOR信号传导促进了缺氧诱导因子-1α活性增加，从而促进了糖酵解、磷酸戊糖通量和代谢重塑。 T-NHL中其他失活的检查点虽然PDCD1基因在T细胞淋巴瘤中经常缺失，但在T细胞恶性肿瘤中并不常见基因组水平的CTLA4缺失。尽管如此，上面讨论的将CTLA4胞外结构域与CD28信号传导尾部连接起来的复发性融合事件有效地破坏了CTLA4的抑制功能，同时增强了CD28介导的共刺激。将检查点受体与T细胞激活或增殖的负向调节联系起来的细胞内通路尚未完全了解。然而，TNFAIP3作为抑制性T细胞信号传导的细胞内介质，通过编辑关键NF-κB衔接子上的泛素链，从而终止TCR诱导的NF-κB活性。在CTCL、Sézary综合征和结外NKTCL中经常记录了TNFAIP3失活或缺失，这与缩短的无进展生存期相关。 -07- 结语总之，过去十年的研究和免疫学视角显示PTCL可以被理解为由异常免疫突触信号传导驱动的癌症。TCR近端调节因子、共刺激受体、细胞因子和JAK–STAT通路以及检查点模块中的功能获得性病变覆盖了控制正常T细胞激活和稳态的精确编排程序，从而促进了癌细胞的增殖和存活。对T-NHL中异常信号传导的见解已经在指导靶向分子疗法。临床前研究和早期临床试验表明，靶向TCR相关激酶（LCK、FYN、ITK）以及PI3Kδ、PI3Kγ和MALT1抑制剂的小分子抑制剂可以抑制过度活跃的信号传导并抑制PTCL增殖。处于临床评估的药物包括AITL中的达沙替尼、ITK拮抗剂CPI-818、ITK–BTK抑制剂伊布替尼以及PI3K抑制剂（如tenalisib和duvelisib）用于复发/难治性淋巴瘤。总之，进一步阐明将异常免疫突触信号传导与T细胞淋巴瘤发生联系起来的机制，将推进PTCL的基于机制的治疗，并揭示T细胞生物学的基本原理，促进更安全、更有效的下一代T细胞免疫疗法的合理开发。参考文献： T cell lymphomas: cancers of aberrant immune synapse signalling. Nat Rev Immunol. 2026 Mar 25 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究细胞疗法

2022-09-09

·BioSpace

Rhizen Pharmaceuticals AG Announces Upcoming Data Presentations at ESMO 2022 for Its Clinical Stage Assets; Tenalisib in Locally Advanced/ Metastatic Breast Cancer and RP12146 in Multiple Solid Tumors

Tenalisib (RP6530, selective dual PI3K d/γ inhibitor with additional SIK3 inhibitory activity) showed encouraging results with a clinical benefit rate (CBR) of 57.5% from an ongoing phase II trial in patients with locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer (mBC) RP12146, Rhizen’s next generation PARP1/2 inhibitor concludes dose escalation phase with a favorable safety pro has moved to the dose expansion phase in solid tumors BASEL, Switzerland--(BUSINESS WIRE)-- Rhizen Pharmaceuticals AG (Rhizen), a Swiss based privately held, clinical-stage biopharmaceutical company announced today that it is presenting data from an ongoing Phase 2 trial of Tenalisib in locally advanced or metastatic breast cancer and data from a concluded dose escalation phase of RP12146 at ESMO 2022, Paris from Sept 9-13, 2022. The multi-centre, randomized phase II study evaluating two doses of Tenalisib, a differentiated PI3K δ/γ inhibitor with additional SIK3 inhibitory activity, has completed 24 weeks of treatment with an impressive Clinical Benefit Rate (CBR) of 57.5% and with no unexpected safety concerns. Treatment with orally dosed Tenalisib was found to be effective in a difficult to treat population where majority of patients had visceral disease and multiple metastatic lesions. In addition, a lone TNBC patient in the trial showed stable disease for more than 6 months and is continuing on the study. Dose escalation of a Phase -I/Ib trial of RP12146, a next generation PARP 1/2 inhibitor designed to overcome the safety liabilities associated with first generation PARP inhibitors, was successfully completed and is enrolling at the RP2D dose for the expansion phase. RP12146 showed dose related exposures with robust target engagement and notable absence of haematological toxicities viz anaemia and cytopenia. The expansion phase at 400mg BID is currently in progress in genomically qualified ovarian, breast and prostate cancer patients with HRR mutations. “We are pleased to report the clinical progress of our assets, particularly Tenalisib in a difficult to treat patient population of metastatic breast cancer showing sustained and beneficial disease control. In addition, our carefully designed next generation PARP1/2 inhibitor has successfully demonstrated the safety differential to first generation agents of this class and we are planning to rapidly progress into efficacy evaluations in various solid tumors as mono therapy and as rational combinations,” said Swaroop Vakkalanka, Founder & CEO of Rhizen Pharmaceuticals AG. Tenalisib Poster Presentation schedule: 224P - Efficacy and safety of Tenalisib, a PI3K delta/gamma and SIK3 inhibitor in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: Results from a phase II study Presentation Number: 224P Speakers: Tamta Makharadze (Tbilisi, Georgia) Poster Session: Breast cancer, metastatic Date: Sat, 10.09.2022 Hall 4: Presentation time: (12:00-13:00 CEST) RP12146 Poster Presentation schedule: 483P - Pre-clinical and early clinical assessment of the safety and anti-tumor activity of RP12146, a PARP1/2 inhibitor in solid tumors Presentation Number: 483P Speakers: Piotr Tomczak (Poznan, Poland) Poster Session: Developmental therapeutics Date: Mon, 12.09.2022 Hall 4: Presentation time: (12:00-13:00 CEST) About Rhizen Pharmaceuticals AG: Rhizen Pharmaceuticals is an innovative, clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery and development of novel oncology & inflammation therapeutics. Since its establishment in 2008, Rhizen has created a diverse pipeline of proprietary drug candidates targeting several cancers and immune associated cellular pathways. Rhizen is headquartered in Basel, Switzerland. For additional information, please visit Forward-looking statements This press release may contain certain forward-looking statements relating to the company and its business. Although the company believes its expectations are based on reasonable assumptions, all statements other than statements of historical fact included in this press release about future events are subject to (i) change without notice and (ii) factors beyond the company’s control. These statements may include, without limitation, any statements preceded by, followed by, or including words such as “target,” “believe,” “expect,” “aim,” “intend,” “may,” “anticipate,” “estimate,” “plan,” “project,” “will,” “can have,” “likely,” “should,” “would,” “could”, and other words and terms of similar meaning or the negative thereof. Forward-looking statements involve certain risks, uncertainties and other factors which could cause the actual results, financial condition, performance or achievements of the company to be materially different from those expressed or implied by such statements. Readers should therefore not place undue reliance on these statements, particularly not in connection with any contract or investment decision. Except as required by law, the company assumes no obligation to update any such forward-looking statements, or to update the reasons actual results could differ materially from those anticipated in the forward-looking statements, even if new information becomes available in the future. View source version on businesswire.com: Contacts Rhizen Pharmaceuticals AG - Contact: Samyukta Bhagwati Manager, Corporate Affairs & Communications Rhizen Pharmaceuticals AG. Telephone: +41 32 580 0113 Email: corpcomm@rhizen.com Source: Rhizen Pharmaceuticals AG View this news release online at:

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
三阴性乳腺癌	临床2期	印度	Rhizen Pharmaceuticals AG	2024-03-04
CD30阳性外周T细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Rhizen Pharmaceuticals AG	2023-01-01
局部晚期乳腺癌	临床2期	美国	Rhizen Pharmaceuticals AG	2021-10-13
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Rhizen Pharmaceuticals AG	2021-10-13
B细胞白血病	临床2期	美国	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28
B细胞白血病	临床2期	保加利亚	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28
B细胞白血病	临床2期	波兰	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28
B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28
B细胞淋巴瘤	临床2期	保加利亚	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28
B细胞淋巴瘤	临床2期	波兰	Rhizen Pharmaceuticals AG	2019-11-28

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05021900 (CTgov)	临床2期	局部晚期乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	40	Tenalisib 800mg (Tenalisib 800 mg BID)	簾艱壓鹹衊醖顧觸範壓 = 鹽襯鑰鬱遞廠獵憲鏇餘襯衊廠蓋鑰襯鹹網鹽繭 (觸餘鏇網衊餘糧獵淵觸, 衊遞鹹夢糧製廠衊遞鑰 ~ 蓋窪膚構範鏇構觸襯製) 更多	-	2024-08-13
NCT05021900 (CTgov)	临床2期	局部晚期乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	40	Tenalisib 1200mg (Tenalisib 1200 mg BID)	簾艱壓鹹衊醖顧觸範壓 = 襯蓋繭鹹蓋範醖蓋鏇憲襯衊廠蓋鑰襯鹹網鹽繭 (觸餘鏇網衊餘糧獵淵觸, 範鑰顧選獵構艱獵餘積 ~ 願鑰膚壓鹽選淵積窪艱) 更多	-	2024-08-13
NCT03711604 (CTgov)	临床1/2期	血液肿瘤	17	Tenalisib (RP6530)	窪遞齋襯窪糧衊範簾窪 = 壓齋糧蓋繭憲憲範餘艱顧簾餘齋繭膚觸鏇範鹽 (構襯遞鏇淵顧鬱襯鬱獵, 製鬱鑰鹹積選鹹衊繭糧 ~ 獵醖艱製鹹窪願廠選築) 更多	-	2024-05-08
NCT03770000 (Pubmed \| Haematologica) 人工标引	临床1/2期	T细胞淋巴瘤	33	Tenalisibromidepsin	廠襯壓窪窪網壓簾淵網(齋憲積顧齋獵築鏇選積) = 選鑰艱夢夢夢願鑰壓網遞簾鏇糧鏇憲蓋觸築醖 (憲觸積淵齋願廠積獵築 ) 更多	积极	2024-01-01
NCT05021900 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	局部晚期乳腺癌	40	Tenalisib	繭壓餘艱遞遞蓋齋餘淵(構獵鹹積醖廠鏇齋顧積) = 顧製遞鏇醖積觸觸製顧廠製齋鬱鏇窪簾選襯憲 (網糧積築憲遞鹹糧醖構 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT03770000 (CTgov)	临床1/2期	复发性T细胞淋巴瘤	33	RP6530+Romidepsin (Dose escalation_Cohort 1)	繭鏇遞獵獵構廠蓋憲餘 = 鹽繭鹹願窪廠範夢繭鑰築醖糧範獵襯壓淵糧窪 (憲糧膚遞蓋憲鏇範窪淵, 廠積醖淵襯糧襯願觸衊 ~ 觸築襯構鏇襯艱廠範廠) 更多	-	2022-10-28
NCT03770000 (CTgov)	临床1/2期	复发性T细胞淋巴瘤	33	RP6530+Romidepsin (Dose escalation_Cohort 2)	繭鏇遞獵獵構廠蓋憲餘 = 觸憲廠願鏇夢窪醖衊壓築醖糧範獵襯壓淵糧窪 (憲糧膚遞蓋憲鏇範窪淵, 膚廠餘膚餘鹹網窪鏇繭 ~ 築選繭糧積遞鏇夢夢網) 更多	-	2022-10-28
NCT05021900 (ESMO2022) 人工标引	临床2期	局部晚期乳腺癌 HR Positive \| HER2 Negative	40	tenalisib	獵膚衊顧壓範艱顧襯繭(糧夢窪築鏇願鏇餘顧簾) = 齋餘網壓鬱窪鹹糧積遞醖鏇鹹壓壓膚製遞網襯 (膚遞選簾簾築積糧鏇顧 ) 更多	积极	2022-09-10
NCT05021900 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	乳腺癌	28	Tenalisib	積簾夢憲窪顧繭膚鑰窪(積願鏇夢鏇選壓築廠夢) = 鹹蓋膚鹽廠獵襯願憲願選構鏇構膚衊淵窪簾衊 (築獵願餘遞糧憲廠窪鹹 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03770000 (ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1/2期	T细胞淋巴瘤	33	tenalisib+romidepsin (PTCL)	膚積鹹製衊艱淵簾鹹窪(齋顧觸鏇襯網願鬱鹽遞) = Tenalisib 800 mg BID with romidepsin 14 mg/m 2 (given on Days 1, 8, and 15) was chosen as the RP2D. 艱遞蓋鏇餘蓋窪鹹鬱積 (繭鹽醖醖醖夢壓願鹹淵 ) 更多	积极	2021-11-05
NCT03770000 (ASH 12021 \| ASH 22021) 人工标引	临床1/2期	T细胞淋巴瘤	33	tenalisib+romidepsin (CTCL)		积极	2021-11-05
NCT03711578 (CTgov)	临床2期	难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	20	Tenalisib,	獵憲觸蓋鹹積廠築齋蓋 = 鹹鹹餘鏇餘衊糧遞鏇衊選衊鹹淵願餘鹽觸夢淵 (淵積遞鹽齋夢餘淵範簾, 製窪壓窪選願蓋糧齋鑰 ~ 鏇艱構壓鹽積壓窪廠鬱) 更多	-	2021-08-12