TNF-α x IL-17F

近年来的创新药市场，有多少Biotech企业的专注方向集中于IL-17？又有多少Biotech企业的魅力是依靠IL-17在支撑？仅在海外市场，笔者能想到的就有Moonlake、Dice Therapeutics、Acelyrin、Dermata、Crescendo等耳熟能详的五家企业。 其中，Moonlake与IL-17的羁绊最深，也最属典型。 2021年，专注于开发针对IL-17A和IL-17F的靶向疗法的Moonlake成立，同年，快速与默克签订许可协议，以2990万美元（包括2500万美元现金以及9.9%的股权）首付款以及未来高达3.071亿欧元的里程碑付款将其核心产品Sonelokimab授予默克。 2022年Moonlake合并SPAC成功上市，其主打药物Sonelokimab是靶向IL-17的三抗药物，具有挑战Cosentyx的潜力，吸引了BVF、Cormorant、RTW等知名Biotech投资机构的投资，是2022年以来表现最好的De-SPAC医药公司。 2023年，MoonLake宣布其IL17A/F纳米三抗Ⅱ期临床成功，股价再次暴涨112%。 综上，仅有一款临床产品的Moonlake因为IL-17走上了人生巅峰，而除了Moonlake，还有Dice被礼来以40%溢价收购、Acelyrin成功登陆纳斯达克市场创下彼时生物技术初创公司募资规模最大的一次IPO。 就彼时而言，以IL-17管线为核心的Biotech在资本市场的受青睐程度很高，依靠IL-17赛道也能迅速点燃市场热情。 但究其根本，为何IL-17有此魅力让众多药企倾心，而如今的IL-17又还能否如当初一般美好？ IL-17为何能火 据公开资料显示，随着肿瘤新药市场的成功案例越来越多，以及肿瘤新药领域的同质化问题加重，越来越多新药研发企业开始对自免市场表现出浓厚的兴趣。 据弗若斯特沙利文数据显示，截至2022年全球自免药物市场规模已达1323亿美元，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022-2030年复合年增长率为3.6%，逐渐成为仅次于肿瘤的第二大市场。 IL-17作为自免赛道的“明星靶点”，其所享受的市场红利也更早、更多。比如，诺华的司库奇尤单抗作为该靶点的领跑者，自2014年获批上市以来，销售额一路上涨，早在2023年全年销售额就已接近50亿美元。 而IL-17能在众多新药靶点中脱颖而出，无外乎其与生俱来的多项优点，试想当药品立项与外部投资会议的时候，提出一个成药性已验证、靶点有效性高、适应症广泛、销售空间大且靶点组合丰富等优点的IL-17项目，有多少人能拒绝？ 靶点组合丰富：由于IL-17亚家族众多（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F），导致其靶点组合方式多样，不仅可以和自身家族亚型形成双靶点产品，也能和其他细胞因子组合双靶，一药多效就是其最大的噱头。 靶点有效性高：在自身免疫疾病的治疗中，IL-17抑制剂显示出了相较于TNF和IL-12/IL-23更强的效果。比如优时比的IL-17A/F已经在头对头三期临床中证明疗效胜过IL-17A和IL-23抗体。 适应症广：IL-17在多种类型的自身免疫性疾病中起到作用，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎和银屑病等。并且在肿瘤微环境中，IL-17通过募集髓源性抑制细胞（MDSC）介导肿瘤进展。因此，靶向IL-17除了可以治疗多种自免适应症外，还存在治疗肿瘤的潜力，想象空间非常大！ 成药性已验证：站在巨人的肩膀上可以看得更远，任何经过成药性验证的产品往往更吸引人，诺华的Secukinumab、礼来的Ixekizumab都为IL-17打下了良好的基础，因此收益和风险非常清晰了，因此立项此管线的收益就是非常简单的数学题了。 销售空间大：随着自免市场的日益增长，加之越来越多小众自免疾病的治疗意愿上升，并且更关键的一点是，如今IL-17领域并无严格意义的头部产品，市场可替代性存在，这一点对于Biotech企业而言无异于重大机会。 当然，也正是因此，最终导致IL-17大量创新药产品成功上市，市场开始逐渐向着另一个方向发展。 药品名称 靶点 已批准适应症 原研单位 全球最高阶段 全球最高阶段日期 司库奇尤单抗  secukinumab IL17A 中度至重度化脓性汗腺炎;中轴型脊柱关节炎;寻常型银屑病;幼年特发性关节炎;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;癣;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎;风湿性疾病 诺华制药 批准上市 2014-12-03 依奇珠单抗 ixekizumab IL17A 中轴型脊柱关节炎;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎 礼来制药 批准上市 2016-03-22 布罗利尤单抗 brodalumab IL-17R 中轴型脊柱关节炎;寻常型银屑病;强直性脊柱炎;掌跖脓疱病;斑块状银屑病;系统性硬化症;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎 安进公司 批准上市 2016-07-04 尼塔奇单抗 netakimab IL17A; IL7 强直性脊柱炎;银屑病 Biocad Ltd 批准上市 2019-04-30 比介组 bimekizumab IL-17; IL-17F; IL17A 中度至重度化脓性汗腺炎;化脓性汗腺炎;寻常型银屑病;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎 优时比 批准上市 2021-08-20 赛立奇单抗 xeligekimab IL17A 斑块状银屑病 智翔金泰 批准上市 2024-08-20 夫那奇珠单抗 vunakizumab IL17A 强直性脊柱炎;斑块状银屑病 恒瑞医药 批准上市 2024-08-20 数据来源：药智数据 从2014-2024年的十年时间内，全球已有7款IL-17靶向药物上市，分别来自诺华、礼来、安进等多家海外企业，其中恒瑞与智翔金泰则是仅有的两家国产药企。而在上市产品之后，则是茫茫多的在研管线。 至此，IL-17靶向药领域逐渐开始从蓝海市场向红海市场转变，中国药企在其中更是扮演着重要角色。 内卷魔咒开始 有人说，如今的IL-17靶向药赛道上已经挤满了全是中国企业，一方面大量在研管线扎堆IL-17，多款新药上市在即，且时间接近；另一方面上市管线数量持续增加，市场空间进一步压缩，产品降价逐渐成为常态。 回首看来，IL-17目前的内卷局面已赶超PD-1，是如今新药领域当之无愧的内卷之王。 卷管线 据药智数据显示，全球IL-17靶向新药活跃管线（近三年有临床进展）中，共有34款进入临床阶段，其中与绝大多数新药的不同之处在于，IL-17大量管线集中于临床Ⅲ期（9款）、临床II期（8款）与临床I期（8款），这表示IL-17领域未来3-5年上市产品或将翻倍，进一步加剧市场同质化格局。 数据来源：药智数据 另外，对比IL-17靶向新药的原研企业类型，其中，超四成的新药管线来自中国药企，侧面说明国内IL-17靶向药市场的竞争局面远超海外，这还只是不含生物类似药的情况下。 数据来源：药智数据 至此，全球IL-17靶向药领域的市场格局逐渐形成以跨国药企（MNC）、海外Biotech、本土大型药企、本土Biotech同场竞争的局面。 数据来源：公开数据整理 卷价格 或许是感受到了目前IL-17领域的内卷行情，诺华率先采取行动，司库奇尤单抗获批第二年，其就通过医保谈判以60%的降幅推动其进入国家医保目录，2024年经历三轮谈判的司库奇尤单抗已经将价格降至单支779元，医保报销前全年治疗费用已接近2万元（32支用量前提下）。 另一方面，恒瑞的夫那奇珠单抗与智翔金泰的赛立奇单抗由于是2024年8月才上市的产品，目前未能参与医保谈判，其自费药的属性确实不利于市场销售。但两者在降价的前提下，采用商保或赠药的方式进行推广，以恒瑞的夫那奇珠单抗为例，价格已从刚上市的1986元/支，下调至如今的980元/支，在商保优惠下最终价格低至860/支；智翔金泰的赛立奇单抗更狠，直接买三赠一，折算价格仅500多元/支。（产品间用法与用量存在差异，上市IL-17单抗的整体年用药量明显不同） 图片来源：生物制药小编 IL-17治疗银屑病的价格对比 名称 国内情况 原研企业 药物属性 单只费用 年费用（元） 司库奇尤单抗 中国上市 诺华 国内医保 779/支 779*32=24928 依奇珠单抗 中国上市 礼来 国内医保 1218元/支 1218*17=20706 夫那奇珠单抗 中国上市 恒瑞 未进医保 980元/支 980*28=27440 赛立奇单抗 中国上市 智翔金泰 未进医保 798元/支 798*32=25536 注：数据来源公开数据，仅供参考，具体价格以企业公布为准。 而更关键的一点，IL-17上市产品之间的价格战，其实对于众多后续在研管线的影响更大，产品还未上市价格就已降跌破千元，无医保加持的前两年，难道还要亏本售卖？ 至于国内药企一直呼吁的，以海外市场作为目标，寻求支付能力更强的市场，至少在国内真正具有划时代意义的产品诞生前，绝大多数IL-17的FIC产品谈出海，还为时尚早。 缓解如今的内卷行情，还是需要从其他方面着手。 如何差异化发展 其实，目前IL-17靶向药领域仍存在很大的差异化设计和迭代空间，而事实上国产IL-17为了做出差异化费了不少功夫，比如智翔金泰的赛立奇单抗采用全人源IgG4类型抗体，亲活力更高，活性更强。 但除了传统单抗方向，IL-17领域其实还有很多其他选择，比如小分子、多肽、小核酸与双抗等技术类型，其新药类型的差异化特点也带来了多靶点与口服制剂等多个重要发展方向。 部分IL-17新药类型特点区别 分类 小分子靶向药 多肽 核酸 单抗 双抗 类型 非生物性 生物性 生物性 生物性 生物性 分子量 小于100道尔顿 小于10000道尔顿 分子量 大于15000道尔顿 大于15000道尔顿 定义 结合特异性靶点，从而干扰细胞内信号传导途径，抑制或促进特定生物过程 模拟或干扰细胞内的信号转导通路 分子量 结合某一特定抗原表位，发挥多种治疗作用 特异性结合2种抗原分子或同一抗原的2个不同表位，发挥多种治疗作用 作用机制 干扰特定的分子信号 模仿配体的生理作用发挥药效 分子量 单一阻断/抑制效果 双重阻断/抑制效果 用药途径 口服 注射/口服 分子量 注射 注射 半衰期 短 短 分子量 长 长 不良反应 低 低 分子量 高 高 生物活性 低 较高 分子量 高 高 脱靶毒性 高 中 分子量 高 中 理化性质 较稳定 不稳定 分子量 较稳定 相对稳定 特异性 低 一般 分子量 高 高 生产难度 低 较高 分子量 高 高 示例 DC-853 DMT-310 SIM-0335 KYS202004 AFPP-003 NVS-451 分子量 司库奇尤单抗 夫那奇珠单抗 依奇珠单抗 tibulizumab HB-1734 FZ-008 数据来源：公开数据整理 多靶点方向 全球范围内已经有不少初创企业正在向着IL-17多靶点药物方向发力，比如Sonelokimab作为一款人源化三特异性半衰期延长的纳米抗体，大小约40kDa，三个VHH结构域通过灵活的甘氨酸-丝氨酸间隔共价连接。其两个结构域可选择性地与IL-17A和IL-17F高亲和力结合，从而抑制IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体。 业内观点认为，对于国内外企业而言，对IL-17单靶点的发掘已经达到了一定的深度，结合目前IL-17A/F的双抗以及IL-17家族靶点布局情况来看，开发同家族以拓宽靶点数目的布局让越来越多的药企看到了新机会，而事实上，目前IL-17靶向抑制剂与靶向双抗均已有不少管线出现，比如，小分子靶向抑制剂DMT-310与HY-1770，靶向双抗制剂替利珠单抗、HB-1734与FZ-008。 部分全球活跃IL-17双靶点抑制剂/双抗管线 分类 药品名称 靶点 在研适应症 原研单位 全球最高阶段 双靶点抑制剂 DMT-310 IL-17F;IL17A 寻常痤疮;痤疮;红斑痤疮;酒渣鼻;银屑病 Dermata Therapeutics LLC 临床Ⅲ期 HY-1770 IL-17F;IL17A 斑块状银屑病;特应性皮炎;银屑病 苏州沪云新药研发股份有限公司 临床Ⅰ期 双抗 替利珠单抗 tibulizumab IL17A;TNFSF13B 干燥综合征;类风湿关节炎 礼来制药 临床Ⅲ期 HB-1734 IL17A;IL1RL2 特发性肺纤维化;硬皮病 上海华奥泰生物药业股份有限公司 临床申请 FZ-008 IL17A;TNFA 肠炎 FZata Inc 临床前 数据来源：药智数据 另外，除了双靶点抑制剂外，药企们也在积极探索更广泛的多靶点策略，以更全面地阻断IL-17通路，这包括研究同时抑制IL-17与其他细胞因子或免疫调节分子的药物。 口服IL-17制剂 虽然IL-17靶向药制剂目前仍以单抗为主，但其患者顺应性的弊端却也确实限制了其疗法的普及性（至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。 同时，如司库奇尤单抗等上市产品虽然在制剂改良方面也下足了功夫，从预充式注射针升级为自感随心笔，一定程度上减少了对患者精细动作的要求，为患者提供了更优质的治疗体验。但即便如此，患者仍不满足于现状，对于口服IL-17靶向制剂的需求尤为迫切。 就目前而言，全球范围内已有多家创新药企正在尝试IL-17口服制剂，其中虽有众多Biotech企业，但也不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。 2018年，优时比率先开发出口服小分子IL-17分子。 2020年，礼来小分子IL-17靶向制剂LY3509754被寄予厚望，但最终折戟于I期临床。 2021年，赛诺菲与C4X合作，以700万美金首付，IND里程碑1000万美金，总价4.14亿欧元引进IL-17A临床前小分子抑制剂。 2023年，礼来与24亿美元收购了Dice Therapeutics，以此获得其DC-806这款小分子IL-17制剂。 2024年，礼来放弃DC-806，转而寄希望于另一款小分子IL-17靶向药，DC-853。 部分临床阶段在研IL-17小分子化药（活跃管线） 全球最高阶段 药品名称 靶点 在研适应症（总） 原研单位 临床Ⅲ期 DMT-310 IL-17F;IL17A 寻常痤疮;痤疮;红斑痤疮;酒渣鼻;银屑病 Dermata Therapeutics LLC 临床Ⅱ期 DC-853 IL-17 斑块状银屑病;银屑病 Dice Therapeutics Inc SIM-0335 IL17A 斑块状银屑病;白癜风;银屑病;非节段性白癜风 江苏博创园生物医药科技有限公司 DC-806（放弃） IL-17 斑块状银屑病;银屑病 Dice Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 [14C]-DC-806 IL-17 - Dice Therapeutics Inc HY-1770 IL-17F;IL17A 斑块状银屑病;特应性皮炎;银屑病 苏州沪云新药研发股份有限公司 LEO-153339 IL17A 银屑病 丹麦利奥制药公司 JNJ-1459 IL-17 银屑病 强生 数据来源：药智数据 肿瘤适应症 由于靶点机制上，IL-17来源相对广泛，除了经典的Th17细胞，IL-17的产生细胞已经扩张到了更大群体，比如固有淋巴样细胞、NK细胞，中性粒细胞、巨噬细胞等。 也正是因此，IL-17靶向药除了主要针对自免疾病外，原则上其也具备促肿瘤和抗肿瘤的双重特性。 在抗肿瘤活性方面，IL-17通过诱导其他效应免疫细胞的募集和刺激其活化，产生间接的抗肿瘤活性。比如IL-17可以增加NK细胞浸润，并增强NK细胞功能；IL-17可以激活巨噬细胞产生IL-12，增加CTLs产生并增进其细胞毒性；IL-17可以刺激上皮、内皮、间皮等基质细胞IL-6、TNF-α等不同促炎介质的表达，最终导致中性粒细胞的募集和激活。 在促肿瘤活性方面，IL-17可以广泛刺激多种细胞的多条信号通路，参与肿瘤细胞的增殖、转移。例如：IL-17连接通过NF-κB和MAPK途径以剂量依赖性的方式刺激卵巢癌干细胞的增殖和自我更新；通过MMP-2、MMP-7、MMP-9和NF-κB信号转导促进肝细胞癌侵袭和前列腺癌上皮间充质转化（EMT）等。 目前，面对IL-17在抗肿瘤方向的应用，已有研究证明其治疗有助于缓解免疫检查点抑制剂治疗晚期黑色素瘤患者时产生的免疫相关不良事件（irAEs）。同时药物研究层面目前已有少数几款IL-17新药将适应症放在抗肿瘤层面，比如HCW Biologics的HCW9206适应症为急性髓系白血病，CaroGen Corp的CARG-2020适应症为结直肠癌，虽然目前大多数针对肿瘤的IL-17疗法均在临床前，但随着基础研究水平的进步，或许IL-17还真能成为部分抗肿瘤治疗的新靶点。 小结 从新药研发企业的角度上看，集中开发IL-17其实也是无奈之举，这一点和前几年的PD-1本质上是一样的。 纵然IL-17相较众多自免靶点确实有不少优势，但面对全球药企的共同投入，最后只能是上市药品越来越多，同质化研发靶点扎堆进场，卷管线的同时，还卷价格，甚至部分还未上市的IL-17管线，其上市价格就已注定，且上市产品数量的上涨，这个趋势还将进一步加剧。 此外，这仅是IL-17靶点领域自身的问题，难保后续不会出现IL-17的迭代产品，比如目前已有趋势的IL-23通路。 因此，在如今IL-17这个红海市场，一味做FIC（First-in-Class）产品已经没有太大的意义了，后续企业要么能做出有效性、安全性划时代的产品，要么就必须从更多小的差异点上寻求机会，比如口服制剂、外用制剂、多靶点联合以及抗肿瘤适应症。 市场竞争从来都不是仁慈的，优胜劣汰的大趋势下，只有在严峻的环境下依靠自身能力脱颖而出的企业，最终才能在市场上生存并持续发展。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

来源：药渡 撰文：哥哈骎     编辑：维他命 银屑病（Psoriasis，也被称作牛皮癣）作为一种顽固且常见的慢性皮肤病，不仅在生理上给患者带来瘙痒、疼痛等困扰，更在心理上形成沉重的负担。尽管现代医学在治疗银屑病方面取得了一定的进展，传统疗法如外用药物、光疗及生物制剂等已帮助许多患者控制症状，但治疗过程往往伴随依从性差、费用高及长期副作用等问题，特别是在病情反复的情况下，患者的生活质量依然难以大幅改善。 目前的银屑病疗法领域主要由小分子和单抗药物把持，但近年来，随着多肽药物在免疫调节领域的突破，多肽药物逐渐成为银屑病治疗中的潜在新兴疗法，尤其是口服递送的多肽药物。 PART. 01 银屑病的病理机制 与现有治疗手段 银屑病（Psoriasis），影响全球1.25亿人，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤疾病，它是由于皮肤屏障细胞的异常增殖和细胞因子（参与免疫反应的蛋白质家族）的激活而引起的。约80-90%的患者患有斑块状银屑病（plaque psoriasis），这是该病最常见的临床表现。银屑病患者的皮肤细胞增殖速度显著加快，正常皮肤细胞从生成到脱落大约需要一个月的时间，而银屑病患者的这一过程通常缩短至几天，导致皮肤上形成厚重的红色斑块，伴有银白色鳞屑。 虽然具体病因尚未完全明确，但银屑病被认为是由遗传易感性与环境因素共同作用所致，如感染、药物、压力等触发因素均可能诱发或加重病情。它不具有传染性，容易复发，并且无法治愈，患者通常需要终生服药。疾病严重程度通常使用BSA（体表面积）、PASI（银屑病面积和严重程度指数）和DLQI（皮肤科生活质量指数）等指标分为三个级别。 除了身体不适之外，患者及其家人还因社会排斥、歧视和羞耻感而承受着巨大的心理负担。北京大学国际药物管理研究中心2018年的一份报告发现，超过三分之一的患者将快速皮肤修复作为首要治疗目标，渴望消除明显且令人尴尬的症状。白求恩慈善基金会的一项调查发现，中国有近700万银屑病患者。其中，65%的人患病时间超过10年，平均复发8次。复发会加剧心理问题；超过30%的患者经历焦虑或抑郁。因此，69%的患者将“减少复发”作为首要治疗目标。 银屑病的病理核心是免疫系统的异常反应，特别是T细胞（如Th17细胞）的过度活跃。在银屑病患者体内，T细胞被误导，将皮肤细胞视为攻击对象，导致炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-17（IL-17）、白介素-23（IL-23）等。这些因子不仅引发免疫反应，还加速了角质形成细胞的增殖和炎症，进一步导致皮肤病变。由此可见，银屑病不仅是一种皮肤疾病，更是一种系统性免疫紊乱（自免疫疾病）。 银屑病的治疗手段多种多样，主要包括局部治疗、光疗、系统性药物治疗和生物制剂等。 对于轻度银屑病，常用局部外用药物如皮质类固醇软膏、维生素D3类似物、焦油制剂等，帮助减轻皮肤炎症、抑制细胞增殖。 对于中度至重度银屑病，紫外线疗法（如窄谱UVB光疗）是一种有效的治疗手段，通过紫外线抑制T细胞活动，从而减缓皮肤细胞的过度增殖。 针对严重或全身性银屑病，通常使用口服或注射类药物如甲氨蝶呤、环孢素等，这些药物通过抑制免疫系统，减少炎症反应，但可能带来一定的毒性或副作用。 近年来，靶向免疫因子的生物制剂如TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗）、IL-17和IL-23抑制剂，显著提高了银屑病的治疗效果。这类药物通过精确抑制特定的免疫通路，减少全身性副作用，已成为中重度银屑病患者的重要选择。 尽管现有治疗手段在控制病情上取得了一定成效，但银屑病的复发性和治疗过程中副作用的问题依然存在，尤其对于需要长期治疗的患者，治疗依从性较差，导致效果受限。因此，开发更安全、有效且便捷的治疗方案成为当前研究的重点，口服多肽药物正是在此背景下进入研究视野，成为潜在的突破口。 PART. 02 FDA近期批准的银屑病药物 斑块型银屑病的最新全身治疗方法是白介素17A和白介素17F拮抗剂bimekizumab（Bimzelx，比奇珠单抗）。Bimzelx的作用是选择性地直接抑制白介素17A（IL-17A）和白介素17F（IL-17F），这是驱动斑块型银屑病炎症过程的两种关键细胞因子。 另一种治疗斑块状银屑病的新疗法是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂deucravacitinib（Sotyktu）。TYK2抑制剂通过抑制TYK2发挥作用，TYK2是一种细胞内信号激酶，可介导IL-23、IL-12和I型IFN的信号传导，它们都是参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。 其他新的斑块型银屑病全身治疗方法包括白介素23拮抗剂risankizumab（Skyrizi）、tildrakizumab（Ilumya）和guselkumab（Tremfya）。白介素23拮抗剂通过阻断白介素23（IL-23）发挥作用，白介素23是一种促炎细胞因子，在慢性免疫介导疾病（包括斑块型银屑病）中发挥重要作用。其他银屑病生物制剂包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）阻滞剂、白介素12和23（IL-12/23）拮抗剂以及白介素 17（IL-17）拮抗剂。 斑块型银屑病的最新局部治疗方法是磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂罗氟司特 （Zoryve）和芳烃受体（AhR）调节剂塔皮那洛夫（Vtama）。Spevigo（spesolimab-sbzo）是一种白介素36受体拮抗剂，于2022年9月获批，专门用于治疗泛发性脓疱性银屑病。FDA近年批准的银屑病疗法汇总见表1。 表1. FDA近年批准的银屑病疗法 PART. 03 口服多肽银屑病疗法的 开发意义 开发口服多肽银屑病药物的主要原因是为了提供更方便的治疗选择，并解决传统治疗方法的一些局限性。 提高患者依从性：传统的银屑病治疗方法中，包括外用药膏和注射治疗，这些方法可能对患者的生活造成一定困扰。口服药物相比注射治疗更为便捷，患者更容易接受和持续使用，从而提高治疗依从性。 全身治疗效果：银屑病是一种全身性免疫介导的疾病，口服药物能够通过全身吸收，直接作用于免疫系统，达到全身性治疗的效果，而不局限于局部皮肤的治疗。 减少副作用：某些现有的治疗银屑病的药物，如生物制剂，通常需要注射且有一定的副作用，口服多肽药物可能提供更加安全的治疗选择，减少注射相关的副作用。 创新治疗机制：口服多肽药物可以通过新的机制作用于银屑病的免疫途径，例如通过抑制特定的免疫信号通路（如IL-23/IL-17途径），从而在分子水平上控制炎症反应，这为患者提供了新的治疗思路和选择。 PART. 04 多肽药物能否 成为银屑病领域第三股势力？ 从表1的汇总数据可知，目前银屑病疗法市场主要由单抗和小分子药物把持，那么多肽药物能否成长为这一领域的第三极？目前来看，强生的icotrokinra（图1）有望率先成为登陆这一市场的多肽代表。 银屑病候选药icotrokinra是首个银屑病靶向口服多肽药物，可选择性阻断IL-23受体，该受体是中度至重度斑块型银屑病及其他IL-23介导的疾病中炎症反应的关键。 Icotrokinra以皮摩尔级的亲和力与IL-23受体结合，并在人体T细胞中表现出强大的选择性抑制IL-23信号传导的能力。Icotrokinra是根据Protagonist与强生之间的许可与合作协议共同发现的，并在该协议框架下开发。强生公司拥有在2期临床试验及其后阶段开发icotrokinra的全球独家权利，并有权将基于该协议研究开发的化合物商业化，可以针对更广泛的适应症。 强生最近宣布了icotrokinra（JNJ-2113）的III期研究ICONIC-LEADa的积极顶线结果。Icotrokinra首个选择性地阻断IL-23受体的靶向口服多肽，针对患有中度至重度斑块型银屑病的成人和12岁及以上青少年。其3期研究达到了共同主要终点（即在第16周时，银屑病面积和严重度指数(PASI)90b和研究者全球评估(IGA)0/1c反应），且反应率在第24周继续改善。 图1. Icotrokinra化学结构 每日一次的icotrokinra在治疗中度至重度斑块型银屑病的成人和青少年中显示出显著的皮肤清除效果，相较于安慰剂疗效显著。在第16周，接受icotrokinra治疗的患者中，近三分之二（64.7%）的患者达到了研究者全球评估（IGA）评分0/1（皮肤清晰或几乎清晰），并且49.6%的患者达到了PASI 90，而安慰剂组分别为8.3%和4.4%。在第24周，反应率进一步提高，接受icotrokinra治疗的患者中，74.1%达到了IGA评分0/1，64.9%达到了PASI 90。 安全性数据显示，与2期FRONTIER 1和2研究一致。icotrokinra和安慰剂组的患者不良事件（AE）发生率相似，第16周时，49.3%的icotrokinra组和49.1%的安慰剂组出现了治疗引发的不良事件（TEAE）。 ICONIC 3期临床开发计划的其他研究正在进行中，包括ICONIC-ADVANCE 1和 ICONIC-ADVANCE 2，这些研究将评估icotrokinra与安慰剂和deucravacitinib相比在中重度斑块银屑病中的安全性和有效性。ICONIC-PsA 3期项目将于2025年初启动，研究icotrokinra治疗银屑病关节炎的效果。 PART. 05 口服多肽药物 在银屑病治疗中的挑战与机遇 01 挑战 生产成本高，制备和储存复杂 口服多肽药物通常需要高水平的精确度来合成和生产，且多肽的化学结构较为复杂，容易在生产过程中降解。相比传统的小分子药物，多肽药物的生产成本较高，尤其是在确保其生物活性和稳定性方面，需要更多的投入。制备和储存过程中的技术要求高，限制了其在大规模生产中的可行性。 药代动力学和毒理学的研究不足 口服多肽药物面临的主要挑战之一是其在体内的稳定性和生物利用度。多肽分子通常在胃肠道内被消化酶迅速降解，这就要求开发者找到有效的药物递送系统，以确保药物能够达到目标部位而不被破坏。此外，毒理学研究仍需深入探讨，以确保这些口服多肽药物的安全性和长期使用的可行性。 02 机遇 药物递送技术的进步 随着纳米技术、脂质体载体和其他创新药物递送系统的发展，口服多肽药物的递送效率和生物利用度得到了显著提升。通过优化药物递送系统，不仅能够保护多肽免受胃肠道的降解，还能提高其靶向性和药效，从而增加其作为治疗银屑病的潜力。研发新的口服药物递送技术可能成为口服多肽药物治疗银屑病的突破点。 扩展应用于其他自身免疫性疾病 口服多肽药物不仅在治疗银屑病方面具有广阔前景，随着其研究的深入，未来可能应用于治疗其他自身免疫性疾病。例如，IL-23和IL-17等细胞因子的阻断也被认为在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等疾病中具有治疗潜力。随着多肽药物的不断优化，其适应症的扩展可能成为长期的研究方向，进一步推动其临床应用的广度和深度。 结 语 随着口服多肽药物递送技术的不断突破，未来它们在治疗银屑病及其他免疫性疾病中的应用将变得更加广泛和高效。优化的药物递送系统、提高生物利用度的技术进展以及新型多肽合成方法的引入，有望解决当前的生产成本和药代动力学挑战，使得口服多肽药物的临床应用成为可能。随着这些技术的成熟，口服多肽药物可能会成为治疗银屑病的主要疗法之一，甚至在未来扩展到更广泛的自身免疫性疾病领域。 参考文献： 1.What are the new drugs for plaque psoriasis? Drugs.com. 29. 10. 2024. 2.Icotrokinra Delivered an Industry-Leading Combination of Significant Skin Clearance with Demonstrated Tolerability in a Once Daily Pill in Phase 3 Topline Results. J&J Press Release. 18. 11. 2024. 3.A New Oral Peptide Drug Challenges the Field's Champion: Can It Truly Revolutionize Psoriasis Treatment? Guidechem. 21. 11. 2024. 专栏作者 哥哈骎 南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家； 拥有Lean Six Sigma黑带认证； 著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 汇总：12月FDA批准上市的重磅药物 国内第2款！赛诺菲BTK抑制剂在华申报上市 2024年NMPA批准的重磅抗体类药物

▎药明康德内容团队编辑 大家知道，正常情况下，免疫系统是会识别“坏人”和“好人”的，只会识别和清除异常的病原体、癌细胞、衰老细胞，不会攻击自身正常细胞。 而自身免疫性疾病，顾名思义，是指免疫系统针对自身机体成分发生免疫反应而引发的疾病，所有因自身免疫系统功能紊乱而造成的疾病都可以称为自身免疫性疾病。 常见的系统性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性硬化症、韦格纳肉芽肿、抗磷脂综合征、干燥综合征等；较为典型的器官特异性自身免疫性疾病包括斑秃、疱疹样皮炎、落叶天疱疮、寻常型天疱疮、白癜风、毒性弥漫性甲状腺肿（又称Graves病，是甲亢最常见的类型）及I型糖尿病等。 图片来源：123RF 自身免疫性疾病又被称为“不死的癌症”。“不死”的意思是，大多数自身免疫性疾病在多数情况下并不致命；而和“癌症”相提并论则是因为，这些疾病大多无法根治，会伴随患者终生、需长期治疗，过程中患者会遭受“复发-缓解-再复发”终生不断循环的折磨，这种痛苦类似于癌症。 此外，俗称“牛皮癣”、在中国约有700万患者的银屑病，严格来说没有被归为自身免疫性疾病，但也是一种遗传与环境共同作用诱发免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。银屑病的典型症状表现是鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，分型包括寻常型银屑病（又分为斑块状银屑病和点滴状银屑病）、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病及关节病型银屑病。 由于具有自身免疫性疾病特征、同样易于复发、无法根治、严重危害患者身心健康，银屑病也被称为一种“不死的癌症”。而且，重度银屑病伴发类风湿关节炎、红斑狼疮、葡萄膜炎和克罗恩病等自身免疫性疾病的概率显著升高。 既然“不死的癌症”发病机制都类似，针对这类疾病设计的生物治疗药物，往往也对多种自身免疫性疾病都有效。 比如比奇珠单抗（bimekizumab，商品名：Bimzelx）这款药物，就是一种人源化的IgG1单克隆抗体，能够强力并特异性地中和并抑制白介素17A（IL-17A）、IL-17F和IL-17AF这几个细胞因子，从而减轻炎症反应。目前，比奇珠单抗在中国已经获批了2项适应症（活动性强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）；在美国获批了5项适应症（中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、活动性强直性脊柱炎以及化脓性汗腺炎）。在这些适应症中，有4种都属于“不死的癌症”。 今天，健康榨知机想和大家重点介绍这款新药针对银屑病的疗效。 新药治疗这种银屑病，临床缓解疗效至少长达1年 2023年10月，比奇珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。根据新闻稿，比奇珠单抗是“首个”获批用以治疗中重度斑块状银屑病的IL-17A/F抑制剂。 此次获批基于三项多中心、随机、安慰剂和/或活性药物对照3期试验数据的支持，这些试验评估了比奇珠单抗在1480名中度至重度斑块状银屑病成人患者中，与安慰剂和IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗（ustekinumab）、与安慰剂和与肿瘤坏死因子α（TNF-α）抗体阿达木单抗（adalimumab）相比的疗效和安全性。 结果显示： 与接受活性对照组、安慰剂和阿达木单抗治疗的患者相比，接受比奇珠单抗治疗的患者在第16周获得了更佳的皮损清除率——也就是在PASI 90（银屑病面积与严重程度指数改善至少90%）与研究者总体评估（IGA）分数为0（银屑病症状清除）或1（银屑病症状几乎清除）（即IGA 0/1）这两个指标上有显著改善。综合3项试验的数据，关键结果如下： 皮损清除或几乎清除：接受比奇珠单抗（320 mg，每4周一次）的患者中，到第16周时，超过80%的患者达到了PASI 90和IGA 0/1。也就是说，16周打完4针的患者中，超80%的人皮损病变几乎“全消失”或明显消退。 完全皮损清除：接受比奇珠单抗（320 mg）治疗的患者中，约60%的患者在第16周达到PASI 100（银屑病皮损面积与严重程度指数改善达100%）。 缓解速度：比奇珠单抗的临床缓解迅速，超过70%的患者在打完第一针（单次给药320 mg）后，第4周就达到了PASI 75（银屑病皮损面积与严重程度指数改善75%）。 维持缓解：使用比奇珠单抗在第16周时达到临床缓解（PASI 90和PASI 100）的患者，这样的临床缓解状态维持了长达1年。长期数据显示，绝大多数患者使用比奇珠单抗治疗3年后，仍然能维持持续的临床反应。 图片来源：123RF 需要提醒的是，目前在没有禁忌证的情况下，传统药物甲氨蝶呤仍然是中重度寻常型银屑病、关节型银屑病等的首选药物之一；而环孢菌素A已替代系统糖皮质激素治疗，成为用于控制急重症红皮病型银屑病、脓疱性银屑病以及重症寻常型银屑病的首选药物。 而生物制剂和传统口服药物相比，肝肾损害风险较低，皮损清除率高，远期疗效稳定，在条件允许的情况下是理想的治疗选择。但应用生物制剂之前需要进行全面的肿瘤及感染（如结核、肝炎病毒等）指标筛查，以防出现严重并发症。 由于比奇珠单抗目前还未在中国获批银屑病的适应症，本文的信息仅供大家了解参考，实际治疗过程中，请大家务必在专业医生的指导下、遵医嘱用药。 银屑病的治疗方法发展历程 中国历史上早在隋代，古籍中便有对银屑病相关症状的记载。而如今，随着人类对银屑病的研究不断深入，治疗方式也经历了巨大的变革。科学家一直在为改善患者的病情控制和生活质量不断探索。 1980年以前：银屑病发病机制不明，药物研发在不断尝试中摸索前行 1925年，威廉·亨利·格克曼（音译，William Henry Goeckerman）开始使用一种主要发射中波紫外线的煤焦油灯来治疗银屑病。1947年，以补骨脂素联合长波紫外线为代表的光化学疗法（简称“光疗”）兴起，在银屑病的治疗中逐渐占据一席之地，为后续的治疗方法奠定了基础，并沿用至今。 从20世纪50年代开始，大多数用于银屑病的药物要么疗效不明显，要么有明显的不良反应，最后都被淘汰了。比如雷公藤多苷，具有较强的抗炎和免疫抑制作用，但对慢性斑块状银屑病效果不佳。 1980年后，大量研究集中在银屑病免疫相关机制方面，并取得了重要的进展，银屑病指南的陆续出现也使其治疗有了依据。 1980年以来：大量研究表明，银屑病发病机制可能与免疫相关 1984年中国首次银屑病流行病学调查显示，银屑病的发病与遗传显著相关，还发现气候、环境因素是较为常见的诱因，并在秋冬季节更常发生。 1986年，贝克（音译，Baker）等人发现银屑病表皮中有T辅助细胞的进入和激活，表明免疫因素与银屑病发病相关。此后，相关研究越来越多地集中在免疫因素上。此外有证据表明，细菌超抗原在发病机制中也起到一定作用。 图片来源：123RF 与此同时，各种免疫相关治疗银屑病的药物纷纷进入临床，包括卡泊三醇、维A酸、环孢素等。在当时，主流治疗指南推荐的银屑病疗法按获益风险排序的优先级为：中波紫外线>光化学疗法>甲氨蝶呤>阿维A>环孢素，并明确了疗效的评估指标为PASI 75。1991年英国皮肤科医师协会指南中推荐“以光疗为主，系统性治疗可尝试与光疗联合使用，但应密切关注禁忌症”。 2004年以来：药物研发取得突破，进入生物治疗阶段 2004年以来，TNF-α、白介素23（IL-23）、IL-17等陆续被发现在银屑病的发病机制中发挥了重要作用，此后银屑病进入了生物治疗阶段。比如布罗利尤单抗等生物制剂，由于其优异的疗效，将治疗目标提升到了PASI 90/100。 从2000年开始，有研究发现TNF-α可能是银屑病炎症反应的始动因素。2004年，TNF-α抑制剂依那西普（商品名：恩利）获得美国FDA和欧洲药品管理局批准银屑病适应症，适用于治疗适合接受系统疗法治疗或光疗的慢性中重度斑块状银屑病成人患者，开启了银屑病生物治疗时代。此后，其他TNF靶向药物如英夫利西单抗（商品名：类克）、阿达木单抗（商品名：修美乐）也随之研发成功。除了针对TNF的靶向治疗，还有靶向T细胞或抗原呈递细胞的药物，如依法利珠单抗和阿法赛特单抗，但这两款药由于容易诱发病毒感染和免疫抑制而撤市。 还有研究发现，IL-12/IL-23也在银屑病的发病中起到关键作用。2009年，全人源“双靶向”IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗（商品名：喜达诺）在美国获批上市。而IL-17A抑制剂司库奇尤单抗（商品名：可善挺）于2015年在美国获批上市，并于2019年在中国获批。 除了上述3种抑制剂，目前已获批治疗银屑病的生物制剂类型还有IL-6、IL-8抑制剂等。 以单克隆抗体为代表的生物制剂的靶点是可溶性细胞因子或细胞膜表面受体，虽然这种策略获得了巨大成功，但单克隆抗体属于生物大分子，几乎无法进入活细胞内发挥作用。于是科学家又想到一种新的治疗策略——合成小分子靶向药物，靶点是细胞内参与信号传导的关键分子。 近年研发的用于治疗银屑病的小分子靶向药物，主要集中在靶向各种炎症细胞因子相关通路中的不同环节，包括磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂（如，阿普米司特 [商品名：欧泰乐] 于2021年在中国获批银屑病适应症）、Janus激酶1/3（JAK1/3）抑制剂（如乌帕替尼[商品名：[福瑞]，于2022年在中国获批银屑病适应症）等。不管在中国还是其他国家，目前已有一部分小分子靶向药物获批治疗银屑病，还有不少候选药物已进入后期临床研发阶段，为银屑病的治疗带来了新选择。 虽然目前，比奇珠单抗在中国尚未获批用于银屑病，但已经获批用于其他2种“不死的癌症”；而且自2005年以来，在中国获批的银屑病新药中，有9款都属于IL抑制剂（见下表）。相信不远的将来，会有越来越多银屑病的新疗法来到中国患者身边。 自2005年1月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的银屑病相关药物如下： 注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年12月5日。如有遗漏，欢迎补充。 （TYK2：酪氨酸激酶2；IL-36R：白介素-36受体） 另外，你可能还想知道： 得了银屑病该怎么护肤？ 银屑病有哪些症状？ 银屑病治疗药物有哪些？ …… 点击下方名片关注【健康榨知机】 在消息对话框回复： 银屑病 获取更多相关健康知识 ▼ 参考资料 [1] 方心宇, 冷瑞雪, 范引光, 张勤, 潘海峰, 叶冬青. 自身免疫性疾病流行病学研究进展[J]. 中华疾病控制杂志, 2021, 25(8): 869-873. doi: 10.16462/j.cnki.zhjbkz.2021.08.001 [2] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2023版）[J]. 中华皮肤科杂志,2023,56(07)：573-625.DOI:10.35541/cjd.20220839 [3] BIMZELX[®] Approved by the U.S. FDA for the Treatment of Adults with Moderate to Severe Plaque Psoriasis. Retrieved Dec 6, 2024 from https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/BIMZELXR-Approved-by-the-US-FDA-for-the-Treatment-of-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis [4] 杨斌. 银屑病治疗指南和治疗目标的历史演变 [J] . 中华医学信息导报, 2022, 37(12) : 18-18. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2022.12.127. [5] 曾悦, 邹先彪. 银屑病紫外线治疗新进展 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(5) : 25-31. DOI: 10.12037/YXQY.2023.05-05. [6] 梁云生, 余艺昕, 杨斌. 系统抗炎是重度免疫性皮肤病达标治疗的关键 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(16) : 1119-1122. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20201209-03313. [7] 俞晨, 王刚. 小分子靶向药物：银屑病治疗的新选择[J]. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(9): 747-751. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「健康榨知机」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 健康榨知机 丨药明康德团队打造 微信号 : ey_global ▇ 关注我们，掌握新鲜有料的健康资讯 分享、点赞、在看，传播健康知识