CDH1

*仅供医学专业人士阅读参考要命的“癌中之王”胰腺癌，至今还是免疫治疗面前最难攻不破的堡垒之一，所以这些年来科研和临床工作者们的攻坚战从未停止过，要瓦解胰腺癌免疫抑制性极强的微环境，只能一步一步地来，不断找到关键靶点和通路，并构建相应的免疫联合治疗方案。近日，美国MD安德森癌症中心陈阳课题组在《胃肠病学》（Gastroenterology）期刊发表最新研究成果，揭示了可介导胰腺导管腺癌（PDAC）免疫抑制、促进癌症进展的又一关键靶点——半乳糖凝集素-3（Galectin-3/GAL3），将GAL3连同其代偿机制，即敲除GAL3后表达上调的趋化因子CXCL12一同抑制，可有效增强PD-1抑制剂对PDAC的疗效[1]。论文核心内容总结此前已有许多基础研究显示，GAL3所属的半乳糖凝集素家族对T细胞、B细胞乃至抗原呈递细胞（APCs）等众多关键免疫细胞亚群都有显著影响[2]，例如GAL3就参与了T细胞激活和分化的调控，且早就有学者在PDAC中发现了GAL3的过表达[3]，所以选择它为研究对象并不奇怪，但难就难在一并找到癌细胞“见招拆招”，被敲除GAL3后的代偿机制。MD安德森癌症中心的研究者们首先分析了PDAC模型小鼠（KPC小鼠），经单细胞RNA测序证实，PDAC细胞及肿瘤微环境中的髓系细胞均存在编码GAL3的Lglas3基因高表达；而在人PDAC肿瘤样本中，高表达GAL3的比例也接近一半（45%，其余55%为中表达），且高表达GAL3与患者预后不良，即总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较短相关。而在自发性胰腺癌小鼠模型（KPPC小鼠）中，敲除Lglas3基因可使小鼠生存期显著延长，发生PDAC也明显比对照组小鼠更晚；单细胞测序显示，敲除Lglas3即GAL3的小鼠PDAC微环境中髓系细胞富集更显著，且存在一类高表达MHC-II类分子基因（如H2-Aa、H2-Ab1）的髓系细胞亚群（亚群1），它们与助力抑癌的M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）较为相似。敲除小鼠GAL3后，PDAC微环境中可检出一类较特殊的髓系细胞髓系细胞亚群1高表达MHC-II类分子，就意味着它们呈递抗原的能力可能较强，能更好地激活抗肿瘤免疫应答；而表征和功能类似M2型TAMs的髓系细胞亚群2，以及类似组织驻留巨噬细胞的亚群0，则在敲除GAL3后的PDAC微环境中减少了，这还会使肿瘤整体的PD-L1表达水平下降。不过，敲除GAL3对其它免疫细胞影响并不大，仅有FoxP3+CD4+调节性T细胞数量显著增多。此外，PDAC的细胞外基质也是免疫治疗必须突破的障壁，异质性显著的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）又是构建细胞外基质的主力，而敲除GAL3也波及到了CAFs，使炎症型CAFs（iCAFs）显著富集，且它们还存在趋化因子CXCL12的表达显著上调；敲除PDAC细胞的GAL3，也会直接使CXCL12表达上调。敲除PDAC细胞的GAL3表达还有其它影响，首先是表征为基底/间质样型（basal/mesenchymal-like）的PDAC细胞占比明显下降，它们以高表达Tff2、Cdh1和Vsig2等基因为特征；其次，敲除GAL3还使NF-κB信号通路基因表达显著下调，进而使Cyclin D1蛋白减少，这会让PDAC细胞成瘤能力减弱，且对KRAS G12D抑制剂治疗更敏感。最后，基于此前发现敲除GAL3与CXCL12表达显著上调有关，研究者们推测同时抑制GAL3和CXCL12-CXCR4（CXCL12的受体）通路，才有可能提供增效免疫治疗的机会窗口，并在小鼠实验中证实，对敲除GAL3的小鼠使用CXCR4抑制剂，可通过增加CD4+效应T细胞和CD8+细胞毒性T细胞数量，与PD-1抑制剂实现协同增效，更有力地抑制PDAC。敲除GAL3+CXCR4抑制剂+PD-1抑制剂的三联方案才够强力参考文献：[1]Yang D, Sun S, Moniruzzaman R, et al. Genetic Deletion of Galectin-3 Inhibits Pancreatic Cancer Progression and Enhances the Efficacy of Immunotherapy[J]. Gastroenterology, 2024.[2]Liu F T, Stowell S R. The role of galectins in immunity and infection[J]. Nature Reviews Immunology, 2023, 23(8): 479-494.[3]Xie L, Ni W K, Chen X D, et al. The expressions and clinical significances of tissue and serum galectin-3 in pancreatic carcinoma[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2012, 138: 1035-1043.本文作者丨谭硕

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，也是癌症发病率增加和病死率上升的主要原因之一。近年来，尽管世界范围内胃癌整体发病率在逐渐下降，但在中国仍为高发肿瘤（每年胃癌新发病例占世界总数的46.8%）。胃癌发病与多种危险因素相关，早期症状隐匿，多数胃癌患者确诊时已为中晚期，预后较差。早期发现胃癌，及早采取有效措施，对于改善患者预后具有积极影响。《胃癌早诊早治中国专家共识（2023）版》旨在确立胃癌早期诊断和治疗流程，该流程适用于中国该类人群，同时为医师提供规范指导。胃癌的5大预防措施胃癌的发生可能由多种因素综合作用导致，这些因素包括遗传、疾病状态、饮食习惯等。该共识指出可从以下几方面对胃癌进行预防，包括：改善生活饮食习惯、根除幽门螺杆菌、早期筛查高危人群、加强防癌科普教育，并针对家族性胃癌（FGC）进行家庭成员的定期检查和基因检测。一、改善生活、饮食习惯1. 低盐饮食高盐饮食是诱发胃癌的危险因素之一。中国是全球食盐摄入量较高的国家之一，世界卫生组织（WHO）建议成人每天盐摄入量＜5 g。在日常生活中，应尽量减少高盐食物的摄入，这些食物包括腌渍食品、咸口味食品、含盐饮料及含盐调味料等。2. 减少吸烟和酒精摄入吸烟对胃癌影响大。尼古丁等成分会给胃黏膜带来直接损伤，因此，减少香烟（尼古丁）摄入可在一定程度上预防胃癌的发生。酒精的主要化学成分是乙醇，可损害胃黏膜。尽量避免饮酒或适度饮酒可能对于胃癌发病风险的降低具有积极作用。3. 避免烟熏、油炸和烘烤食物烟熏、油炸和烘烤食物在制备过程中可能会产生硝酸盐产物，烹制过程中可能会产生大量具有致癌作用的多环芳烃化合物，增加胃癌发生风险。因此，应尽量避免食用这类食物。4. 多食用新鲜蔬菜、水果等多食用蔬菜、水果、豆制品、牛奶、绿茶等，有助于预防胃癌的发生。此外，有研究结果显示，日常饮食中，增加维生素补剂（如维生素C、E等）和大蒜补充剂，可降低胃癌发生风险及其病死率。二、根除幽门螺杆菌幽门螺杆菌感染是一种感染性疾病，目前中国幽门螺杆菌感染率＞50%。幽门螺杆菌感染患者多存在慢性活动性胃炎，且其和胃癌的发生密切相关。一项大规模、前瞻性研究结果显示，在中国胃癌高发地区，根除幽门螺杆菌治疗可显著降低该地区的胃癌发生率及病死率。三、高危人群早期筛查胃癌筛查目标人群可根据胃癌发病危险因素及流行病学数据确定。该共识指出，＞45岁且符合以下任意1项者，建议接受胃癌筛查：居住在胃癌高发地区；存在幽门螺杆菌感染；既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃的癌前疾病；为胃癌患者的一级亲属；存在胃癌其他风险因素，如摄入高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等。四、加强防癌科普教育加强对胃癌相关知识的宣传以及早期诊断和治疗必要性的科普教育，能提高居民对胃癌的警惕性，并增强其对胃癌筛查的认识，这有助于及早发现胃癌并进行早期治疗。同时，加强对居民健康生活方式的教育，促其养成良好的生活习惯，这对于预防胃癌有积极作用。五、家族性胃癌预防约30%家族性胃癌（FGC）具有E-钙黏蛋白1型基因（CDH1）等位基因突变。遗传性胃癌（HGC）涉及CDH1等位基因突变或多个错配修复基因变异，也属于FGC的范畴。HGC又可分为遗传性弥漫型胃癌（HDGC）和遗传性肠型胃癌。对于确诊HDGC的家庭成员，应加强定期检查，并在18岁~20岁开始进行基因检测，对家族中的直系3代成员进行普查，特别是对于CDH1基因突变的阳性携带者，其在80岁前发生HDGC的概率＞80%。胃癌的3大早期规范化治疗1. 早期胃癌的内镜治疗内镜下切除与传统外科手术切除具有相同疗效，且前者具有创伤小、并发症少、恢复更快等特点。该共识建议：对于早期且未观察到淋巴结转移的胃癌患者，满足内镜黏膜下剥离术（ESD）和（或）内镜黏膜切除术（EMR）绝对或相对适应证时，选择内镜治疗，术后通常无需进行辅助化疗或放疗。2. 早期胃癌的外科手术应用EMR或ESD治疗早期胃癌，若术后组织病理学检查证实为低分化、具有脉管浸润、淋巴结转移或侵犯黏膜下层深肌层，则认为是不完全切除，应考虑继续行胃切除术并进行淋巴结清扫术。行胃切除术时，应确保切缘距离肿瘤边缘>2 cm。对于边界不清晰者，建议术前进行内镜活组织病理学检查并予以标记。与此同时，患者可根据具体情况决定是否进行新辅助化疗。3. 早期胃癌术后辅助治疗对于Ia期胃癌患者，通常不推荐进行术后辅助化疗，术后病理学检查结果证实为淋巴结阳性的早期胃癌（pTIN1M0期），建议行术后辅助化疗。参考资料（可上下滑动查看）[1] 中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组. 胃癌早诊早治中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23(1): 23-36.[2] Wu X, Chen L, Cheng J, Qian J, Fang Z, Wu J. Effect of Dietary Salt Intake on Risk of Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Nutrients. 2022;14(20):4260. Published 2022 Oct 12. doi:10.3390/nu14204260[3] Cai Q, et al., (2019). Development and validation of a prediction rule for estimating gastric cancer risk in the Chinese high‐risk population: a nationwide multicentre study. Gut, DOI:10.1136/gutjnl-2018‐317556.[4] Nakamura K, et al., (2013). A phase Ⅲ study of laparoscopy‐assisted versus open distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage ⅠA/ⅠB gastric cancer (JCOG0912). Jpn J Clin Oncol, DOI:10.1093/jjco/hys220.来源 | 医学新视点编辑 | 阿拉斯加宝● 燃气灶做饭20分钟，致癌且损伤呼吸道！PNAS最新：吸入1百亿-1万亿纳米微粒，远超汽车尾气● 疯狂争论！120急救人员拒绝抬病人送救护车，两人被停职！卫健委：确实没义务！网友困惑，到底谁来抬这个担架？● 主任必看！谁当科主任都差不多？网友：好多科室都被主任拖垮了！顶层思维是啥意思？我们需要怎样的主任？上百家三甲优秀科主任给出经验版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

导读骨肉瘤  (OS) 是骨骼系统最常见的恶性肿瘤之一，约占所有骨癌的 56%。OS 起源于恶性间充质细胞产生的类骨或未成熟骨，因此通常影响儿童和青少年。由于其恶性程度高、转移早、易复发、耐药等特点，其死亡率高，预后差。越来越多的证据表明，诱导非凋亡细胞死亡是一种新型抗肿瘤策略，能用来克服现有的肿瘤耐药问题。铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，具有多种形态特征、诱导因子和调节机制。因此，靶向调控肿瘤细胞铁死亡可能是治疗肿瘤较有前景的方法。目前已证实在肝细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和肾癌等不同类型的癌症中，铁死亡在限制癌细胞生长、增强细胞杀伤和克服耐药性方面发挥着关键作用。然而，不同肿瘤细胞对铁死亡的敏感性是高度异质性的，因此需要进一步深入了解调控整个过程的分子机制。最新研究发现，铁死亡抑制蛋白 1 ( Ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)  能够减少脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。值得关注的是，抑制 FSP1 可选择性地使癌细胞对铁死亡变得敏感，从而突出了其可作为潜在生物标志物和治疗靶点。2024 年 2 月 17 日，来自意大利东皮埃蒙特大学的研究团队在 Cell Death Discovery 杂志发表了题为 FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target 的文章，在这项研究中，他们发现 OS 细胞的异质性细胞反应和对铁死亡的敏感性与 FSP1 的基础表达直接相关，抑制 FSP1 的表达或活性可以有效地使耐药 OS 细胞对铁死亡重新敏感。此外，他们还揭示了调节 OS 细胞中 FSP1 基础表达的分子机制，从而表明 FSP1 是一种新的有价值的预测性生物标志物，可以预测 OS 对铁死亡的敏感性，并有可能成为一种新的治疗靶点。图片来源：Cell Death Discovery主要研究内容1. OS 对铁死亡的敏感性具有异质性根据肿瘤类型、微环境和获得性突变，癌细胞对铁死亡具有异质性的敏感性，使每个肿瘤成为一个独特的实体，增加了确定正确治疗方案的难度。因此，为了评估人骨肉瘤对铁死亡的敏感性，他们评估了 3 个人骨肉瘤细胞系 U2OS、MG63 和 HOS 中这种非凋亡细胞死亡过程的诱导和执行。将 3 株细胞系经 0.5µM RSL3 处理，8 小时后通过 qPCR 检测已知铁离子标记物 PTGS2 和 SLC7A11 的表达情况。结果表明，与未处理对照组相比，RSL3 处理细胞中 PTGS2 和 SLC7A11 均显著上调，脂质 ROS 在 HOS 中大量积累，在 MG63 中略少，在 U2OS 中明显降低。有趣的是，在三种细胞系中，铁细胞死亡的执行有显著差异，具体表现为：在 RSL3 的作用下，HOS 细胞的活力显著下降，为 17%，MG63 对处理也很敏感，细胞活力下降到 34%，而 U2OS 细胞对处理无反应  (细胞活力为 93%)。总的来说，这些结果清楚地表明，U2OS 对铁死亡最耐药，而 HOS 对铁死亡最敏感。图片来源：Cell Death Discovery2. 骨肉瘤的 EMT 和铁离子敏感性上皮-间充质转化  (Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 是骨肉瘤从原发部位脱离并获得侵袭性和转移性表型的重要机制。此外，一些证据表明，化疗耐药或接受 EMT 的癌细胞可能对铁死亡表现出更大的脆弱性。他们在三种骨肉瘤细胞系  (U2OS、MG63 和 HOS) 中检测了 EMT 标记物的表达，包括转录因子 TWIST1 和 SNAIL、细胞粘附分子 N-Cadherin (N-Cad) 和 E-cadherin (E-Cad)、基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 和中间丝蛋白 Vimentin (VIM) 的表达。除 E-Cad 外，EMT 标记物在铁死亡敏感的 HOS 细胞株中表达明显增强，上皮标记物 E-Cad 在最耐药的 U2OS 中表达最高，而在 MG63 和 HOS 中表达程度较低。他们还通过 Transwell 迁移实验评估了细胞的侵袭能力。结果表明，HOS 细胞的侵袭性高于 MG63 和 U2OS，而 U2OS 的侵袭性较小。总的来说，这些数据清楚地表明 EMT 与骨肉瘤细胞的铁死亡之间存在相关性。图片来源：Cell Death Discovery3. FSP1 在 OS 抵抗铁死亡诱导中起关键作用铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)，也被称为细胞凋亡诱导因子线粒体 2 (AIFM2)，是一种新近发现的铁死亡抑制因子，它与 GPX4 共同工作，但独立于 GPX4。因此，为了研究 FSP1 在 OS 细胞铁死亡中的潜在作用，他们首先评估了其基础表达水平。数据显示，U2OS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最高，HOS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最低，MG63 细胞的 FSP1 mRNA 表达量居中。这些结果提出了一种假设，即 FSP1 的基础表达可能被用作 OS 对铁死亡执行敏感性的潜在预测生物标志物。数据显示 RSL3 刺激的 FSP1 上调在最耐药的 U2OS 中尤为明显，而在 MG63 中不那么明显，在最敏感的 HOS 中更温和，这进一步证实了 FSP1 可能参与 OS 细胞对铁死亡的耐药性。为了验证我们的假设，他们使用特异性抑制剂 iFSP1(6µM) 抑制 FSP1 的活性，并将所有 OS 细胞株暴露在 0.5µM RSL3 环境下 24 小时。结果发现，所有 OS 细胞株对铁死亡的敏感性增强。重要的是，FSP1 抑制完全恢复了耐药 U2OS 细胞的表型，使这些细胞对铁死亡高度敏感。此外，他们也在 3D OS 球体中评估了 OS 细胞对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性。与 2D 细胞培养的结果一致，3D 的实验结果也表明：HOS 细胞比 MG63 更敏感，并且 FSP1 抑制持续增加了两种细胞类型对 RSL3 处理的敏感性。图片来源：Cell Death Discovery4. NRF2 在 OS 细胞中不调控 FSP1 的表达为了检测 NRF2 是否参与了 FSP1 的基础表达调控，他们在骨肉瘤细胞系中评估了该转录因子的蛋白和 mRNA 水平。研究发现，在 U2OS 中 NRF2 的表达与 HOS 中非常相似，而在 MG63 中 NRF2 的表达在蛋白水平和 mRNA 水平上都略高。在评估 NRF2 负调控因子 KEAP1 的表达时也得到了类似的结果。这些结果表明了 NRF2 可能不参与 FSP1 基础表达的调节。不过，NRF2 在铁死亡过程中的作用已被描述，该因子参与铁死亡的氧化应激所引起的一般抗氧化靶基因的调控，以及铁诱导特异性因子的调控。因此，为了验证 NRF2 信号通路的完整性及其在铁离子刺激下的迅速激活，他们评估了氧化应激相关 HO-1 和 NQO1 以及铁离子相关 GPX4 和 SLC7A11 的表达。整体数据表明，NRF2 在铁死亡早期被激活，但不参与 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery5. p53 在 OS 细胞中参与调节 FSP1 的基础表达接下来，他们在 p53 缺失的 MG63 细胞中短暂过表达野生型 p53，并评估 FSP1 的水平。结果发现，MG63 细胞中野生型 p53 的 FSP1 基因表达量呈剂量依赖性增加。后续的实验结果也表明，抑制 p53 的表达可以降低 FSP1 的基础表达，说明 p53 在骨肉瘤细胞中参与调控 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery结语综上所述，他们基于最近描述的一种新的程序性细胞死亡形式，即铁死亡，探索了一种潜在的杀死骨肉瘤细胞的策略，它的特征是铁依赖的脂质过氧化物（非凋亡细胞死亡的执行者），为传统疗法抵抗的癌症提供了新的治疗机会。参考文献1. Panczyszyn, E., Saverio, V., Monzani, R. et al. FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells』 susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target. Cell Death Discov. 10, 87 (2024).2. Gill J, Gorlick R. Advancing therapy for osteosarcoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:609–24.3. Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021;31:107–25.题图来源：图虫创意声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓