IL18R1

— BPT567 is the first bifunctional PD1-IL18 immunoconjugate to enter clinical development — — Phase 1/2a study will evaluate BPT567 in patients with locally advanced/unresectable or metastatic solid tumors — BASEL, Switzerland and SAN DIEGO, CA, USA I October 17, 2024 I Bright Peak Therapeutics, a clinical-stage biotechnology company focused on discovering and developing multifunctional immunotherapies for cancer, today announced that the first patient was dosed in its Phase 1/2a trial evaluating BPT567, an investigational bifunctional PD1-IL18 immunoconjugate. BPT567 is designed to combine two key immuno-stimulatory mechanisms of action into a single molecule, including coordinated PD-1/PD-L1 checkpoint blockade in tandem with the targeted delivery of IL-18 to T cells within the tumor microenvironment (TME). IL-18 is known as a master regulator of innate and adaptive immunity, and as driver of the host immune response to cancer. Preclinical studies have shown that BPT567 mediates potent, synergistic anti-tumor activity superior to PD-1 blockade alone, with activity in both PD-1-sensitive and PD-1-resistant tumor models. While PD-1 inhibitors have revolutionized cancer immunotherapy, Bright Peak is actively investigating whether the multifunctional biology of BPT567 could not only translate to enhanced efficacy compared to PD-1/PD-L1 blockade alone in indications where checkpoint inhibitors have been approved, but also demonstrate activity in settings where checkpoint inhibitors have not worked to date or in patients who have progressed or recurred despite prior checkpoint inhibitor therapy, all of which represent major areas of unmet need for patients with cancer. “The dosing of the first patient in this trial marks a significant and exciting milestone in our mission to provide patients with advanced solid tumors with a potentially transformative PD-1 based treatment option,” said Fredrik Wiklund, Chief Executive Officer of Bright Peak. Jon Wigginton, M.D., President of Research and Development at Bright Peak, added, “Preclinical studies of BPT567 have demonstrated very encouraging results and we are eager to further explore BPT567’s dual mechanism, which we believe could have the potential to deliver impactful anti-tumor efficacy, including for patients who have not responded to conventional PD-1 inhibitors alone, and in new indications where current PD-1s are not approved. We look forward to advancing this important Phase 1/2a study in collaboration with participating patients, and leading immuno-oncology centers.” About the Phase 1/2a Trial The study is an open-label, dose-escalation clinical trial, designed to assess the safety, antitumor activity, pharmacokinetics and pharmacodynamics of BPT567 in patients with locally advanced/unresectable or metastatic solid tumors. The trial includes a dose-escalation phase followed by dose expansion across multiple tumor types and patient populations. The study is expected to enroll approximately 100 patients. About Bright Peak Therapeutics Bright Peak Therapeutics is a clinical-stage biotechnology company focused on discovering and developing multifunctional immunotherapies for cancer. Using innovative protein engineering and a proprietary chemical protein synthesis and conjugation platform, Bright Peak is developing a pipeline of first-in-class multifunctional molecules. The company’s lead program, BPT567, is a bifunctional PD1-IL18 immunoconjugate aimed at activating and enhancing immune responses directly within the tumor microenvironment. Bright Peak is headquartered in Basel, Switzerland, and San Diego, CA, and is supported by a syndicate of leading healthcare investors. For more information, please visit www.brightpeaktx.com . SOURCE: Bright Peak Therapeutics

*仅供医学专业人士阅读参考IL-18最初以一种“正面”的形象出现在我们的视野中，这是因为它可以增强T细胞和NK细胞的免疫功能。然而近年来，不断有研究显示，IL-18似乎没有表面看起来那么正派，它也可以通过激活NF-κB通路，来促进肿瘤进展和免疫逃逸。只不过，这背后的机制，我们还不得而知。近期，中山大学附属第一医院王子洋/何伟玲团队、珠海市人民医院陆骊工团队、广州大学王雄军团队联合发表了一篇研究，他们发现，长链酰基辅酶A合成酶6（ACSL6）是IL-18介导肝癌进展和免疫逃逸的关键因子。具体来说，他们发现，IL-18会使ACSL6 S674点位磷酸化（ACSL6 pS674）和细胞膜异位。而ACSL6 pS674可通过促进IL-18受体（IL18R1-IL18RAP）异二聚体的稳定形成，激活了IL-18R1/NF-κB信号通路，进一步上调了多种促癌基因的表达，最终促进了肝癌的生长和转移。此外，研究还发现，ACSL6 pS674还可以通过招募肿瘤相关的中性粒细胞（TANs）和巨噬细胞（TAMs），来抑制肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的活性，进而导致肿瘤免疫逃逸。而抑制ACSL6的磷酸化则可以改善这一现象，并增强抗PD-1抗体的治疗效果。这一看，IL-18就像一个敌特，需要跟ACSL6这个接头的合作，才能完成偷摸给癌细胞传递消息（NF-κB通路）的任务啊。研究发表在《科学·进展》上[1]。论文首页截图既往有研究显示，参与脂肪酸分解和合成的关键酶，ACSL，其表达上调与包括肝癌在内的多种癌症有关。而上文也提到，IL-18能介导肿瘤进展和免疫逃逸。基于此，研究人员想知道，在肝癌进展和免疫逃逸过程中，IL-18和ACSL之间是否存在某种关联。鉴于ACSL家族成员众多，研究人员先是利用基因表达数据库分析了多种ACSL在肝癌组织和相邻正常肝组织中的表达情况，结果发现，ACSL6在肝癌组织中的表达水平明显上调，且与患者的不良预后相关。ACSL6在肝癌组织中表达上调随后的体外研究显示，敲除ACSL6能明显抑制肝癌细胞的增殖和迁移，反之，过表达ACSL6则会促进肝癌细胞的增殖和迁移。更重要的是，ACSL6的促癌作用与其代谢酶活性无关（过表达酶活性丧失突变型ACSL6能恢复ACSL6敲除对肝癌细胞增殖和迁移的抑制作用）。同样，研究人员也在小鼠体内也观察到了以上现象。体外实验接下来，研究人员探究了ACSL6促进肝癌进展的机制。利用质谱分析，研究人员在5种与ACSL6相互作用的蛋白质中发现，IL-18R1与ACSL6之间的相互作用最强。随后的免疫共沉实验显示，IL-18R1与ACSL6之间的相互作用发生在细胞膜上。IL-18R1与ACSL6之间的相互作用进一步，机制上，通过磷酸化位点突变、激酶抑制剂与肝癌细胞共培养等一系列实验，研究人员发现，IL-18可激活激酶ERK2，并诱导ACSL6在S674位点发生磷酸化。ACSL6 pS674随后易位至细胞膜，在那里与IL-18R1结合，并促进IL18R1-IL18RAP异二聚体的稳定形成，实现了IL-18/IL-18R1/NF-κB信号通路的传导，进一步上调了多种促癌基因（如与肿瘤生长迁移有关基因GADD45B和MMP3）的表达，最终促进了肝癌的生长和转移。研究机制图研究还发现，ACSL6 pS674可以通过激活IL-18R1/NF-κB信号通路，上调趋化因子CXCL1和CXCL5的表达，并促进TANs和TAMs的招募，来抑制肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的活性，进而导致肿瘤免疫逃逸。最后，通过抑制ACSL6磷酸化，研究人员发现，无论是敲除ACSL6还是对ACSL6的S674位点进行突变（rAcsl6 S674A），均可以增强抗PD-1抗体的疗效，表现为肿瘤浸润的CD8阳性T细胞数量的增加，以及TANs和TAMs数量的减少。此外，临床样本分析也发现，ACSL6 pS674水平与NF-κB信号和CXCL1表达正相关，与患者预后负相关。总之，该研究揭示了IL-18是靠与ACSL6合作，来实现NF-κB信号通路的传导，进而促进了肝癌进展和免疫逃逸。这一结果也为未来肝癌的治疗提供了新的思路。------奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1]Di Y,Wang Z,Xiao J,Zhang X,Ye L,Wen X,Qin J,Lu L,Wang X,He W.ACSL6-activated IL-18R1-NF-κB promotes IL-18-mediated tumor immune evasion and tumor progression.Sci Adv.2024 Sep 20;10(38):eadp0719.本文作者丨张金旭

炎症是机体的一把双刃剑，适度的炎症反应有利于抵御病原体入侵，维护机体的稳态；而过度的炎症反应则会损害自身的组织，并可能导致炎症性疾病的发生。因此，机体需要精密地调控炎症反应的活化与消退。 近年来，N6-甲基腺苷（m6A）修饰作为一种重要的RNA表观遗传修饰，已被证实可通过调控RNA的剪接、转运、降解以及翻译，在多种生物学过程中发挥重要作用。 近日，中山大学生命科学学院徐安龙/元少春课题组在The Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为“Elevated WTAP promotes hyperinflammation by increasing m6A modification in inflammatory disease models”的研究论文，发现高炎症状态往往伴随着高m6A修饰水平，逆转m6A修饰有望起到缓解炎症及炎症性疾病的效果。 文章标题界面 该研究首先在不同炎性刺激及炎性疾病背景下，发现在众多的m6A调控蛋白中只有WTAP（Wilms Tumor 1 Associated Protein，WTAP）的表达出现普遍上调。进一步的研究发现，WTAP是NF-κB p65的靶基因，在炎性刺激下受到p65的转录激活而上调表达。高表达的WTAP通过发生相分离，促进了包括METTL3在内的甲基转移酶复合体的组装及核斑点定位，引起细胞整体m6A修饰水平的提高。 通过探究WTAP介导的m6A修饰对炎症反应的调控效应，该研究发现IL-6/STAT3信号轴中的许多基因，如IL6ST、JAK2、TYK2、IL18R1以及IL15RA等均受到了WTAP介导的m6A修饰的调控。利用LPS诱导的败血症以及DSS诱导的结肠炎小鼠模型，该研究发现髓系细胞条件性缺失WTAP可有效缓解小鼠疾病的严重程度。 随后，使用METTL3的小分子抑制剂STM2457降低细胞及小鼠整体的m6A修饰水平，发现小鼠高炎症状态也得到了逆转。这些发现表明WTAP在炎性刺激下的上调表达是炎性疾病发病的风险因素，逆转高m6A修饰可有效缓解机体炎症反应水平。因此，靶向m6A修饰/WTAP的相分离可能是一种潜在的、有前景的炎症性疾病治疗策略。 WTAP通过m6A及相分离加快炎症反应影响炎症性疾病发展的机制图 此外，徐安龙/元少春课题组在2021年的一项研究中，还发现WTAP介导的m6A修饰在INF-I依赖的抗病毒天然免疫应答中也扮演着重要角色。WTAP通过调节IRF3和IFNAR1的m6A修饰影响它们的表达，从而对抗病毒天然免疫反应做出调控，相关研究已于2021年以题为“Degradation of WTAP blocks antiviral responses by reducing the m6A levels of IRF3 and IFNAR1 mRNA”发表在EMBO Reports杂志上。上述两项研究表明WTAP通过调节m6A修饰维持机体免疫稳态的重要作用，靶向WTAP在疾病治疗中具有潜在的应用前景。 中山大学生命科学学院博士后葛永和博士生陈蓉为该论文的共同第一作者，徐安龙教授和元少春教授为该论文的共同通讯作者。该论文的m6A测序及分析工作得到了中山大学生命科学学院骆观正教授团队的大力支持，凌韬、刘标地、黄警荣等同学对该文章做出贡献。 论文链接： https://www.jci.org/articles/view/177932 原文链接： https://lifesciences.sysu.edu.cn/zh-hans/article/4680 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！