TEAD4

引言 相分离是生物大分子在特定状态下的一种特殊的自发凝聚现象，在基因转录、表观遗传、信号转导等细胞正向生长过程中发挥关键调节作用，但目前对于生物大分子在肿瘤等乏营养背景下相分离现象及其功能作用仍缺乏了解，阻碍了靶向相分离相关的抗肿瘤干预策略的研发。 2024年10月2日，复旦大学周兆才/焦石及同济大学附属第十人民医院安利伟联合团队在EMBO J上发表了文章A cofactor-induced repressive type of transcription factor condensation can be induced by synthetic peptides to suppress tumorigenesis。该研究首次发现了一种由葡萄糖剥夺引起的与抑制基因转录相关的生物大分子相分离现象，并以Hippo信号通路下游的转录因子TEAD4为例，鉴定了调控其抑制性相分离的辅助因子并解释其对基因转录调控的分子机制，并研发了基于多肽的靶向诱导TEAD4抑制性相分离的抗肿瘤干预策略。 该团队前期系统性地研究了Hippo信号通路的调控网络和分子机制，探究了其在胃肠道肿瘤发生过程中的病理作用，发现了YAP拮抗蛋白VGLL4以及激活蛋白IRF3等调控肿瘤发生发展的功能与机制，并设计发展了靶向抗癌的治疗性多肽及小分子化合物（Cancer Cell 2014/2020; Cell Res 2014; Nat Commun 2017; J Exp Med 2018）。为了探究乏营养等肿瘤特征对转录因子相分离的调节效应，该团队利用高内涵成像对超过700多个转录因子的文库进行不同条件的系统筛选，发现葡萄糖剥夺可诱导包括TEAD4, EWSH、RFXDC1、GTF2A1L、C16orf5、ZNF800和ELF1等多个转录因子形成生物大分子凝聚体，且这些相分离与转录抑制性表观修饰如H3K27me3存在明显共定位，因此把这一现象命名为转录因子的抑制性相分离现象（Repressive TF condensation）。在此基础上，该团队以TEAD4为例，发现VGLL4和RFXANK等辅因子可以介导TEAD4的寡聚并促进抑制型相分离生成。与前期已知的YAP/TAZ介导的TEAD4转录激活相分离相比，本研究揭示的TEAD4抑制型相分离可导致DNA/染色质聚集和缠绕从而触发细胞死亡。受此启发，该团队结合前期解析的VGLL4-TEAD4晶体结构，创造性设计了一个模拟VGLL4与TEAD4结合基序衍生肽（GLUP）。体内外实验发现该GLUP多肽能够特异性诱导TEAD4抑制性相分离发生，进而抑制基因转录和细胞生长，在遗传和异种移植胃癌小鼠模型中显示出很强的抗肿瘤作用。 模式图（Credit: EMBO J） 该研究的发现揭示了生物大分子相分离对细胞生长调控的新型模式和分子机制，为靶向相分离的肿瘤治疗提供新思路。同时，这项研究创新性地围绕调控转录因子相分离类型抗肿瘤药物的设计，诱导抑制型相分离，为肿瘤发生的病理机制及靶向干预策略提供了新的策略和先导药物。 参考文献 https://doi.org/10.1038/s44318-024-00257-4 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： RNF214是一种未被充分研究的泛素连接酶，对其生物学功能或蛋白质底物知之甚少。 6月11日，浙江大学研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究论文， 研究数据揭示了RNF214是Hippo信号通路中的关键组分，并形成了RNF214-TEAD-YAP的信号转导轴，这表明RNF214是肝癌的致癌基因，可能是肝癌治疗的潜在药物靶点。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-49045-y#Sec9 研究背景 01 泛素是一种可以与蛋白质底物共价结合的小型信号蛋白。这一过程被称为泛素化或泛素化修饰，是真核生物中最主要的蛋白质翻译后修饰之一。泛素化反应依次由泛素激活酶（E1）、泛素共价连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）催化。到目前为止，已在人类中检测到至少43948个泛素化位点，涉及14692种泛素化蛋白质，这表明泛素化与复杂的生物学过程有关。 泛素化是一个非常特异的过程，底物特异性主要由泛素连接酶决定。人类基因组编码超过600种泛素连接酶，它们含有RING指或HECT结构域。这些酶可以对许多人类蛋白质进行泛素化修饰，其中包括各种信号通路的组分。 研究进展 02 研究人员采用免疫组织化学（IHC）方法比较了浙江省人民医院176对肝癌组织样本和癌旁组织样本中RNF214的表达水平，发现在92对样本中，RNF214在肿瘤组织中过表达，占52.3%，这意味着超过一半的肝癌患者的肿瘤组织中RNF214蛋白水平上调。同时，研究人员根据IHC结果分析了275例肝癌患者中RNF214表达水平与不同分化程度之间的相关性，发现超过一半的中等或低分化程度的病例（IHC评分≥6）显示RNF214高表达（R值为0.26），这表明RNF214可能参与了肝癌的恶性进程。基于RNF214表达与Edmonson-Steiner分级（肝癌另一个重要的预后指标）之间的相关性也获得了类似的结果。在这种情况下，III级和IV级的患者中分别有79.6%和43.3%的患者RNF214表达水平较高（IHC评分≥6）。此外，研究人员观察到RNF214蛋白水平与真正的肝癌生物标志物甲胎蛋白（AFP）的血清表达水平密切相关。为了进一步巩固临床分析，研究人员采用蛋白质印迹法对HCC细胞系中的RNF214表达情况进行了测量，并注意到在考察的7种HCC细胞系中，RNF214蛋白水平均高于正常肝细胞系HL7702。 然后，研究人员研究了RNF214与肝癌样本中Hippo信号通路调控的基因表达之间的相关性。通过TCGA队列的斯皮尔曼等级相关分析，研究人员观察到RNF214与YAP/TAZ-TEAD靶基因（如AMOTL2、CTGF、CYR61、ANKRD1、AXL、BCL2、CCND1和CDH2）呈正相关。此外，RNF214的表达与YAP和TAZ的表达以及TEAD1至TEAD4的表达呈正相关。 总之，这些数据表明RNF214可能是一个关键的致癌基因，与增强YAP/TAZ-TEAD转录活性有关，从而促进HCC肿瘤的发生。 RNF214 的过度表达与 HCC 的预后不良相关 研究结论 03 Hippo通路与肿瘤的发生有关，MST1/2和LATS1/2激酶是肿瘤抑制基因，而YAP/TAZ和TEADs是癌基因。YAP和TEADs已被认为是肿瘤治疗中有前景的治疗靶点。事实上，作为抗癌药物，干扰TEADs和YAP之间相互作用的小分子抑制剂正在开发中。通过结合临床数据和生物分析，研究人员证明了RNF214是HCC的癌基因，也是YAP-TEAD转录复合物的重要调节因子。因此，将RNF214添加到YAP-TEAD轴上，可以为开发独特的抗癌工具提供有希望的视角，通过管理TEAD和YAP/TAZ复合物的转录活性，特别是通过杀死HCC细胞来实现。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41467-024-49045-y#Sec9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月20日 ▶ 【日程公布】合成生物学前沿技术与临床应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

STOCKHOLM, May 16, 2023 /PRNewswire/ -- Beactica Therapeutics AB, the Swedish precision oncology company, today announced that its YAP-TEAD programme has been selected for an oral presentation at the 2nd Hippo Pathway Targeted Drug Development Summit 2023. The conference will take place on May 23-35, 2023, in Boston, Massachusetts. Dr Peter Brandt, Head of Chemistry, will present a talk entitled Specific Degraders of TEADs Based on Interface 3 Binding on Thursday May 25, 2023, at 2:00 – 2:30 PM in the Boston Park Plaza. The presentation will showcase a breakthrough in the development of novel cell-active targeted degraders of TEAD, with therapeutic potential against multiple types of life-threatening cancers. The degraders developed are based on previously generated proprietary inhibitors of the YAP–TEAD protein–protein interaction. These have now been developed into bifunctional compounds with the additional ability to induce selective degradation of TEAD through the proteasome, the cell's own waste disposal system. The achievement provides a strong validation of the capabilities Beactica has built for targeted protein degradation. Compared to traditional inhibitors, targeted protein degraders have the potential to achieve a more potent and durable therapeutic effect. The Hippo Pathway Targeted Drug Development Summit is the first and only industry-led forum, uniting a community focused on progressing functional understanding, and realizing the potential of the Hippo signaling pathway to enhance the discovery, translation and clinical development of safe and effective drugs in oncology, regenerative medicine and beyond. About YAP–TEAD YAP1 (Yes-associated protein 1) is a coactivator that together with TEAD 1–4 (TEA Domain) transcription factors play key roles in the Hippo signalling pathway that regulate cell proliferation, apoptosis, and stemness. Dysregulation of the Hippo pathway and subsequent activation of TEAD has been reported in a wide range of cancers such as squamous cell carcinoma, head and neck, gynaecological, and gastrointestinal cancers. The first clinical proof-of-concept for drugging the Hippo–YAP–TEAD pathway was recently achieved with the TEAD inhibitor VT3989, which was presented at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting in April 2023. About Beactica Therapeutics Beactica Therapeutics AB is a privately held precision oncology company committed to the fight against cancer. The company is advancing a pipeline of novel small molecule therapeutics with a focus to treat genetically defined cancers with significant unmet medical need. Beactica's approach is centered around targeting synthetically lethal disease proteins with allosteric modulators and targeted protein degraders. Beactica deliver value to patients and shareholders by advancing its programmes to clinical proof of concept. For more information, please visit www.beactica.com.