KDM1A x pirin

*仅供医学专业人士阅读参考红肉吃得多，肠癌风险高，各种流行病学研究已经把这种相关性验证了一回又一回，红肉里面的不少促癌物质和促癌机制也被找了出来，但本着“除恶务尽”的想法，科学界还在继续寻找参与红肉促癌的反派，而今天被挖出来的反派，估计还真不好猜到——铁，是铁！新加坡科技研究局（A*STAR）分子与细胞研究所、新加坡国立癌症中心研究者们在Cancer Discovery期刊发表的研究成果显示，红肉等食物内富含的铁离子（Fe3+），会被体内一种名为Pirin的蛋白利用，参与端粒酶活性催化单位（hTERT）的重激活，随后hTERT就会通过帮癌细胞“永生”等方式促肠癌进展，好在研究者们也筛选出了一种hTERT抑制剂[1]。论文首页截图既往研究显示，hTERT属于端粒酶当中的“限速”亚单位，其活性直接决定着端粒酶的活性，而端粒酶的活性升高又可以帮癌细胞稳定端粒长度，这就让癌细胞能更轻松地不断分裂增殖，所以在许多实体瘤中都能检出hTERT的高表达，且这往往与患者预后不良相关[2-3]。新加坡研究者们此次研究的出发点，也是想找到一种调控hTERT进而影响端粒酶的药物。研究者们基于NanoLuc技术和高通量筛选，找到了一种名为SP2509、能够有效降低hTERT mRNA水平和端粒酶活性的小分子药物，但这却和它原本的功能——抑制组蛋白去甲基化酶LSD1完全不沾边，敲除或过表达LSD1也不会影响hTERT表达；借助质谱分析等技术研究者们才发现，SP2509更主要的功能是结合Pirin蛋白并增强其稳定性。说到这里，是不是大家觉得奇怪？这一通研究和红肉、铁还有肠癌有啥关系呢？别急，接下来就解释：既往研究显示Pirin蛋白与铁离子的结合对它的活性有重要影响，现在SP2509能和Pirin蛋白结合，又会调控hTERT表达水平，那是不是意味着铁离子也和hTERT调控的端粒酶活性有关呢？要证明这个猜想，最好的研究样本不就是肠癌嘛。对40例新近切除肠癌样本的分析显示，12例样本肿瘤部位的端粒酶活性显著增强，且其中10例还同时显著富集铁离子，如此之高的重合度（仅1例富集铁离子的样本端粒酶活性未增强）说明二者关系极其密切；进一步的单细胞测序更是明确证实，高表达hTERT（即端粒酶活性较高）的细胞亚群，也普遍有着Pirin蛋白及铁离子代谢相关基因的高表达。肠癌中的铁离子水平与Pirin蛋白及hTERT活性高度相关接下来，研究者们开始逐步解析Pirin蛋白和铁离子调控hTERT及端粒酶活性的机制：Pirin蛋白本身具有转录调节作用，而发挥这种调节作用的前提是与铁离子结合，前面提到的小分子抑制剂SP2509就是通过与铁离子竞争性结合，使Pirin对hTERT的调控活性减弱。换句话说，Pirin对hTERT的调控是铁离子依赖性的，因此Pirin蛋白才会与肠癌内的铁离子水平和hTERT活性呈正相关性。更进一步的分析显示，Pirin蛋白与铁离子结合后，会与转录因子NFAT-1竞争性结合，从而负向调控E3泛素连接酶FBXW7，这会显著增强细胞内重要转录因子Sp1的稳定性，再由Sp1结合到hTERT基因的启动子部位进行正向调控。Pirin调控hTERT的具体分子机制当然了，Pirin调控下的hTERT活性增强对抗癌来说是一种负面影响，所以对Pirin有抑制作用的SP2509由此具有了抑癌效应，这也在接下来的细胞实验中被证实，其中代谢亚型肠癌细胞（CMS3型，特征为存在KRAS突变）[4]受到的抑制最明显；不过，癌细胞的hTERT基因突变并不少见（发生率据称约20%），SP2509对携带此类突变的癌细胞并无抑制作用。此前对于饮食中的铁是否与肠癌发生相关，流行病学研究并没有给出明确答案，干预就更谈不上了，而从本次研究来看，至少红肉里的铁离子还真在某种程度上当了帮凶。而从治疗干预的角度来说，以铁离子作为生物标志物，从hTERT入手进行精准治疗更有可行性，毕竟正常细胞一般不表达hTERT，这就是好靶子一枚啊。参考文献：[1]Shanmugam R, Majee P, Shi W, et al. Iron-(Fe3+) dependent reactivation of telomerase drives colorectal cancers[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Wang K, Wang R L, Liu J J, et al. The prognostic significance of hTERT overexpression in cancers: A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine, 2018, 97(35): e11794.[3]Leão R, Apolónio J D, Lee D, et al. Mechanisms of human telomerase reverse transcriptase (h TERT) regulation: clinical impacts in cancer[J]. Journal of Biomedical Science, 2018, 25: 22.[4]Valenzuela G, Canepa J, Simonetti C, et al. Consensus molecular subtypes of colorectal cancer in clinical practice: a translational approach[J]. World Journal of Clinical Oncology, 2021, 12(11): 1000.本文作者丨谭硕