CD3 x ADAM17

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开。ESMO年会作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的肿瘤学会议之一，汇集来自世界各地肿瘤学领域的一流专家、临床医生以及临床研究人员，共同探讨全球肿瘤诊疗先进治疗理念和前沿临床及转化研究热点。         在本次年会上，泽璟制药将发布抗体新药注射用ZG006、甲苯磺酸多纳非尼片的多项临床相关研究成果。 中文标题：一项在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中针对CD3与Delta样配体3的三特异性抗T细胞衔接器抗体ZG006单药首次人体I期临床研究 英文标题：A Phase I First-in-human Study of ZG006, A Trispecific Anti-T Cell Engager Targeting CD3/DLL3/DLL3, as Monotherapy in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinoma 讲者：河南省肿瘤医院 王启明教授 摘要编号：686TiP 展示形式：壁报展示 当地时间：2024年9月14日 星期六 北京时间：2024年9月14日 星期六 中文标题：替雷利珠单抗+多纳非尼联合经动脉化疗栓塞辅助治疗切除后高危复发肝细胞癌(TIDE)：一项前瞻性、单臂、2期研究 英文标题：Tislelizumab plus donafenib combined with transarterial chemoembolization in patients with resected high-riskl hepatocellular carcinoma (TIDE): a prospective, single-arm, phase II trial Leading PI：四川大学华西医院 文天夫教授 讲者：四川大学华西医院 彭伟教授 摘要编号：976P 展示形式：壁报展示 当地时间：2024年9月16日 星期一 北京时间：2024年9月16日 星期一 中文标题：经动脉化疗栓塞联合多纳非尼加或不加免疫检查点抑制剂治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性分析:一项前瞻性、单臂、单中心、Ⅱ期临床研究 英文标题：Efficacy and Safety Analysis of Transarterial Chemoembolization Plus Donafenib With or Without Immune Checkpoint Inhibitors for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Prospective, Single-Arm, Single-Center, Phase II Clinical Study Leading PI：山东省肿瘤医院 宋金龙教授 讲者：山东省肿瘤医院 李金鹏教授 摘要编号：978P 展示形式：壁报展示 当地时间：2024年9月16日 星期一 北京时间：2024年9月16日 星期一 中文标题：酪氨酸激酶抑制剂或抗VEGF抗体联合抗PD-1抑制剂及TACE在肝细胞癌转化治疗中的比较:一项回顾性、多中心真实世界研究 英文标题：Tyrosine kinase inhibitors vs. anti-VEGF antibody, combined with anti-PD-1 inhibitors and TACE in the conversion therapy for hepatocellular carcinoma: a retrospective multicenter real-world study 讲者：浙江大学医学院附属第一医院 凌琪教授 摘要编号：981P 展示形式：壁报展示 当地时间：2024年9月16日 星期一 北京时间：2024年9月16日 星期一

间皮素（Mesothelin）又被称为MSLN，它是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由于它在正常组织中的表达有限，在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等几种实体肿瘤中的过度表达且与较低的存活率相关，因此它是肿瘤特异性治疗的理想靶点。MSLN的结构与功能MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素（MSLN）两种蛋白产物。MSLN基因位于16p13.3，编码MSLN mRNA。Pre-pro-MSLN由N-末端的信号肽、成熟的MPF、呋喃裂解位点、成熟的MSLN和GPI锚定序列组成。沿着Pre-pro-MSLN，有四个糖基化位点(绿色)，其中三个存在于成熟的MSLN结构域上。一旦到达细胞膜表面，MSLN就会通过GPI与细胞膜对接。当Furin(或其他适用的酶)裂解Pre-pro-MSLN以产生可溶的MPF和成熟的MSLN时，MSLN的加工继续进行（图1）。成熟的MSLN可以通过ADAM17转换酶从细胞膜上脱落，形成可溶性间皮蛋白相关肽(SMRP)（图2）。图1：MSLN加工产生成熟的细胞表面MSLN和巨核细胞增强因子(MPF) [1]与MSLN的相互作用基因是CA125/MUC16，它是粘蛋白家族中的一员，在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达。CA125/MUC16最初被用作卵巢癌的生物标志物，因为它在肿瘤细胞中高表达，并且在卵巢癌患者的血清中水平升高。CA125/MUC16和MSLN之间的相互作用在体外介导了异型细胞黏附，因此被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制。图2：MSLN与muc16结合[2]已知GPI连接蛋白可参与细胞信号转导和黏附，因此MSLN可能在这些生物过程中发挥作用，在正常生理条件下，MSLN的确切作用尚不清楚。MSLN基因敲除的小鼠具有正常的发育和生殖能力，这表明MSLN功能不是生命所必需的。有实验表明，与野生型小鼠相比，MSLN基因敲除小鼠腹膜腔内癌细胞的生长大大减少。在MSLN基因敲除小鼠中补充MSLN蛋白或MPF促进了肺癌的生长，表明微环境中的MSLN促进了体内癌症的生长和转移。MSLN在癌症和信号转导中的作用MSLN在许多实体肿瘤中都有表达，尤其是间皮瘤、卵巢上皮癌和胰腺癌，但也存在于肺和子宫恶性肿瘤以及胆管细胞癌中。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。现有资料表明，MSLN在肿瘤细胞的黏附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在作用。可溶性或细胞表面MSLN可以触发Akt、ERK1/2和JNK信号通路。Akt和ERK1/2信号的下游作用包括刺激Bclxl/Bcl2和抑制Bim、Bad和Bax基因，抑制细胞凋亡，从而导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路可增加基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，从而增加细胞的迁移和侵袭率。MMP7途径也可通过SGK3/FOXO3和p38途径被触发。SGK3/FOXO3信号也被证明可以引起Dkk1的下调，从而增加细胞迁移。过表达MSLN还会导致p38信号的激活，以及NF-kB和STAT3信号的激活。NF-kB的下游作用增加了IL-6的表达，促进了细胞的存活和增殖，而STAT3信号下游促进Cyclin E/CDK2复合体的形成，通过作用于细胞周期，促进细胞增殖。图3：与MSLN相关的信号通路[1]MSLN靶向治疗SLN被认为是一种分化抗原，由于其在正常组织中的表达有限，而在几种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选者。虽然MSLN一直被认为是实体瘤的靶点，但最近发现MSLN在急性髓系白血病（AML）中的过度表达，因此可以进一步评估这一标记物在其他血液系统恶性肿瘤中的表达。针对AML的临床前开发中的MSLN靶向治疗有以下几种：Anetumab ravtansine是一种抗体-药物结合物(ADC)，它是一种单链抗体，可以通过连接子(黄色)连接到微管蛋白抑制剂dm4(红星)上。一旦与MSLN结合，dm4被内化并与微管蛋白结合，破坏微管组装，抑制细胞周期，导致细胞死亡。嵌合抗原受体(CAR)疗法使用多种宿主免疫细胞，通过设计用于识别靶抗原的结构来诱导肿瘤靶向反应。在AML中，已对CAR-NK细胞(黄色)和CAR-T细胞(橙色)进行了研究。在识别靶抗原后，NK和T细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶(蓝色)激活并诱导杀伤机制，导致肿瘤细胞溶解。双特异性T细胞结合分子(BITE)通过与肿瘤相关抗原(蓝色)结合来将T细胞招募到肿瘤细胞中，而分子的另一边则与T细胞(绿色)上的CD3结合。一旦结合，T细胞就会被激活，并通过同样的机制在CAR细胞裂解时杀死（图4）。图4：针对急性髓系白血病的临床前开发中的MSLN靶向治疗[1]目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，目前MSLN在研类型包括：癌症疫苗、单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。目前部分临床在研情况:参考链接[1] https://doi.org/10.3390/cancers14061550[2] https://doi.org/10.3390/cancers13163932细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

药时代：拥抱创新！拥抱未来！ 前言 在过去的十几年中，T细胞免疫检查点（ICP）的发现以及CTLA-4和PD-1/PD-L1单克隆抗体抑制剂的开发彻底改变了免疫肿瘤学领域。然而，由于肿瘤抵抗、缺乏肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和抑制性髓系细胞的存在，仅有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，这些广泛使用的ICI的响应频率并不理想。此外，免疫相关不良事件（IRAE）的发生和获得性耐药也是巨大的障碍。因此，寻找新的与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点称为解决这些问题的方向之一。目前，负调节抗肿瘤免疫反应的抑制性ICP的列表正在增加。在这些新一代ICP中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）已成为癌症治疗中最有前景和潜力的靶点之一。在目前进行的临床评估中，针对LAG-3的阻断性单抗和双抗多达22种。根据目前已有的临床结果，可以肯定的是，LAG-3与PD-1在促进癌细胞免疫逃逸方面表现出显著的协同作用。由于LAG3与PD-1在机制上的互补性，LAG3联合PD-1已成为重要的肿瘤免疫治疗策略。LAG-3的分子特性LAG-3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，具有四个Ig样结构域（D1-D4）。LAG-3的D1由9条β-链组成，它们被称为A、B、C、C'、C”、D、E、F和G链。大约30个氨基酸的附加序列位于C和C'链之间，形成一个环，称为“额外环”。尽管序列相似性较低，但在人和小鼠LAG-3中都可以观察到这个环，据报道此环参与了LAG-3和主要组织相容性复合体II类（MHCII）之间的关联。此外，LAG-3高度糖基化，在D2-D4中存在多个N-糖基化位点。Galectin-3和肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）被认为与LAG-3聚糖存在相互作用。LAG-3的D4和跨膜区之间的存在一个较长的氨基酸序列称为“连接肽”。基于小鼠模型，发现金属蛋白酶ADAM10和ADAM17可以在CP处裂解LAG-3，并以可溶性形式释放LAG-3胞外区域。因此，ADAM10和ADAM17可能通过调节细胞表面LAG-3的数量来调节LAG-3的抑制作用。人与小鼠CP的氨基酸序列同源性较低，因此人类LAG-3是否也能被这些金属蛋白酶裂解，还有待进一步研究。LAG-3的胞内区由大约60个氨基酸残基组成，缺乏典型的抑制基序，如免疫受体基于酪氨酸的抑制基序。然而，它包含几个氨基酸序列，这些氨基酸序列在不同的LAG-3物种中非常保守，而不与其他抑制性共受体共享。这些序列包括并列膜区的FSAL，中部区域的KIEELE，10-15个谷氨酸串联重复序列，以及在C末端区域的倾向但不限于的脯氨酸（EX-repeat）。LAG-3抑制T细胞活化需要细胞内区域的信号传递，它可以通过这些序列传递不同的抑制信号。LAG-3的表达和配体与PD-1和CTLA-4一样，LAG-3在原始T细胞上不表达，但在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T细胞上诱导表达。LAG-3在具有抑制功能的CD4+T细胞亚群中也有表达。Foxp3+调节性T（Treg）细胞结构性地表达LAG-3。LAG-3在CD3+CD4-CD8-T细胞、TCRαβCD8αα上皮内淋巴细胞、γδT细胞和NKT细胞上也有表达，据报道，其在活化NK细胞上的表达参与了对小鼠MHCI阴性靶细胞的杀伤作用。浆细胞样树突状细胞和活化B细胞也在其细胞表面表达LAG-3。然而，LAG-3在这些细胞中的功能作用仍然知之甚少。此外，据报道LAG-3在神经元上也有表达，并作为α-突触核蛋白纤维的受体。LAG-3区分pMHCII的构象并选择性地与稳定的pMHCII结合。除了稳定的pMHCII外，还有其他几种分子被报道为LAG-3的可能配体。galectin-3和LSECtin已被证明与LAG-3上的聚糖相互作用。Galectin-3属于Galectin家族，是一种由多种肿瘤细胞和肿瘤间质细胞分泌的可溶性半乳糖结合凝集素。LSECtin是C型凝集素家族的一员，主要在肝脏中表达。除了免疫抑制作用外，LAG-3似乎在神经系统中也有明显的作用。Mao等人报道LAG-3可以与α-突触核蛋白纤维结合，这与帕金森病的发病机制有关。α-突触核蛋白纤维与LAG-3的结合触发了α-突触核蛋白纤维的内吞作用、细胞间传递和神经毒性。LAG-3免疫抑制作用一直以来，肿瘤中LAG-3表达水平和LAG-3+细胞浸润与肿瘤进展、预后不良和各种类型的人类肿瘤相关。这些结果强烈表明，LAG-3参与了类似PD-1的肿瘤免疫逃逸机制。然而，LAG-3的确切信号通路仍然未知。已经证明，LAG-3的抑制作用并不是由与CD4的竞争性结合pMHC II引起的。有研究报告称，LAG-3可能是通过存在于膜近端区域的FXXL基序与C-末端的EX-repeat协同诱导抑制机制。在敲除EX重复序列或在FXXL序列中诱导突变时，LAG-3的抑制作用消失。LAG-3是如何与细胞内信号蛋白的作用机制，仍然有许多未知。研究表明，LAG-3可以在活化的CD8+T细胞上传递抑制信号。此外，TME中的Treg通过下调炎性细胞因子和上调抑制活性来削弱肿瘤特异性免疫反应，而LAG-3已被证明在支持Treg活动方面至关重要。对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，与外周血和正常组织中的Treg相比，肿瘤中的Treg表达LAG-3升高。另外，树突状细胞表面LAG-3的表达可增加免疫抑制性细胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β。这些细胞因子对CD8+T细胞、NK细胞和DC的活性产生抑制作用。此外，Treg通过LAG-3–pMHC II相互作用直接抑制pDC。这些都会启动抑制途径，阻碍DC的增殖和成熟。LAG-3在活化的NK细胞上表达的直接作用尚不完全清楚。然而，在同时表达NK受体和T细胞受体的NKT细胞上，LAG-3已显示出下调其增殖的作用。B细胞上LAG-3的表达已被证明是T细胞依赖性的，通过产生IL-10发挥免疫抑制活性。此外， LAG-3在TAMs中也有表达，尽管作用尚不完全清楚，但可以推测TAM上的LAG-3表达有助于其肿瘤促进功能。LAG-3的临床开发基于临床前的观察，尤其是与针对PD-1的药物联合使用带来的益处。到目前为止，已经开发出至少20种针对LAG-3的药物。包括抗LAG-3阻断性抗体（relatlimab（BMS-986016）、Sym022、TSR-033、REGN3767、LAG525、INCAGN2385-101、MK-4280和BI754111）以及拮抗双特异性抗体（MGD013（抗PD-1/LAG-3）、FS118（Anti-LAG-3/PD-L1）和XmAb22841 (anti-CTLA-4/LAG-3))等。其他LAG-3靶向药物也被用于癌症治疗。IMP321是一种可溶性重组融合蛋白，由LAG-3的胞外区和IgG的Fc区组成，通过MHCII介导反向信号激活抗原提呈细胞，导致IL-12和TNF的增加，CD80和CD86的上调。在目前进行的临床试验中，IMP321单药治疗或与其他疗法联合治疗的疗效一般。通过MHCII反向信号的细节仍然未知，需要仔细研究。抗-LAG-3消耗抗体（GSK2831781）和激动剂抗体（IMP761）作为治疗自身免疫性疾病的潜在治疗剂也有报道。尽管这些抗体旨在清除或抑制致病性T细胞，但它们也可能消耗或抑制Treg细胞。进一步的研究阐明这种抗体的功能以及LAG-3的生物学特性有望促进其发展。小结靶向抑制性协同受体PD-1和CTLA-4的检查点免疫疗法彻底改变了癌症治疗，而LAG-3作为新一代发现的抑制性检查点，有望成为肿瘤治疗中极具前景的靶点。然而，我们对LAG-3的理解仍然非常有限，许多基本问题仍然没有得到解答。LAG-3的信号转导机制尚不清楚，其配体也很复杂。LAG-3在多种细胞中表达，然而，LAG-3的功能以及LAG-3阻断剂在每种类型细胞中的作用尚未阐明。我们还需要研究LAG-3和其他共受体的功能差异、冗余和协同作用。通过更详细地阐明LAG-3的功能特性，我们才可以合理地设计LAG-3靶向治疗各种疾病，如癌症和自身免疫疾病。参考文献：1. LAG-3: from molecular functions to clinical applications. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e001014.2. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potentialin Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2021 Jan; 22(1): 75.封面图来源：123rf精彩推荐乘风破浪，聚力同行！——「博腾药物开发者论坛」成功举办！GLP-1赛道爆火！2023年都发生了哪些大事？面临的挑战有哪些？OCA跌倒后，这个靶点有望诞生首个NASH新药，其火热程度值得中国BD密切关注！端午节，FDA一批一拒！首款DMD基因疗法诞生，定价320万美元；Intercept奥贝胆酸被拒，出局首款NASH新药竞赛点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！