更新于：2024-11-01

TET1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

bA119F7.1、CXXC-type zinc finger protein 6、CXXC6

+ [7]

简介

Dioxygenase that plays a key role in active DNA demethylation, by catalyzing the sequential oxidation of the modified genomic base 5-methylcytosine (5mC) into 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC) (PubMed:19372391, PubMed:21496894, PubMed:21778364, PubMed:35798741). In addition to its role in DNA demethylation, plays a more general role in chromatin regulation by recruiting histone modifying protein complexes to alter histone marks and chromatin accessibility, leading to both activation and repression of gene expression (PubMed:33833093). Plays therefore a role in many biological processes, including stem cell maintenance, T- and B-cell development, inflammation regulation, genomic imprinting, neural activity or DNA repair (PubMed:31278917). Involved in the balance between pluripotency and lineage commitment of cells and plays a role in embryonic stem cells maintenance and inner cell mass cell specification. Together with QSER1, plays an essential role in the protection and maintenance of transcriptional and developmental programs to inhibit the binding of DNMT3A/3B and therefore de novo methylation (PubMed:33833093). May play a role in pancreatic beta-cell specification during development. In this context, may function as an upstream epigenetic regulator of PAX4 presumably through direct recruitment by FOXA2 to a PAX4 enhancer to preserve its unmethylated status, thereby potentiating PAX4 expression to adopt beta-cell fate during endocrine lineage commitment (PubMed:35798741). Under DNA hypomethylation conditions, such as in female meiotic germ cells, may induce epigenetic reprogramming of pericentromeric heterochromatin (PCH), the constitutive heterochromatin of pericentromeric regions. PCH forms chromocenters in the interphase nucleus and chromocenters cluster at the prophase of meiosis. In this context, may also be essential for chromocenter clustering in a catalytic activity-independent manner, possibly through the recruitment polycomb repressive complex 1 (PRC1) to the chromocenters (By similarity). During embryonic development, may be required for normal meiotic progression in oocytes and meiotic gene activation (By similarity). Binds preferentially to DNA containing cytidine-phosphate-guanosine (CpG) dinucleotides over CpH (H=A, T, and C), hemimethylated-CpG and hemimethylated-hydroxymethyl-CpG (PubMed:29276034). Dioxygenase that plays a key role in active DNA demethylation (PubMed:28531272). Binds to promoters, particularly to those with high CG content (By similarity). In hippocampal neurons, isoform 1 regulates the expression of a unique subset of genes compared to isoform 2, although some overlap exists between both isoforms, hence differentially regulates excitatory synaptic transmission (By similarity). In hippocampal neuron cell cultures, isoform 1 controls both miniature excitatory postsynaptic current amplitude and frequency (By similarity). Isoform 1 may regulate genes involved in hippocampal-dependent memory, leading to positive regulation of memory, contrary to isoform 2 that may decrease memory (By similarity). Dioxygenase that plays a key role in active DNA demethylation (PubMed:28531272). As isoform 1, binds to promoters, particularly to those with high CG content, however displays reduced global chromatin affinity compared with isoform 1, leading to decreased global DNA demethylation compared with isoform 1 (By similarity). Contrary to isoform 1, isoform 2 localizes during S phase to sites of ongoing DNA replication in heterochromatin, causing a significant de novo 5hmC formation, globally, and more so in heterochromatin, including LINE 1 interspersed DNA repeats leading to their activation (By similarity). In hippocampal neurons, isoform 2 regulates the expression of a unique subset of genes compared to isoform 1, although some overlap between both isoforms, hence differentially regulates excitatory synaptic transmission (By similarity). In hippocampal neuron cell cultures, isoform 2 controls miniature excitatory postsynaptic current frequency, but not amplitude (By similarity). Isoform 2 may regulate genes involved in hippocampal-dependent memory, leading to negative regulation of memory, contrary to isoform 1 that may improve memory (By similarity). In immature and partially differentiated gonadotrope cells, directly represses luteinizing hormone gene LHB expression and does not catalyze 5hmC at the gene promoter (By similarity).

关联

靶点

TET1

作用机制

TET1 inhibitors

在研机构

Beckman Research Institute of The City of Hope

原研机构

Beckman Research Institute of The City of Hope

在研适应症

B淋巴细胞白血病淋巴瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Bobcat339

靶点

TET1 x TET2

作用机制

TET1 inhibitors [+1]

在研机构

Yale School of Medicine [+2]

原研机构

Bates College

在研适应症

神经性厌食症 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 TET1 相关的临床结果

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100 项与 TET1 相关的转化医学

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0 项与 TET1 相关的专利（医药）

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1,576

项与 TET1 相关的文献（医药）

2024-12-31·Epigenetics

TET1 displays catalytic and non-catalytic functions in the adult mouse cortex

Article

作者: Kohli, Rahul M ; Krapp, Christopher ; Caldwell, Blake ; Mesaros, Clementina A ; Bartolomei, Marisa S ; Zhou, Wanding ; Foong, Yee Hoon ; Thorvaldsen, Joanne L

TET1/2/3 dioxygenases iteratively demethylate 5-methylcytosine, beginning with the formation of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). The post-mitotic brain maintains higher levels of 5hmC than most peripheral tissues, and TET1 ablation studies have underscored the critical role of TET1 in brain physiology. However, deletion of Tet1 precludes the disentangling of the catalytic and non-catalytic functions of TET1. Here, we dissect these functions of TET1 by comparing adult cortex of Tet1 wildtype (Tet1 WT), a novel Tet1 catalytically dead mutant (Tet1 HxD), and Tet1 knockout (Tet1 KO) mice. Using DNA methylation array, we uncover that Tet1 HxD and KO mutations perturb the methylation status of distinct subsets of CpG sites. Gene ontology (GO) analysis on specific differential 5hmC regions indicates that TET1's catalytic activity is linked to neuronal-specific functions. RNA-Seq further shows that Tet1 mutations predominantly impact the genes that are associated with alternative splicing. Lastly, we performed High-performance Liquid Chromatography Mass-Spectrometry lipidomics on WT and mutant cortices and uncover accumulation of lysophospholipids lysophosphatidylethanolamine and lysophosphatidylcholine in Tet1 HxD cortex. In summary, we show that Tet1 HxD does not completely phenocopy Tet1 KO, providing evidence that TET1 modulates distinct cortical functions through its catalytic and non-catalytic roles.

2024-12-31·Epigenetics

Vitamin C enhances co-localization of novel TET1 nuclear bodies with both Cajal and PML bodies in colorectal cancer cells

Article

作者: Shirinian, Margret ; Prévostel, Corinne ; Dassouki, Zeina ; Mawlawi, Hiba ; Picque Lasorsa, Laurence ; El Osmani, Nour ; El Sabban, Marwan ; Radwan, Zeina ; El Harakeh, Mohammad

Deregulation of ten-eleven Translocation protein 1 (TET1) is commonly reported to induce imbalances in gene expression and subsequently to colorectal cancer development (CRC). On the other hand, vitamin C (VitC) improves the prognosis of colorectal cancer by reprogramming the cancer epigenome and limiting chemotherapeutic drug resistance events. In this study, we aimed to characterize TET1-specific subcellular compartments and evaluate the effect of VitC on TET1 compartmentalization in colonic tumour cells. We demonstrated that TET1 is concentrated in coarse nuclear bodies (NB) and 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in foci in colorectal cancer cells (HCT116, Caco-2, and HT-29). To our knowledge, this is the first report of a novel intracellular localization profile of TET1 and its demethylation marker, 5hmC, in CRC cells. Interestingly, we found that TET1-NBs frequently interacted with Cajal bodies, but not with promyelocytic leukaemia (PML) bodies. In addition, we report that VitC treatment of HCT116 cells induces 5hmC foci biogenesis and triggers 5hmC marks to form active complexes with nuclear body components, including both Cajal and PML proteins. Our data highlight novel NB-concentrating TET1 in CRC cells and demonstrate that VitC modulates TET1-NBs' interactions with other nuclear structures. These findings reveal novel TET1-dependent cellular functions and potentially provide new insights for CRC management.

2024-12-31·Epigenetics

TET1 inhibits the migration and invasion of cervical cancer cells by regulating autophagy

Article

作者: Ren, Ji ; Ding, Yan ; Tan, Yujie ; Zan, Yuxin ; Chen, Xiuying ; Wang, Shan ; Li, Jing

Methylation modifications play pertinent roles in regulating gene expression and various biological processes. The silencing of the demethylase enzyme TET1 can affect the expressions of key oncogenes or tumour suppressor genes, thus contributing to tumour formation. Nonetheless, how TET1 affects the progression of cervical cancer is yet to be elucidated. In this study, we found that the expression of TET1 was significantly downregulated in cervical cancer tissues. Functionally, TET1 knockdown in cervical cancer cells can promote cell proliferation, migration, invasion, cervical xenograft tumour formation and EMT. On the contrary, its overexpression can reverse the aforementioned processes. Moreover, the autophagy level of cervical cancer cells can be enhanced after TET1 knockdown. Mechanistically, methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP)-sequencing and MeDIP quantitative real-time PCR revealed that TET1 mediates the methylation of autophagy promoter regions. These findings suggest that TET1 affects the autophagy of cervical cancer cells by altering the methylation levels of NKRF or HIST1H2AK, but the specific mechanism needs to be investigated further.

项与 TET1 相关的新闻（医药）

2024-10-31

·药时代

沃尔夫奖得主何川再发重磅研究：破译一个致癌关键突变

2023年，美国芝加哥大学教授何川因其在“RNA表观遗传学领域”的开创性贡献，与来自日本东京大学的Hiroaki Suga以及来自美国斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了该年度沃尔夫化学奖。由此，他也成为第9位获得沃尔夫奖的华人。据何川讲，他进入遗传学领域是“半路出家”，并在突然之间对科研“开窍”了，在38岁那年，他提出了“RNA表观遗传学”，这也是生命科学前沿领域中为数不多的由华人科学家发现并引领的研究方向。如今，何川团队在“RNA表观遗传学”研究基础上，首次从分子层面上解释了一个长期存在的谜题，即为什么很多癌症和其他疾病涉及TET2相关突变，并提出了一组新的治疗靶点。撰文 | 路飞 2024年10月2日，芝加哥大学何川团队与得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心徐明江团队合作，在Nature期刊发表了重磅研究论文，首次从分子层面上解释了一个长期存在的谜题，即为什么很多癌症和其他疾病涉及TET2相关突变，并提出了一组新的治疗靶点。民间有一句谚语，“龙生九子，个个不同”。众所周知，个体差异是由基因携带的遗传信息决定的。人体就像是一台精妙的机器，体内的细胞在不断分裂，遗传信息也在不断复制。1958年，DNA双螺旋的发现者之一——弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提出了著名的“中心法则”，为遗传信息的传递构建了一个基本流程：DNA→RNA→蛋白质。根据这一法则，DNA作为基因模板，转录生成RNA，RNA再翻译为蛋白质。 1970年，美国遗传学家、病毒学家Howard Temin和生物学家David Baltimore在一些病毒中发现了逆转录酶，并因此与意大利裔美国病毒学家Renato Dulbecco分享了1975年诺贝尔生理学或医学奖。这种酶可以将RNA逆转录成DNA，这为中心法则做出了重要补充，揭示了遗传信息并不只是单向流动，也可以从RNA→DNA进行逆向流动。细胞核内的DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA再经过包装、折叠打包成染色质，这一繁杂的工程中，勤恳的细胞就像流水线上的工人一样井然有序，倘若稍有差池，便会使得机体出现异常，某些异常就是我们口中的癌症。目前，临床上并无针对大多数癌症的特异性治疗方法，也无法给出很多癌症患者明确的病因。化疗药物如顺铂、紫杉醇，能够通过抑制肿瘤细胞正常分裂和增殖，最终使得肿瘤细胞凋亡，从而在临床一线得到广泛使用，但是从分子层面来说，很多化疗药物具体作用通路并不清晰。何川团队的这项最新研究，在分子层面找到了一类白血病的“闸门”，并明确了药物靶点，这有可能深刻改变临床上血液病肿瘤和其它相关疾病的治疗。提出RNA表观遗传学何川的研究涵盖了化学生物学、核酸化学、表观遗传学和RNA生物学，可谓是一个不折不扣的“跨界高手”。他先是1994年毕业于有着“千人一院士，百人一杰青”美誉的中国科学技术大学化学专业，接着前往麻省理工学院，师从Stephen J. Lippard从事无机化学研究。在无机化学领域待了一段时间后，何川觉得并不适合自己，于是便“浅尝辄止”。然后他转头到哈佛大学从事生物化学领域的相关研究，横冲直撞一番后，“一直没有找到真正有意义的研究方向”，最后在遗传学领域“半路出家”，成为提出“RNA表观遗传学”第一人。何川在遗传学领域“半路出家”，成为提出“RNA表观遗传学”第一人。丨来源：Jason Smith/University of Chicago “我刚转到生物化学领域的时候什么也不会，生物相关实验不会做，需要虚心请教他人。20世纪末当时跨专业的人比较少，现在跨领域的科研工作者很多。我觉得研究者的独立思考能力比研究者精通某一个领域的专业知识有时候更重要，你需要成为一个independent thinker。”何川向《返朴》表达了自己对“跨专业”的看法，“我是学化学出身，对分子层面的理解比较深刻，所以在生物领域里面研究化学修饰，还是比较有优势的。” 在何川提出“RNA表观遗传学”概念之前，根据中心法则，许多科学家认为mRNA只不过是一个传递者，将细胞核中编码的遗传信息送往细胞质中的蛋白质工厂。学界普遍认为，DNA和组蛋白上的化学修饰可以调控细胞的基因表达。虽然RNA上有各种各样的化学修饰，但是囿于当时的技术条件，研究工具和思维定势，大家并不确定这些化学修饰可以起什么重要作用。 2011年，何川团队发现，除了DNA和蛋白质的修饰，RNA的修饰也可能控制基因的表达。从那时起，何川团队意识到RNA甲基化修饰在打开和关闭基因的过程中起着根本性作用。紧接着，团队证实了这种新机制，即在一种酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，这表明，基于RNA的基因调控系统确实存在。这一结论，开启了对基因表达的新认知。发现TET2与RNA的作用靶点明确RNA的修饰可以调控基因表达之后，何川团队将注意力转向了一个叫做TET2的基因。因为学界以往已经证实，15%-60%的不同白血病中能发现TET2或TET2相关基因IDH （突变抑制TET2）发生突变，但问题是没有人知道其中的机制——这极大地阻碍了寻找治疗方法。 TET（ten-eleven-translocation protein，TET）家族，包括TET1、TET2、TET3，是调节DNA甲基化和去甲基化的重要酶类。多年来，研究人员一直在研究TET2对DNA的影响。2018年哥伦比亚大学王建龙团队的研究表明，染色质相关调控RNA（carRNA）上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰作为RNA标记，在小鼠胚胎干细胞中调控逆转座子RNA稳定性和表达。何川意识到，原来大家一直找错了地方：TET2实际上可能通过影响RNA产生关键调控作用。已知TET2能够与RNA结合，并介导RNA的5-甲基胞嘧啶（m5C）的氧化。因此，研究团队推测，TET2可能通过影响car RNA上的m5C，通过与此前何川实验室发现的m6A类似的方式影响染色质开放性和基因表达。通过一系列实验，何川团队发现，TET2控制car RNA上的m5C的修饰，这种修饰会吸引一种叫做MBD6的蛋白质，而MBD6又会控制染色质的包装。当机体处于婴幼儿状态时，这个“闸门”是打开的，以便细胞内染色质更容易表达生长需要的基因，干细胞可以分化成其他类别的细胞。机体成年之后，TET2的作用部分关闭“闸门”。但如果这种约束力量消失，MBD6就会无约束促进基因表达，最终灾难会接踵而至。“如果TET2突变，就意味着这条通往癌症的通路被打开——尤其是在血液和脑细胞中，因为这条通路看起来与血液和大脑中的肿瘤关系非常密切”，何川说。研究团队进一步构建了TET2 KO（Knockout，敲除TET2基因）的K-562（慢性髓性白血病）和THP-1（急性单核细胞白血病）模型，并且在体外和小鼠模型中分别验证了MBD6敲低能够对TET2 KO细胞造成更明显的生长抑制。同样的，在白血病细胞系中，TET2缺失会导致carRNA中逆转座子表达变高，此效果同样会被MBD6敲低逆转。作为最终确认，该团队在培养皿中测试了人类白血病细胞。当研究小组去除细胞产生MBD6的能力时，仿佛拉动了约束的缰绳，TET2突变的白血病细胞生长被抑制。对于癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的部分是它提供了一套全新的药物靶点。“我们希望能够从中研制出一个靶向的药物，选择性地摆脱癌细胞，”何川表示，他正在与芝加哥大学的波尔斯基创业与创新中心（Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作，成立一家初创公司来创造这种药物。继续“有意思”的研究基于TET2的调控作用，何川团队未来要推进三个方面的工作：第一，根据白血病中由TET2调控的这条通路，接下来要协助工业界尽快把药物研发出来。药物研发有两个思路。TET2突变的后果分为早期和晚期，机体在早期并没有发生癌变，但是心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病的风险增加，70岁以上的成年人尤其高发，这种情况称为CHIP。此时患者没有表现出癌症，就无法也不需要用针对肿瘤的化疗，这时的思路是想办法消除这些突变细胞，防止继续发展成癌症。晚期已明确癌变之后，这时的思路是对这些决堤而出的癌细胞进行大面积消杀和抑制。第二，这一发现使科学家对染色质的理解发生了根本性的变化。以前我们只知道m6A的RNA甲基化形式会通过调控染色质构象影响基因表达，但是现在如果m5C的工作机制也是这样，则表明这是控制染色质和基因表达的一般机制，有第二个，就可以能有第三个、第四个、第五个RNA修饰。对此研究方向，何川充满信心。第三，一些实体肿瘤比如脑瘤，和TET2也脱不了干系，但是它可能是通过抑制TET2表达或TET2活性起作用的。“无论怎么样，就是把这道闸门搞坏了，这一块实体瘤的研究是比较有意思的，在医学上的意义也非常大。” 对于青年人如何做好科研，何川结合自身经历现身说法，“无论是学生还是博后，做科研一是要讲求专注，只有专注才能把一件事做下来。欲速则不达，科研从来不是一蹴而就的事情。我花了很多年才找到自己适合的研究方向，你要做适合自己的研究，而不是做别人交代给你的研究。二是专注不等于埋头苦干，你也要保持思想开放，有很多其他挺有意思的东西，不是说你一定得去做，但是你得去了解。现代社会瞬息万变，一些新理念新技术不断涌现，我们需要保持开放的心态，去大胆尝试，学科与学科之间有很多奇妙的交叉点。” 参考资料 [1] https://mp.weixin.qq.com/s/nrGJCFuAqKFT7HUBt2NCLg [2] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07969-x [3] https://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-decode-key-mutation-many-cancers 封面图来源：网络版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来公布「重磅自免药物」长期数据，对战强生、艾伯维！诺华向你发送一条新消息：聚梦成就非凡，一起启程创想！保二冲一，ROCK2抑制剂为何能连续冲击cGVHD治疗前线？点击查看更多精彩！

2023-12-28

·今日头条

新线索！海军军医大学发现肝细胞癌性别差异机制

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：性别差异在肝细胞癌（HCC）中构成了一个重要问题。然而，HCC中性别二态性的机制仍未完全理解。 12月26日，海军军医大学刘辉、杨富共同通讯在期刊《CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE》上在线发表题为“Gender dimorphism in hepatocarcinogenesis—DNA methylation modification regulated X-chromosome inactivation escape molecule XIST”的研究论文，研究结果表明，由YY1-TET2复合物调控的XIST表达水平与女性肝细胞癌（HCC）患者的预后相关。结果显示，XIST可能在女性肝癌发生中起到肿瘤抑制基因的作用。对XCI调控网络的更好理解可能有助于为女性肝癌的临床治疗开发相关的靶向治疗方法。这项研究为研究肝癌发生中的性别差异提供了新的线索。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1518 研究背景 01 原发性肝癌发病率很高，并且具有极高的致死率，对人类健康构成了巨大威胁。它在男性中比在女性中更为常见。男性肝癌的发病率和死亡率分别为每10万人口14.1和12.9，而女性的发病率和死亡率分别为每10万人口5.2和4.8。在过去的几十年里，研究人员认为性激素是肝细胞癌性别差异的关键。雌激素通过miRNA、DNA修复和与肥胖相关的途径抑制肝癌的发展和进展。相反，雄激素和雄激素受体起促进作用。此外，具有女性优势表达的常染色体基因CYP39A1是肝癌发展的强力抑制因子，为肝癌性别差异提供了可能的机制。一些逃逸X染色体失活（XCI）的转录本也导致了肝癌的性别差异，例如FTX、JPX和XIST。XIST是位于X染色体失活中的lncRNA，是X染色体失活的重要介质。证据表明，XIST在性别差异性疾病，如自身免疫性疾病、性别差异性癌症、神经系统疾病等中发挥了重要的调节作用。然而，分子机制仍需深入探讨。早期研究发现，许多癌症普遍存在DNA低甲基化的趋势。性别特异的甲基化模式在肝脏中也非常广泛。DNA甲基化是伴随着DNA去甲基化的动态过程。5-甲基胞嘧啶（5mC）可以逐渐被Tet甲基胞嘧啶双氧化酶（TET）酶（TET1、TET2和TET3）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。由于5mC和5hmC在人类基因组中的广泛分布、化学稳定性较高以及与基因表达的密切相关，一些学者提出5mC和5hmC可以作为癌症诊断的理想生物标志物。研究发现 02 在这项研究中，研究人员首先使用5hmC-Seal技术检测了四名女性和四名男性肝细胞癌患者的5hmC分布是否存在性别差异。结果表明，女性和男性肝细胞癌患者的5hmC分布存在显著差异。女性HCC组织中XIST第一外显子的5hmC读数明显低于邻近正常肝组织。接着，研究人员阐明了XIST对女性HCC肿瘤抑制功能的调节机制。研究提供了对肝细胞癌性别差异机制的新线索。女性肝细胞癌（HCC）组织中 XIST第一外显子的甲基化水平较高 03 研究人员用Shiny甲基化分析资源工具(SMART,http://www.bioinfo-zs.com/smartapp/)在HCC样本中检查了DNA甲基化水平与XIST之间的关联。研究人员选择位于XIST第一外显子区域的探针（cg:05533223、cg:03554089和cg:12653510）进行数据分析。在女性HCC组织中，XIST表达与甲基化呈极强的负相关。在男性HCC组织中，XIST表达与探针cg:12653510的甲基化呈显著负相关。然而，在男性HCC组织中，另两个探针的甲基化与XIST表达之间没有相关性。研究人员使用Sequenom MassARRAY甲基化分析技术检测了XIST第一外显子区域的甲基化水平。为检测XIST第一外显子区域，设计了检测引物（探针cg05533223也位于目标序列中），用于检测九名女性HCC患者和十名男性HCC患者。在该区域分析了十二个CpG位点。研究人员对XIST第一外显子区域的CpG位点甲基化水平进行了定量分析，并进行了T组和L组的比较。对于女性患者，T组中所有CpG位点的甲基化水平明显高于L组。相反，在男性HCC患者中并未观察到显著变化。研究结果 04 综上所述，研究结果表明，由YY1-TET2复合物调控的XIST表达水平与女性肝细胞癌（HCC）患者的预后相关。结果显示，XIST可能在女性肝癌发生中起到肿瘤抑制基因的作用。对XCI调控网络的更好理解可能有助于为女性肝癌的临床治疗开发相关的靶向治疗方法。这项研究为研究肝癌发生中的性别差异提供了新的线索。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1518 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

临床结果临床研究

2023-12-22

·生物谷

JITC：在人类致死性癌症中识别出免疫检查点抑制剂的新型生物标志物

来自中国科学院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究在人类癌症中识别出了一种新型的免疫检查点抑制剂（ICIs）生物标志物。癌症免疫疗法能诱导持久性的肿瘤消退，但大多数患者并没有反应，SETD2的突变往往与免疫检查点抑制剂（ICIs）免疫疗法的疗效有关，SETD2失活的功能重要性以及如何调节免疫疗法的反应，至今研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway”的研究报告中，来自中国科学院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究在人类癌症中识别出了一种新型的免疫检查点抑制剂（ICIs）生物标志物。 ICIs主要包括针对诸如程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等蛋白的抗体，ICIs免疫疗法在治疗很多致死性癌症上带来了革命性的变革，然而，仅有大约20%的患者能因这种疗法而获益，因此识别出哪些患者能因ICIs的治疗而获益就显得尤为重要了。 SETD2是唯一已知的组蛋白甲基转移酶，其主要负责组蛋白H3在酪氨酸36位点（H3K36me3）的三重甲基化作用，其通过H3K36me3在基因调节方面扮演着关键作用；SETD2的基因突变大约在5%的人类癌症中存在，而且其会促进多种人类癌症中肿瘤的进展和转移，比如透明细胞肾细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌等，然而，目前研究人员还没有开发出能靶向作用SETD2缺失的肿瘤及表现出治疗潜力的小分子或特殊抗体。在人类致死性癌症中识别出免疫检查点抑制剂的新型生物标志物。图片来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2023). DOI:10.1136/jitc-2023-007678 为了揭示SETD2基因和癌症免疫疗法之间的关联，研究人员分析了利用ICIs治疗的1662名患者，随后在这些患者的预后和组学数据集中识别出了与对免疫疗法产生积极反应相关的127个基因，除了已经建立的ICIs生物标志物（比如TP53, PAK7, TET1, PTPRD/PTPRT和STK1）外，SETD2是排名前三的基因，携带SETD2失活突变的患者往往能对免疫治疗表现出更有利的反应。功能实验结果表明，携带Setd2失活的小鼠同源性肿瘤对于ICIs也较为敏感，通过进行大量和单细胞RNA测序，研究人员进一步揭示了SETD2的失活或能重编程肿瘤内的免疫细胞并促使肿瘤微环境发炎。从机制上来讲，利用ATAC测序、CHIP测序和RNA测序的综合多组学分析结果表明，SETD2的失活能通过损伤H3K36me3的堆积和染色质可及性来降低NR2F1的转录，这反过来就会激活STAT1信号通路，从而增强趋化因子和PD-L1的表达，并改善抗原的呈递。综上，本文研究为深入理解SETD2失活调控的生物学特性提供了新的见解，并揭示了一种新型生物标志物，从而有望帮助识别出能因ICI治疗获益的癌症患者，尤其是胰腺癌、黑色素瘤和肾脏癌症等患者。（生物谷Bioon.com）原始出处： Xufen Zheng,Yuxiang Luo,Yangjie Xiong, et al. Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2023). DOI:10.1136/jitc-2023-007678