MRE11

前言在过去的几十年中，对DNA损伤反应（DDR）途径的理解不断加深，拓宽了肿瘤学的治疗领域。越来越清楚的是，DNA损伤反应缺陷导致的细胞基因组不稳定性导致了癌症的发生。另一方面，这些缺陷也可以作为一个治疗机会。越来越多的DDR靶向药物已迅速扩展到参与DDR途径的多个成员的抑制剂，包括PARP、ATM、ATR、CHK1、WEE1和DNA-PK。目前，这些DDR成分的抑制剂，其中一些正处于临床研究中。此外，新的证据表明DDR抑制剂对传统癌症治疗的敏感性，以及DDR途径和免疫检查点抑制剂（ICI）反应之间的相关性，这些都促进基于DDR抑制剂的联合治疗。靶向DNA修复途径的药物正在肿瘤治疗领域显示出越来越大的作用。DNA损伤与DNA损伤反应为了保持基因组的完整性，复杂的DNA修复系统被用来对抗各种形式的DNA损伤，这些机制被称为DNA损伤反应。DDR通路分为三个功能上相互交织的部分：检测DNA损伤的传感器、触发信号级联的信号转换器和阻碍DNA修复的效应器。这些途径不是相互排斥的过程，而是相互协调，形成DNA修复的精确调控网络。             碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）所有生物体的基因组都在不断地经历微妙的变化，这是由于内源性产生的各种基因毒物，如活性氧（ROS）、电离辐射以及烷基化剂等环境损伤所致。DNA中的大多数细微变化，如单链断裂（SSB），都是通过BER途径修复的。BER首先由受损的碱基启动，然后切除碱基并用新合成的DNA替换。然后，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶（APE）切割AP位点，在损伤位点形成3′OH末端。最后，DNA聚合酶和DNA连接酶在去除损伤碱基产生的核苷酸缺口处被招募，从而封闭缺口。BER负责修复小损伤，而使DNA螺旋结构变形的较大的双链断裂（DSB）则需要NER途径修复。NER机制涉及一种关键蛋白质，即切除修复交叉互补蛋白1（ERCC1），它会清除断裂点附近的DNA，然后用正常的DNA复制进行替换。同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）在哺乳动物细胞中，HR和NHEJ是修复DSB的两条主要途径。由于同源姐妹染色单体是新DNA合成所需的模板，HR途径可以在S/G2细胞周期阶段修复DSB，而NHEJ在除M期外的所有细胞周期阶段都是活跃的。HR分析来自基因组其他部分的同源序列，收集断裂位点丢失的信息。HR首先切除断裂端，随后通过Brca2和Rad51形成Rad51核蛋白丝，开始检索同源序列，并促进断裂DNA和同源模板之间形成连接分子，完成修复。NHEJ比HR更简单一些，直接将断裂端重新连接在一起。NHEJ所需的基本因子是由Ku70/Ku80和DNA依赖性蛋白激酶的催化亚单位（DNA-PKcs）组成的异二聚体，其识别DSB并促进NHEJ的下游信号因子，如XRCC4、XLF和DNA连接酶IV。虽然NHEJ机制较为简单，但有时会导致重排，而HR被认为不会产生错误。除HR和NHEJ外，一种DSB修复途径与这两个主要DSB修复途径具有相似的机制，但在遗传上不同，称为替代末端连接（a-EJ）途径。a-EJ途径既可以与HR共享类似的起始过程，也可以与NHEJ一样组成无同源模板的DNA末端连接因子。目前，越来越多的研究开始关注a-EJ通路作为NHEJ或HR活性受损癌细胞的潜在治疗靶点。错配修复（MMR）除了暴露于基因毒素的细胞所产生的损伤外，DNA损伤也可能来自异常的DNA处理。针对复制相关错误的DNA修复途径称为MMR。在DNA合成过程中，MMR纠正核苷酸错误整合，从而防止分裂细胞中永久性的DNA改变。因此，基因突变或表观遗传沉默导致的MMR缺陷可能导致自发突变的发生率增加，这通常与遗传性和散发性癌症有关。跨损伤合成与模板置换DNA损伤耐受性（DDT）作为修复复制停滞DNA损伤的一种基本旁路机制，允许DNA复制穿过阻碍元件。跨损伤合成（TLS）是两种不同的DDT模式之一，取决于一种特殊的TLS聚合酶的功能，而不是复制性DNA聚合酶，其可以直接跨过损伤部位复制。由于TLS聚合酶的校对活性不足，TLS机制是容易出错的，这增加了突变的风险。毫不奇怪，TLS是细胞突变的主要来源。相反，DDT的另一种模式，即模板置换（TS），涉及在姐妹染色单体上重组到同源DNA模板，这类似于HR过程，被认为比TLS更准确。TLS和TS的修复活动开始于复制叉之后，这表明它们可能发生在DNA复制期间或之后，TS开始于S期早期，TLS开始于S期晚期。范可尼贫血（FA）途径范可尼贫血是一种罕见的遗传病，由范可尼基因的双等位基因突变引起，受影响的患者伴有对DNA损伤的反应不足。范科尼贫血已被确定为一种DNA修复途径，可清除阻碍DNA复制和转录的屏障，即DNA链间交联（ICL）。ICL可由醛类在多种代谢反应（如脂质过氧化和乙醇代谢）和化疗（如铂）期间形成。而链内交联通过NER途径修复，而ICL主要通过FA途径修复。通过UHRF1蛋白和FANCM–MHF1–MHF2复合物检测ICL后，FA核心复合物被招募到染色质中，并单泛素化底物FANCI和FANCD2。泛素化FANCD2-I为各种DNA内切酶招募支架蛋白，从而完成对交联处DNA的识别和核苷酸的切除，从而得到适合重组修复的DNA底物。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶途径众所周知，DNA甲基化剂能够抑制DNA甲基化并产生广泛的DNA加合物，如O6-甲基鸟嘌呤（O6MeG）和O4-甲基胸腺嘧啶，这可能导致碱基错配和随后的点突变。其中，O6MeG被认为是甲基化剂诱导的DNA加合物的主要来源，可导致突变和致癌。O6MeG可以通过O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（也称为MGMT）在单步自杀反应中修复。MGMT将受损鸟嘌呤O6位点的甲基转移到半胱氨酸残基，从而防止基因突变。可以想象，MGMT降低了烷化剂在癌细胞中的作用，可能导致化疗耐药。MGMT启动子的甲基化会阻碍其转录，因此可以用来提高细胞对烷化剂的敏感性。DDR治疗应用的机制与正常细胞相比，肿瘤细胞对DNA损伤敏感性增加的潜在机制在于三个主要方面：至少一条DDR途径的缺陷、复制应激的升高和内源性DNA损伤的增加。DDR缺陷尽管DDR缺陷与癌症的发生和发展有关，但DDR途径中的缺陷也为靶向肿瘤细胞提供了治疗机会。携带DDR缺陷的肿瘤细胞导致基因组不稳定性增强，并依赖剩余的DDR途径生存。作为一种治疗方法，剩余DNA修复途径的组合靶向产生了一种被称为“合成致死”的概念。合成致死的概念基于两个同时发生的功能丧失遗传事件，其中任何一个单独都不会导致损伤，而是共同作用导致细胞死亡。当癌细胞特有的DDR途径发生一种基因改变时，由DDR抑制剂引起的第二种功能丧失事件将在不影响正常细胞的情况下对癌细胞合成致死。复制应激真核细胞复杂的DNA复制系统在细胞分裂过程中受到细胞周期中各种蛋白质的严格调控。许多DNA核苷酸需要精确聚合以确保细胞内稳态。阻碍或终止复制叉进展的内源性或外源性障碍激活保守的细胞反应途径，称为复制应激。复制应激的分子机制是DNA聚合酶的进展停滞和随后DNA聚合与DNA解旋酶的解偶联。诱导复制应激的一个例子是G1/S细胞周期检查点缺陷，其原因可能是pRb功能丧失、CDKN2A缺失或细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白E扩增。 内源性DNA损伤一些内源性性DNA损伤是中性pH条件下低浓度氢离子和氢氧根离子的作用造成的，如脱嘌呤和脱嘧啶作用。细胞内环境对于染色体DNA来说，还具有其他危险，其中最严重的来自氧化过程，在线粒体产生的一些中间产物，如ROS，可能会从线粒体渗出，进入细胞质。这样的中间产物包括超氧离子、过氧化氢和羟自由基。在肿瘤代谢中，低PH值、缺氧和高水平的ROS在肿瘤微环境（TME）中普遍存在。靶向DNA修复途径的抑制剂目前利用DDR缺陷的抗癌策略在很大程度上是通过开发抑制DNA修复过程中分子的靶向药物来解决的。聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂PARP抑制剂的发展是合成致死的典型代表。PARP1和PARP2是关键的DDR酶，通过带负电荷的聚ADP-核糖（PAR）链修饰靶蛋白，感知DNA损伤并传递信号。PARP1与受损DNA结合后的结构变化激活其催化功能，促进DNA修复效应分子的招募和DNA损伤部位周围染色质的结构重塑，而染色质的动态重塑将在很大程度上影响DNA修复的效率。                        鉴于PARP在促进DNA有效修复中的关键作用，PARP抑制剂可以选择性地杀死同源重组缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂是BRCA突变肿瘤的一种很有前途的治疗策略。聚ADP-核糖水解酶（PARG）抑制剂PARG通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。同样，PARG在DNA复制和修复中的积极作用导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。尽管大量研究表明PARP抑制剂与合成致死率之间存在相关性，但对PARG抑制剂治疗机制的研究却相对滞后。据报道，乳腺癌细胞中HR蛋白（如BRCA1/2）的缺失可刺激PARG抑制细胞的合成致死性，PARG抑制剂COH34可诱导BRCA突变或对奥拉帕利耐药的卵巢癌和乳腺癌细胞死亡。然而，在其他癌细胞中报告了相互矛盾的结果。在六个测试的乳腺癌细胞系中，只有一个BRCA缺陷的细胞系对PARG抑制剂PDD00017273敏感，而五个细胞系对PDD00017273（包括BRCA突变的细胞系）无效。共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）抑制剂DDR信号级联由一系列蛋白磷酸化驱动，ATM、ATR和DNA-PKs是参与该过程的关键激酶。被DNA双链断裂激活，ATM被MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物招募到DSB位点。ATM底物包括p53、CHK1和CHK2，它们的磷酸化将导致S内或G2/M细胞周期阻滞。尽管ATM在DNA修复等多种分子过程中起着典型作用，但它也具有非典型功能，包括剪接体置换。ATM被认为是肿瘤抑制因子，ATM缺陷或突变在实体瘤和B细胞淋巴瘤中比较常见。ATM突变可能导致共济失调毛细血管扩张症，这是一种神经退行性疾病，其容易导致癌症。目前有几种ATM抑制剂正在研究用于癌症治疗。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂与由DSB触发的ATM不同，ATR被复制蛋白A（RPA）包裹的单链DNA激活并被招募。单链DNA可以通过DSB的核溶解处理以及复制DNA解旋酶与DNA聚合酶的解偶联产生。细胞内ATR信号涉及一系列下游分子的磷酸化，触发广泛的反应，包括阻断细胞周期检查点、DDR和细胞凋亡。与其他DDR蛋白如PARP相比，ATR抑制剂的开发相对滞后。原因可能包括ATR分子的大尺寸和对其晶体结构缺乏了解。此外，其在所有PIKK中的高度同源活性位点以及对共激活蛋白的需求进一步限制了其药物设计。CHK1抑制剂检查点激酶CHK1通过磷酸化和招募一系列调节蛋白，积极参与ATR和ATM启动的DNA损伤反应。CHK1通过磷酸化CDC25A来调节S期内检查点，导致CDC25A降解，随后S期细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）活性降低，CHK1对CDC25C和WEE1的磷酸化调节有丝分裂和G2/M检查点。此外，CHK1还磷酸化Thr-309上的RAD51，促进其在HR期间与BRCA2的相互作用。CHK1水平升高与更差的预后、疾病复发和治疗抵抗相关，这进一步支持CHK1抑制的治疗潜力。WEE1抑制剂作为对DNA损伤的反应，激活的ATR使Chk1磷酸化，Chk1又使WEE1和CDC25磷酸化。与活性被磷酸化抑制的CDC25相比，WEE1被激活，然后磷酸化下游CDK1上的Tyr15和Thr14以抑制其活性，导致G2/M周期阻滞，为DNA损伤修复留出时间。此外，通过磷酸化CDK1上的Tyr15，WEE1还可以在DNA复制完成之前阻止S期向G2期的进展。虽然WEE1抑制剂的原理是明确的，但其临床应用受到其治疗窗口的限制。目前，大多数临床研究集中于WEE1抑制与化疗药物的联合应用。DNA-PK抑制剂DNA依赖性蛋白激酶是一个由DNA激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，大量表达在几乎所有哺乳动物的细胞中。DNA-PK是DNA修复的关键蛋白激酶， 参与了NHEJ的过程 。在各种肿瘤类型（包括胃肠道癌、肺癌和肝细胞癌）中都观察到DNA-PK表达上调，并且与较高的肿瘤分级和不良预后相关。DNA-PK抑制剂的开发主要集中在DNA-PKcs的催化活性上，而新的抗DNA-PKcs方法，如DNA-PKcs抑制性microRNA或靶向Ku异二聚体的抑制剂，则基于ATP结合位点的同源模型。目前，大多数DNA-PK抑制剂的临床研究集中在与癌症化疗或放疗联合使用的效果。小结细胞对DNA损伤的反应是一个复杂的过程，涉及各种信号网络和蛋白质，它们在特定的癌症类型中被差异激活或失活。肿瘤中增加的复制应激和DNA修复缺陷为我们治疗癌症提供了机会，使得癌细胞比正常细胞更容易受到DDR抑制。目前，以PARP抑制剂为典型的靶向DDR途径的药物已经走向临床应用，并且在肿瘤治疗中展现出令人鼓舞的前景。进一步，确定这些DDR抑制剂的最佳剂量、组合和时间表，减少不良反应，更理想地提高疗效将是未来的方向。此外，对每一种肿瘤进行表征，以确定其失控的DDR成分的具体特征，将有助于癌症患者的个性化治疗。参考文献：1.  Targeting DNA repair pathway in cancer:Mechanisms and clinical application. MedComm (2020). 2021 Dec; 2(4):654–691.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑  近期，《自然》和《科学》杂志共带来了3项肿瘤领域的重磅研究，从不同角度为我们解析为何肿瘤能够逃脱免疫系统的监管、实现快速生长，并且每项研究都提供了用于未来肿瘤治疗的潜在靶点和新策略。让免疫细胞识别肿瘤DNA损伤其中，发表于《自然》杂志的新研究由北卡罗莱纳大学研究团队完成，该篇论文解答了肿瘤中的一个关键问题——肿瘤存在如此之多的DNA损伤，为何对DNA稳定性极其敏感的免疫细胞不会清除掉它们呢？要知道，我们的身体每时每刻都可能遭受外来病原体的攻击，一些外来的DNA病毒，以及各种原因导致的DNA损伤都会被免疫系统视为威胁或者废弃物，这些异常的DNA信息会提示免疫细胞及时工作，将这些坏东西清除出去。该过程非常依赖一种名为环GMP-AMP 合成酶（cGAS）的蛋白，之前的研究发现，cGAS蛋白平时会与组蛋白结合，并不能游离到环境中识别损伤DNA片段。在新论文中，作者发现了帮助cGAS从组蛋白解脱出来的分子MRE11。MRE11本身也会参与DNA监测和修复，但这是首次有研究发现它还能助力cGAS的释放。▲MRE11与cGAS合作是抑制肿瘤生长的关键（图片来源：参考资料[1]）由于肿瘤细胞中cGAS经常处于不活跃状态，它们才能得以逃脱掉免疫系统的追踪。但新研究发现的这一机制有望从MRE11下手，重新激活肿瘤中的cGAS。研究还发现，MRE11能与游离的cGAS相互作用，促使细胞发生坏死性凋亡。接下来，作者计划在临床试验中测试，激活这一信号通路能否改善免疫治疗的效果。如何暴露肿瘤抗原？《科学》杂志的一篇论文主要关注了肿瘤的抗原呈递机制。肿瘤抗原呈递是引起T细胞免疫反应的关键。T细胞需要识别肿瘤表面一些特异性的抗原，才会启动杀伤程序。然而许多肿瘤也意识到这一点，学会了隐藏自己表面的抗原，这也是癌细胞逃避免疫系统的一种常见手段。为了应对这一情况，树突状细胞（DC）承担了抗原呈递的工作，它们会通过吞没肿瘤抗原，然后经过处理后呈递在自己表面来引起T细胞的注意。来自哈佛医学院的研究团队发现，这一过程中，鞘脂激活蛋白原（pSAP）起着重要作用，树突状细胞溶酶体中的pSAP以及它的单体同源物负责将肿瘤细胞的凋亡小体进行分解，然后促成抗原呈递和激活T细胞。图片来源：123RF不过在肿瘤微环境中，肿瘤产生的转化生长因子β会诱导pSAP高糖基化，这将抑制pSAP的后续处理和分泌，最终导致树突状细胞呈递抗原的过程关闭。作者在检查黑色素瘤患者的肿瘤样本时也发现，其中的树突状细胞内部有着pSAP高糖基化。而在树突状细胞中恢复pSAP可以提升免疫治疗的效果，这也为未来的肿瘤疗法提供了全新的思路。揭秘叛变的免疫细胞另外一项《科学》研究由新加坡科技研究局（A*STAR）与上海交大医学院附属仁济医院等研究机构合作完成，研究关注了中性粒细胞在肿瘤免疫反应的作用。中性粒细胞会在感染或损伤后迅速被招募到相关区域，这一过程在肿瘤病理发生时同样会发生。不过当中性粒细胞持续浸润到肿瘤中时，患者的预后往往较差，这也预示着这些免疫细胞的状态发生了改变。新研究发现，中性粒细胞进入肿瘤内部后会经历不可逆的表观遗传变化以及转录组、蛋白组学修饰，这会导致它们转变为一种独特的终末分化状态。▲浸润到肿瘤的中性粒细胞会促进肿瘤血管生成（图片来源：参考资料[3]）这些细胞不会帮助杀伤肿瘤，它们主要发挥促进血管生成的作用，这对肿瘤生长是有利的。作者在多种肿瘤中发现了类似的变化，这也提示靶向这些中性粒细胞或是增强免疫疗法效果的潜在方法。综上，这些研究分别从cGAS、树突状细胞和中性粒细胞3个方向发现了肿瘤持续生长的原因，可见癌细胞为了繁殖壮大使用了许多不同通路的生存策略。而科学家挖掘到的这些细节也将为未来的肿瘤治疗研发奠定基础。参考资料：[1] MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06889-6[2] Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adg1955[3] Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adf6493本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

癌细胞每次分裂都会对自身的 DNA 分子造成损伤。长期以来，包括美国北卡罗来纳大学医学院放射肿瘤学系副教授Gaorav Gupta博在内的科学家们一直想知道，尽管免疫系统一直在监视出现DNA损伤的细胞，但癌症如何躲过人体自身防御系统的检测。在一项新的研究中，Gupta实验室揭示了cGAS-STING通路---细胞内激活炎症免疫反应所必需的通路---如何通过检测细胞内的DNA损伤来防止癌症形成。在此过程中，他们发现了“开启”cGAS/STING通路的“钥匙”，因为在健康状况下，cGAS/STING通路通常是关闭的，以防止过度炎症。相关研究结果于2024年1月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis”。Gupta说，“我们的研究结果表明，这一通路的缺失可能是乳腺癌细胞能够承受高水平 DNA 损伤而不被免疫系统识别的原因。我们非常有兴趣找出重新激活这一通路的方法，以治疗甚至预防癌症的发展。”释放cGAS 的钥匙一种名为环GMP-AMP合酶（cGAS）的酶因其作为免疫系统信使分子的作用而广为人知。双链 DNA 病毒（比如单纯疱疹病毒和水痘病毒）以及DNA遭受损坏的细胞被视为对人体的威胁和废物。作为回应，cGAS 的任务是呼唤免疫系统寻找威胁，并将其从体内清除。早在 2020 年，北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的Robert McGinty博士、北卡罗来纳大学生物化学与生物物理学系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士等研究团队就率先发现了 cGAS。他们发表在Science期刊上的一篇论文显示cGAS被“锁起来”，以防止机体在非必要时激活炎症免疫反应（Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0609）。Gupta说，“它之所以处于‘关闭’状态，是因为它与组蛋白分子的亲和力要比与DNA本身的亲和力强得多。你可以把 cGAS 想象成通过与组蛋白结合而被锁住，无法履行识别 DNA 的职责，除非通过某种钥匙将它释放出来。”鉴于Gupta同事们的发现，Gupta联系了他们，希望利用他们之前开发并在这些研究中使用的检测方法来验证一个新的假设。Gupta实验室很想知道，他的实验室正在研究的一种已知能识别断裂的DNA片段的称为MRE11的蛋白是否也可能是将cGAS从组蛋白监狱中释放出来的钥匙。事实上，他们发现，MRE11在识别并与断裂的DNA结合的过程中，同时将cGAS从组蛋白中释放出来。MRE11抑制MYC过表达和p53缺乏驱动的乳腺肿瘤发生。图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06889-6。论文共同第一作者、Gupta实验室博士后研究员Min-Guk Cho 博士说，“这很吸引人，因为 MRE11 以检测和修复 DNA 损伤而闻名，但我发现的证据表明，MRE11 扮演着不同的角色，即激活先天性免疫系统。”炎症与细胞死亡之间的联系这些作者还发现，当MRE11和cGAS相互作用时，它们会启动一种特殊的细胞死亡形式---坏死性凋亡（necroptosis）。与其他形式的细胞死亡不同，坏死性凋亡导致细胞死亡的方式会引发免疫激活，使身体更容易发起全员行动。Gupta说，“将Mre11和cGAS与坏死性凋亡激活联系起来，是抑制肿瘤形成的一种非常有效的方法。当MRE11和cGAS被受损的癌前细胞激活时，它们会合作激活一种增强免疫的细胞死亡形式，帮助我们的身体在细胞发展成癌症之前将其消灭。”未来的临床治疗与合作Gupta和北卡罗来纳大学林伯格综合癌症中心的同事们正在积极招募患者参加北卡罗来纳大学的一项临床试验，以便研究如何将放射治疗和免疫治疗结合起来，作为治疗某些类型乳腺癌的一种手段。有了这些新信息，科学家们将了解cGAS/STING通路对这些疗法的反应是强还是弱，或者特定类型的疗法是否能更有效地介入该通路并改善临床结果。参考资料：Min-Guk Cho et al. MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-023-06889-6.Scientists Find “Key” To Potential Breast Cancer Prevention, Treatmenthttps://news.unchealthcare.org/2024/01/scientists-find-key-to-potential-breast-cancer-prevention-treatment/本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！