TRPA1

感谢关注转发，欢迎学术交流请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程瞬时受体电位 A1（TRPA1）是一种电压依赖性、配体门控的离子通道，其激活与多种疼痛状况有关。临床前研究已经证明TRPA1受体在急性、炎症和神经性疼痛动物模型中的作用。TRPA1拮抗剂GRC-17536（Glenmark公司）的临床研究已证实其在疼痛性糖尿病神经病变患者上具有疗效。因此，TRPA1是镇痛药物的潜在靶点。采用高通量筛选（HTS）命中在人和啮齿动物TRPA1均具有活性的化合物15，对其芳香片段、连接基团和环己基片段分别进行SAR研究，发现一种新型的血脑屏障通透性TRPA1拮抗剂（化合物18，BAY-390），该拮抗剂目前正作为开源的探针分子使用。本文梳理了BAY-390的设计策略与优化路线，可为类似项目结构优化提供宝贵经验。图1. BAY-390的优化过程瞬时受体电位 A1（TRPA1）是一种电压依赖的配体门控通道，可渗透一价和二价阳离子。TRPA1在外周和中央神经系统中均有表达，也在胶质细胞，免疫细胞，血管内皮，屏障组织，肺细胞，关节细胞和癌细胞中表达。RPA1通过直接或间接，内源性或外源性，非反应性配体等多种方式激活，并受pH和/或温度的变化影响。内源性介质，如氧化脂质、前列腺素、代谢物和反应分子（即过氧化氢），可在体外激活TRPA1，从而启动Ca2+信号。TRPA1与多种病理疾病有关，如疼痛性疾病、皮肤病、肺部疾病、泌尿生殖系统疾病和胃肠道疾病。特别是，TRPA1受体在急性痛觉、慢性炎症性和神经性疼痛中的作用被广泛研究。TRPA1基因的功能获得突变被证明是导致家族性发作性疼痛综合征的原因。临床研究证明TRPA1拮抗剂2（GRC-17536）对患有疼痛性糖尿病神经病变患者有疗效。在一项I期研究中，TRPA1拮抗剂GDC-0334能够减少TRPA1激动剂诱导的皮肤血流量、疼痛和瘙痒。近年来，多种化学结构分子被鉴定为TRPA1拮抗剂（图2），这些化合物有些具有显著的物种差异，有些物理化学性质，如溶解性、代谢稳定性和血脑屏障通透性等不足，导致仅有少数化合物进入了临床研究。近日JMC报道了有关TRPA1拮抗剂的研究工作。研究人员采用高通量表型筛选方法，命中了化合物15，对该分子进行针对不同的位点开展SAR研究，获得双重抑制人及啮齿动物TRPA1的先导化合物18。采用位置突变的方法，发现化合物18的结合位点在TRPA1的位点1a。化合物18不仅具有良好的药理性质，并且在多种疼痛及炎症模型上显示出体内药效活性。设计和优化过程总结如下：图2. 文献中报道的TRPA1拮抗剂Hit发现研究人员用重组表达人TRPA1和遗传编码钙指示剂GCaMP6的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞进行Ca2+内流检测。针对包含400万个化合物的结构库进行高通量筛选，旨在识别具有可口服等特性的新型TRPA1拮抗剂。其中，化合物15在人类（hTRPA1 IC50=14nM）和啮齿动物（rTRPA1 IC50=1370nM）TRPA1上均具有较高活性（表1）。SAR研究化合物15包含非对映异构体（未知比例），具有合适的亲脂性（log D 4.1），但结构中的硝基结构不利于成药。因此，针对硝基进行修饰（表1）：（1）F原子取代硝基后，分离对映体，只有一种对映体（(rac)-16）与15几乎等效；（2）Cl或氰基的引入导致活性下降；（3）供电子基团，如甲基（24c）、对甲氧基（24d）或酰胺（24e）的引入，导致完全失去活性；（4）间位F（24f）及氰基（24g）取代，邻对位双F（24h）导致活性明显降低。说明苯环上引入取代基的耐受性较差。去除化合物(rac)-16上的偕二甲基，然后分离单一异构体，得到对人类和大鼠TRPA1活性（hTRPA1 IC50＝4.0nM，rTRPA1 IC50＝24nM）均明显提高的17（表2）。化合物17的立体化学性质与16a相反，但log D（3.8）改善不明显。进一步对17进行结构修饰：（1）将苯环变为Cl-噻吩27a，对hTRPA1活性相似，但rTRPA1下降。（2）将苯环变为极性杂环（27b−h），导致TRPA1活性下降，且rTRPA1活性下降更明显；（3）将亚甲基连接基团变为O（31）或NH（18，BAY-390），活性高效且亲脂性（logD分别为3.5和3.0）略低于早期化合物。采用圆二色谱（VCD）测定18的绝对立体构型为R,R-构型，该分子表现出更好的溶解度；（4）对化合物18进一步改构，如N上烷基化（32a和32b）或环化（32e和32f），导致活性降低。结合位点研究目前缺乏TRPA1与小分子结合的结构信息，研究人员对hTRPA1进行突变，比较前期发表的不同结构类型的化合物与突变和野生型hTRPA1蛋白结合的研究。图3显示的是化合物4的冷冻电镜（cryoEM）结构。F909T和T874V突变体被称为结合位点1a；M911A突变接近F909，为结合位点1b；N855S突变和G238K/N249S/K270N突变分别为结合位点2和3。图3. TRPA1拮抗剂的结合位点瞬时转染上述突变体及野生型，采用基于荧光的FLIPR钙离子检测，比较目前报道的活性分子对突变型和野生型的活性。如表3所示，大于3倍的变化被认为是显著的，具体分析如下：（1）化合物BAY-390、3、4、5、10和13对T874V和F909T突变体显示活性的显著变化，表明它们结合在TRPA1的位点1a；（2）化合物6对M911A突变体活性差别较小，可能需要双突变（M911A/M912A）才能看到显著的效果；（3）化合物1和2对N855S突变活性发生显著变化，证实了它们与位点2的结合；（4）测试的化合物均未受到G238K/N249S/K270N突变的影响，说明这些化合物都没有结合在位点3；（5）化合物14和7对任何突变体都没有活性损失，化合物14被推测与蛋白内半胱氨酸共价结合，化合物7的结合未知。所述突变研究的结果与已发表的数据一致，表明BAY-390与1a位点结合。BAY-390药理性质评价化合物BAY-390在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性为中等水平（Clblood 2.4 [L/h/kg]），但其具有高渗透性和低外排（CaCo-2A−B：293nm/s；efflux ratio=0.6），合适的溶解度和口服暴露量。在多种动物模型中表现出了良好的疗效，最低暴露量（fu%rat=0.6）均高于体外IC50。BAY-390药效性质评价BAY-390减弱肉桂醛（CA）诱导的大鼠的伤害行为在大鼠足底注射TRPA1激动剂CA会导致TRPA1介导的伤害性反应，其特征是强烈的退缩和舔舐行为（图4A）。使用这种动物模型可以直接研究TRPA1介导的反应，并评估TRPA1拮抗剂的靶向效应。BAY-390口服剂量分别为3、10和30 mg/kg，显示显著减少退缩的数量和舔爪的时间（图4A），从而证实了BAY-390在体内抑制TRPA1激活的能力。给药1h后的游离血浆浓度（3、10和30mg/kg对应浓度为10、35和115nM）达到了体外IC5016nM)。图4. BAY-390在大鼠体内疼痛模型中的药理疗效。（A）肉桂醛（CA）诱导的伤害行为；（B）完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症性疼痛；（C，D）脊神经结扎（SNL）引起的神经性疼痛BAY-390减少完全弗氏佐剂（CFA）诱导的大鼠炎症性疼痛在大鼠足底注射CFA可引起炎症性疼痛。这种外周炎症性疼痛模型的特征是产生机械性疼痛，可用于评估化合物的镇痛和抗炎作用。如图4B所示，口服BAY-390，在给药2h及4h后，10和30mg/kg给药组均显著减少机械性疼痛。BAY-390逆转大鼠脊神经结扎（SNL）神经性疼痛模型中机械异常性疼痛从SNL手术后的第15天到第24天，连续10天，给药BAY-390（p.o., b.i.d），2小时后进行疼痛测试（图4C）。口服90mg/kg的BAY-390，6天后开始产生明显影响（p<0.05），10天后能够持续保持（p<0.05）（图4D）。先导化合物进一步优化BAY-390的苯胺类代谢物可能会有遗传毒性（Ames）风险，因此进行进一步SAR优化（表4）：（1）氰基（34b）取代导致了活性的丧失；（2）Cl原子（34a）取代具有很好的耐受性；（3）取代基位置的变化都降低活性，特别是对rTRPA1；（4）34e具有良好的hTRPA1和中等rTRPA1活性，代谢稳定性（Clblood 2.3 [L/h/kg]）也与BAY-390相当，但PK研究显示暴露量（fu%rat=0.36）降低；（5）34f和34g对rTRPA1活性显著下降；（6）吡啶（34d）等杂环的引入耐受性较差（hTRPA1 IC50=440nM，rTRPA1 IC50=6300nM）。结论采用高通量筛选方法，获得Hit化合物15（hTRPA1 IC50=14nM，rTRPA1  IC50=1370nM）。优化活性和理化性质，成功获得先导化合物18（BAY-390），该分子在炎症和神经性疼痛的体内模型中具有良好的药效，适合作为体外和体内探针来研究TRPA1在啮齿类动物临床前模型中发挥的中枢和外周作用。BAY-390已被提供给SGC联盟，供更广泛的科学研究使用。文章来源doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01830请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程药渡Cyber平台整合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性结构，通过Cyber平台可以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就TRPA1抑制剂举例如下：1.进入CyberSAR首页，在靶点下拉项中，输入“TRPA1”，选中关联“TRPA1 (Homo sapiens)”搜索TRPA1相关靶点信息。2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类空间”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于TRPA1相关实验测试活性的分子以“分子母核聚类“的形式展示。3. 在靶点界面选中“试验数据”选项，可以看到TRPA1靶点分子的活性数据。4.单击分子结构，可见感兴趣分子进一步扩展信息。5.单击“骨架相似“选项卡或者”预测靶点“选项卡，还可以进一步提供结构的衍生类型，可下载进行分子学习。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

感谢关注转发，欢迎学术交流回复药渡Cyber，领取文献原文请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程佛罗伦萨大学首次报道了一系列可能用于治疗奥沙利铂引起的神经性病变化合物，这些化合物能够调节人碳酸酐酶亚型（hCA）以及瞬时受体电位香草素1（TRPV1）活性。所有化合物均对参与此类病理学的主要hCA表现出有效的体外抑制活性，而从中挑选的化合物具有TRPV1中度激动作用。最有效的化合物(R)-12a、(R)-37a和两种对映异构体(R)-39a、(S)-39b的体内评估发现在神经性病变小鼠模型中均能诱导持久的镇痛效果，并在给药后30分钟发挥最大功效。图1.具有CAs抑制和TRPV1激动双重活性的化合物发现和分子优化过程基于铂的化疗（即顺铂、卡铂和奥沙利铂）用于治疗肿瘤尤其是晚期转移性癌症，如结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等是有效治疗药物。然而，铂类药物在临床使用过程中存在一定的毒副作用，尤其是剂量限制性毒性、肾毒性、耳毒性、骨髓抑制和神经毒性是人们主要关注的毒副作用，通常会因为毒副作用过大，导致临床停止用药。如周围神经毒性引起感觉异常或迟钝，而后转变为慢性感觉神经毒性。此外，慢性疼痛症状会严重影响生存质量。迄今为止，尚无治疗奥沙利铂引起的神经性病变的有效治疗药物，只有非甾体类抗炎药（NSAID）和阿片类药物能够减缓疼痛。虽然引起神经性病变的病理生理学机制尚不清楚，但是很多报道认同背根神经节（DRG）神经元发生稳态功能障碍可能诱发神经性病变的原因。这种假设一致认为DRG位于中枢神经系统之外，因此不受血脑屏障保护。这种理论有一个重要的证据是接受奥沙利铂治疗的患者，通过奥沙利铂代谢物（即奥沙利铂草酸盐）螯合钙离子，其瞬时受体电位（TRP）离子通道家族（如TRPM8、TRPV1和TRPA1）中的某些亚型受到干扰，引起神经性病变症状。根据这一现象，佛罗伦萨大学开始研究TRPV1这个潜在镇痛靶点，因为它能通过触发重要的钙离子流入而参与伤害性刺激的传递。通过刺激TRPV1受体，使TRPV1受体脱敏成为一种疼痛治疗的有效策略。此前发现辣椒素或树胶脂毒素（resiniferatoxin）为TRPV1受体激动剂，文献报道辣椒素视为“分子手术刀”，会导致TRPV1离子通道开放时间延长，细胞毒性作用只明显影响表达TRPV1的感觉神经元。TRPV1部分激动剂也能有效缓解疼痛。缓解疼痛的另一类药物是TRPV1拮抗剂，如Fig1 B中的capsazepine或SB-705498。TRPV1拮抗剂虽然可以逆转疼痛，但存在高热和意外烧伤等副作用，因此TRPV1拮抗剂无法进一步开发成药。神经性病变通常与DRG神经元不受控的细胞内酸化有关，导致金属(如铂)与血红蛋白形成加合物。在同一篇文献报道中认为，由于去除主要pH缓冲系统而导致的不受控pH波动可能会通过抑制碳酸酐酶（CA, EC 4.2.1.1）亚型（即碳酸酐酶II，hCAII）而逆转。基于Potenzieri等人的开创性研究，佛罗伦萨大学的研究者尝试通过使用能够抑制金属酶并激活TRPV1受体的化合物来干预神经性病变pH失衡。除了pH影响外，当KCC2在周围神经损伤中受损时，抑制大量中枢神经系统表达的碳酸酐酶（即II、VII和XII亚型）可能会导致碳酸氢盐依赖的GABAA受体的去极化减少。设计思路佛罗伦萨大学开始利用SB-705498的强效中枢神经性系统渗透性和TRPV1选择性拮抗作用作为分子改造起始化合物，基于该化合物引入最少的官能团进行分子优化以获得具有hCA抑制活性的化合物。采取的合成策略考虑到：1、用碳酸酐酶抑制的药效团如磺酰胺替换SB-705498上的CF3取代基，同时，替换苯环上不同取代基找到同时作用两个靶点的化合物；2、研究SB-705498中苯环上的溴换成间位或对位取代，同时用其它取代基团（如NO2或H）考虑替换CF3。最后，考察改造的化合物立体异构体是否对不同碳酸酐酶亚型和TRPV1受体的亲和力有影响。碳酸酐酶抑制剂作用测试了所有合成的化合物（7a,b-22a,b，24a，25a-b, 35a-46a，37b-40b，43b-46b）hCA亚型I、II、IV、VII、IX和XIII的抑制活性具体情况如表1所示。碳酸酐酶亚型抑制活性的构效关系如下：化合物7-22a,b对细胞质hCA II抑制活性Ki的范围从12.1nM到818nM。对hCA I亲和力与亚型II类似。化合物13a的效力最低（hCA I的Ki为937.6nM）。亚型I和II观察到相同的动力学趋势。值得注意的是，与包含7-22b、25b、37-40b和43-46b的 S-构型相比，所有R-构型对映异构体（7-22a、24a、25a和35-46a）具有更强的抑制活性。其中，化合物7a在两种碳酸酐酶亚型上的效力均比其S构型对映异构体7b强近10倍。化合物11a（Ki 为37.0nM）的抗hCAI活性比化合物11b（Ki为475.8nM）强13倍。而化合物10a-b、16a,b 和20a,b观察到两种对映异构体的相反抑制趋势。与R构型相比，(S)-10b、(S)-16b和(S)-20b是更有效的hCAI和II抑制剂（即(R)-10b、(R)-16b和(R)-20b）。推测R构型和S构型之间的这种逆转活性可能是由于CF3取代基。另外，化合物13a,b和17a,b等引入大体积的取代基团消除了手性中心的影响。对于hCA II而言，在苯环上引入磺酰胺取代基系列（35-46），发现磺酰胺在硫脲衍生物37-40a,b的对位或间位取代可以增加R构型对映异构体的效力。此外，当磺酰胺处于对位（如43a和45a）时，脲基衍生物表现出相同的趋势。化合物对膜蛋白hCA IV的Ki值在微摩范围内。值得注意的是，用磺酰脲取代脲导致化合物24a的效力大幅提升至纳摩水平（Ki为36.6nM）。在磺酰脲的邻位引入一个氯原子（25a,b）效力下降20倍。几乎所有的化合物对脑相关亚型hCA VII都有强烈的抑制活性，Ki在亚纳摩水平（12b Ki达到0.9nM）。结果显示化合物对亚型VII与亚型I和II相比有不同的抑制趋势，大多数S构型对映异构体比R构型更有效。而用硫脲取代脲的化合物（7a,b和8a,b）观察到相应对映体的活性翻转。与S构型（7b，Ki为12.1nM）相比，R构型的7a（Ki为6.6nM）效力高出2倍。相反，硫脲衍生物S构型8b（Ki为2.6nM）显示出比R构型（8a，Ki为8.6nM）高3倍。卤素原子邻位似乎对S构型选择性至关重要，如衍生物11a,b和21a,b，其选择性比化合物12a,b高10倍和80倍。化合物37-46中磺酰基的取代位置在对映异构体的选择性上发挥重要作用。如在间位异构体系列中，R构型相对于S构型的增加选择性。所有化合物对肿瘤相关的hCA IX和XII亚型均有效抑制，并显示Ki值在1.3nM至971.3nM。对映异构体对两类亚型的选择性主要受苯环而不是吡啶环上的取代基影响。如表1所示结果显示化合物9、14、15、17、18和21的对映异构体在hCAI X和XII之间具有反向选择性。化合物11a,b和21a,b对hCAIX的效力，用后者的硫脲基取代前者的脲基，导致S构型选择性增加（11b比11a活性高13.9倍；21b活性比11a高52.5倍）。而对于hCA XII，R构型抑制活性更高，如化合物21a,b。观察到化合物 37-46的S构型对映异构体是最佳抑制剂，特别是衍生物38a,b显示出对映异构体超过100倍的选择性。TRPV1实验评估了所选的R构型对映异构体7a、9a-16a、18a-22a、24a、35a-46a和S构型对映异构体39b和45b测试调节TRPV1受体活性，具体结果如表2所示。尽管设计的系列化合物均源自TRPV1拮抗剂SB-705498，但从表2测试的结果说明化合物具有明显的激动作用。即使很小的化学结构修饰可能导致TRPV1活性调节中激动-拮抗作用转换。如化合物10a，37a，38a，39ab，40a，45a,b和46a表现出中等激动作用，EC50值在3.1nM到74.5μM。多数在吡啶环上引入磺酰胺化合物活性丧失。化合物10a有微弱的激动活性（10a EC50为74.5μM），当化合物12a中引入2位氯取代时，激动活性显著恢复。相反，当大多数苯环上带磺酰胺取代基时显示有激动活性，EC50值在低微摩范围内，如化合物37a和45b分别为8.0μM和3.1μM。在某些情况下，立体中心的构型并不影响活性或效力，如对映异构体39a和39b的TRPV1 EC50为12.5μM。据报道，(R)-45a和(S)-45b的效力存在构型选择性，后者的活性是前者的9倍。X射线晶体结构为了阐明化合物抑制CA的分子基础，分别以1.3Å和1.6Å分辨率测定了hCA II与对映异构体(R)-37a和(S)-37b复合物的 X 射线结构（Fig3）。电子密度图分析（支持信息（SI）中的图S1）显示抑制剂(R)-37a的密度，进入催化裂隙，与配体完全相容。正如预期的那样，磺酰胺部分直接与锌离子和Thr199残基形成氢键相互作用，从而显示出此类抑制剂的典型结合模式。此外，苯磺酰胺部分与Val121和Leu198的侧链之间建立了典型的疏水相互作用，并有助于增强活性位点内的复合物。(R)-37a硫脲基部分的近端氮原子与Thr200形成水桥。在Leu198和Pro202与主支架的疏水部分之间观察到有价值的额外疏水相互作用，其负责将整个配体粘附在活性位点的疏水区域内（Fig3 A）。与hCAII结合的第二种抑制剂(S)-37b也揭示了有趣的结构特征（Fig3 B）。首先，观察到硫脲基部分呈双构象。此外，衍生物(S)-37b的尾部也观察到了有趣的特征。事实上，吡咯烷环的S构型立构中心将该部分移动到Phe131的另一侧，与该残基发生疏水相互作用。(S)-37b尾部的这种不同位置也通过吡啶环的氮与Glu69之间的水桥以及与Ile91的疏水相互作用来稳定。两种对映体(R)-37a和(S)-37b之间的结构比较（Fig3 C）也揭示了相似的特征，例如典型的苯磺酰胺与催化锌原子和Thr199的相互作用；另一方面，立体中心能够影响两个分子的尾部构象，这两个分子占据由Phe131残基划分的两个不同的疏水口袋。然而，这种结构多样性并不显著影响两种抑制剂对该亚型的抑制等级。体内止痛验证基于体外获得的CA和TRPV1谱，佛罗伦萨大学选择了最合适的化合物来进行奥沙利铂重复治疗引起的神经病理性疼痛的体内小鼠模型。考虑的化合物包括：(i) (R)-36a和(R)-43a作为缺乏TRPV1活性的有效CA抑制剂；(ii) (R)-12a和(R)-37a，对两个靶点均有效；(iii) 两种对映异构体(R)-39a和(S)-39b，对CA II和TRPV1显示出相似的有效性。结果如Fig4所示。评估了口服给药所选化合物（浓度增加至100mg/kg）后的动物舔潜伏期体内实验。观察到与以下情况存在剂量依赖性性：对TRPV1没有任何活性的化合物(R)-36a和(R)-43a显示出剂量依赖性有效性在给药后45分钟达到峰值，随后效果迅速下降，并在75分钟时被抑制（如Fig 4所示）。(R)-12a和(R)-37a在给药后30分钟达到峰值，并且有效长达45分钟。(R)-37a的效力和活性比(R)-12a更有效。这种效应可能合理地归因于(R)-37a抑制CA II的效力超过(R)-12a（即10.4倍），也考虑到DRG神经元特别富含这种亚型。(R)-39a和(S)-39b在30和100mg/kg时显著有效，在较高剂量下完全恢复奥沙利铂过敏。基于两个对映异构体的CA II和TRPV1体外活性接近（如表1和表2所示），(S)-39a略好可能是由于不同的体内代谢过程。结论这是第一次报道了关于双靶向分子能够通过同时激活TRPV1和抑制CAs酶来缓解神经性病变的文献。通过芳香环取代、脲基和硫脲基连接体之间的生物等排转换以及立体中心的引入时对两个靶标的影响进行了初步SAR分析。合成的化合物组中存在的(R)-或(S)-立体中心似乎对两个靶标的活性没有相关影响。特别引人注目的是(R)-37a和(S)-37b（即CA II Ki分别为6.7和4.9nM）的情况，因为它们与CA II共晶结构显示分子尾部位于活性位点的酶促疏水部分，并占据由Phe131残基分开的不同亚口袋。将CA弹头磺酰胺部分引入TRPV1拮抗剂调节剂SB-705498的方法导致活性逆转至中度激动作用。观察到的分子立体中心对 TRPV1 的体外影响是多种多样的。如(R)-39a和(S)-39b（即两种化合物的EC50均为12.5μM）不会引起任何效力变化，而对于化合物45，(S)-构型的激动活性比其相应的(R)-构型（EC50）高9倍。(R)-45和(S)-45分别为29.5和3.1μM。选择最有价值的体外表现化合物（即(R)-12a、(R)-36a、(R)-37a、(R)-39a、(S)-39b和(R)-43a）探索它们对OINP体内小鼠模型。所有具有CAII或TRPV1活性的化合物均能诱导持久的镇痛效果，并在给药后30分钟发挥最大功效。相反，仅具有针对CA的活性的化合物(R)-36a和(R)-43报道了中等和较短的缓解结果，从而证明了所报告分子的TRPV1激动剂部分对生物模型的重要贡献。非常有趣的是，对映异构体(R)-39a和(S)-39b在体内模型中诱导生化反应方面明显不同，前者比其 (S)-构型更有效和持久。同时具有中等活性的TRPV1激动剂和CA强抑制剂的小分子是有效且值得开发的策略，可用于最大限度地减少神经性病变诱发的症状（如疼痛）。文章来源https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01911请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程1.药渡CyberSAR结合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性的结构，通过CyberSAR以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就TRPV1激动剂举例如下：2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于TRPV1相关实验测试活性的分子以“母核结构聚类”的形式展示。其中“绿色字体高亮”的为文献报道的体外酶、细胞活性测试实验中EC50<100nM的活性分子结构、具体实验、实验结果及实验来源。3.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“原始结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献具有关于TRPV1相关实验测试活性的分子以“研发阶段时光轴”的形式展示。其中绿色字体高亮的”数据挖掘“即为潜力Hit。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

国内1类化药新增品种数量，一直以来都是衡量国内创新药研发能力及增长幅度的重要数据之一。尤其是首次申报的IND品种，更加体现着国内新药的创新能力、创新动力和创新方向。2023年，国内1类化药首次IND注册申报，共计311个品种，年增长37%，创下历史新高。与此同时，恒瑞、豪森、正大天晴、百济神州等企业，继续保持着极强的新品产出，而品种特点在解决临床需求的同时，也同步实现着高技术、高门槛、差异化。国内1类化药的「命运齿轮」开始转动。注：文末附2023年国内化药IND首次申报受理品种统计表。01从2019品种数量＞100，到2023品种数量＞300通过药智数据查询，承办日期选择2023全年，注册分类1类，药品类型化药，申请类型新药，任务类型IND，共获得受理号1114个品种及品规，后对其逐一进行筛选，确认并统计首次1类化药IND申报品种及数量。据此在历年数据基础上总结如下：2019年，国内化药1类新药注册新增品种首次＞100；2020/2021两年内几乎是以近于50%的速度快速增长，实现了2021年全年化药1类IND新增品种数量243个；后，由于明显的客观因素，2022年全年的化药1类IND新增品种为227个，新药开发增长略平稳。而2023年，通过对国内新药注册申报1类品种进行统计并对数据进行逐一确定，全年国内化药1类品种新增数量近于311个，以37%的年增长，创下历史新高。由此可见，我国创新药的开发潜力，仍可期待。图1 2019-2023年，中国1类化药首次IND申报的受理品种统计02恒瑞继续领跑，新技术公司成绩亮眼申办方，在不关联子母公司的前提下，2023年国内注册申报IND新增品种数量靠前的申办方为江苏豪森药业、浙江杭煜制药、百济神州（苏州）、正大天晴等。进一步对行业熟知的药企子母公司进行关联梳理，恒瑞医药（关联江苏恒瑞、天津恒瑞、成都盛迪、山东盛迪、福建盛迪）依旧领跑，约13个品种；后依次为江苏豪森（关联上海翰森）、海思科（关联海思科医药、海思科制药（眉山）、西藏海思科）、浙江杭煜制药等。图2 2023年国产1类化药新药IND申请数量较多的企业（不完全统计）03品种细分&领域细分&技术细分通过已公开的2023年国产1类化药新药IND品种信息可知，国产新药正在向FIC、BIC的方向发展；且除传统药物开发方式外，人工智能领域、小核酸药物、核药、罕见病药物等，都有品种重仓。当然，极为火热的代谢-降糖-减重领域，仍有大量的品种开发。➣2023/FIC品种举例FIC品种，是新药创新的绝对证据，一直以来都是我国在药物研发方面的短板，但近年已有多家企业敢于尝试这种真正的创新挑战。2023年首次申报临床的品种当中，据报道已有多个（或潜在）FIC品种，具体如南京宁丹的Y-1、赛岚医药的CTS2190、英矽智能的ISM8207、壹瑞医药的YR001、江苏正大丰海的FHND1002、上海璃道医药的LD09163等。➣2023/AI品种举例AI在创新药发现与开发的助力，已是必然趋势。据报道已有多个品种因此而诞生，具体如德睿智药的MDR-001、杭州维坦医药的WT-1108、英矽智能的ISM3091和ISM5411等。➣2023/小核酸药物举例小核酸药物，绝对是2023年热议的赛道，在国内外核心技术公司的基础上，国内已有多家企业开发相关品种，技术特征正在被行业所共识。具体品种如君实生物与润佳共同研发的JS401、浩博医药的AHB-137、杭州舶临医药的BW-00163和BW-20805、圣因生物的SGB-3403、正大天晴的TQA3038、靖因药业的SRSD101和SRSD107、石药集团的SYH2053、大睿生物的RN0191等。➣2023/核药举例核药，放射性药物，同样为2023年热议赛道。在核资源存在技术屏障的传统认识背景下，国内已有多家企业攻克这一赛道，具体如成都纽瑞特医疗科技的NRT6008、天津恒瑞医药的HRS-4357和HRS-9815、晶核生物医药的镥[177Lu]JH020002、苏州博锐创合医药的[¹⁸F]BF₃-BPA、烟台蓝纳成生物的177Lu-LNC1004、释雅医药和米度生物的锝[99mTc]SY101、北京法伯新天医药的锝[99mTc]-H7ND等。➣2023/GLP-1品种举例GLP-1，随着司美格鲁肽和替尔泊肽的崛起，GLP-1及其双靶点、三靶点药物无疑是2023年度最热的医药话题。虽然GLP-1方向的竞争已经非常激烈，但仍有品种入局以寻求破局，具体如和泽医药开发的P29和HZ012，派格生物医药的PB-718和PB-722，华东医药的HDM1002，上海药物研究所的BPYT-01，联邦生物科技的UBT251，东宝紫星的THDBH110和THDBH120等。➣2023/肿瘤-合成致死药物举例肿瘤药物，一直都是国内外创新药研发投入最高的大适应症领域。近年来，过了传统的基于靶点的肿瘤新药开发外，行业正在尝试对一些独特方向的品种进行深度破局，如合成致死方向，2023年已有多个品种进入开发，具体如轩竹生物的XZP-6877，泰德制药的TCC1727，上海迪诺医药科技的DN020198，石药集团的SYH2051，英派药业的IMP1734，优领医药的ACE-86225106，正大天晴的TQB3015，先声药业的SIM0501，勤浩医药的GH2616，星盛新辉的XS-02，英矽智能的ISM3091等。04166个药物的公开信息及311个品种列表新药IND阶段的品种，由于多种原因，总体上公开的信息不多，通过对本年度首次申报IND品种的信息查询，共总结如下166个药物的信息，排列顺序为时间顺序。另文末附2023年国内化药IND首次申报受理品种统计表。NO1~注射用MT1009MT1009，是由陕西麦科奥特科技有限公司开发的双特异性多肽药物，为全球首个作用在成骨细胞及骨髓间充质干细胞的预防及治疗骨质疏松治疗药物。相比特立帕肽和阿巴帕肽，双靶点功能肽MT1009不但具有促进骨形成机制，还可作用于骨髓间充质干细胞，促进干细胞向成骨细胞分化同时促进多系造血功能，改善骨生长微环境。拟解决成骨干/祖细胞过渡刺激而导致的枯竭风险，同时降低患者因出现服药无效而导致的停药问题。NO2~GPN00068注射液GPN00068，是远大医药针对脓毒症等重症自主开发的全新作用机制的小分子化合物，通过拮抗多种病原体相关分子，抑制免疫细胞过度活化，有望从源头阻止脓毒症的发生和进展。临床前动物实验数据显示，该产品对多种细菌感染导致的脓毒症都能起到治疗作用。同时，集团另一款全球创新产品STC3141以拮抗机体过度免疫反应来治疗脓毒症，作用机理形成互补。NO3~HSK40118片HSK40118，是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物，由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。NO4~注射用MT200605MT200605，是麦科奥特第7个通过国内CDE获批进入临床试验研究的新药项目，且该项目的临床试验I期方案和II期方案同时获得批准。该品种是陕西麦科奥特科技有限公司自主设计、合成的单体小分子化合物，具有多种生物效应，包括抗氧化，保护脆弱神经元，增强现有神经元功能，刺激神经元再生等。对于脑缺血再灌注后的脑组织损伤及缺血性脑卒中后神经修复尤为疗效突出，临床拟用于治疗脑缺血再灌注后的脑组织损伤及缺血性脑卒中后神经修复。NO5~BrAD-R13片BrAD-R13，是上海博芮健制药有限公司自主研发的具有全新作用机制的Ⅰ类创新药，拟用于治疗轻、中度阿尔茨海默症。BrAD-R13作为小分子TrkB受体激动剂，可以口服使用且具有良好的血脑屏障通透性，通过激活BDNF-TrkB信号通路，起到神经保护和调节突触可塑性等生理作用，从而改善患者在临床上学习与记忆能力衰退和认知功能障碍等症状。NO6~BY101298胶囊BY101298，是成都百裕制药研发的1类新药，用于治疗恶性实体瘤，尤其是在耐药方面。临床前研究表明与放化疗联用，BY101298在体内外均能够有效地杀伤各种恶性肿瘤，并且体现出良好的安全性。NO7~CGT-2201胶囊CGT-2201，是盛世泰科开发的SGLT-2/DPP-4双靶点抑制剂，以更好的用于糖尿病及其衍生疾病的治疗，包括糖尿病肾病和非酒精脂肪肝等，以期更好的控制血糖，并且保护患者肾脏功能的优势。公司利用小分子chimera药物技术平台，开发具有协同作用机制的多头多功能新药产品，CGT-2201便是其代表作之一。NO8~XZP-6877片XZP-6877，是轩竹生物自主研发的选择性DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB的修复，从而提高肿瘤细胞对于放化疗的敏感性，增强抗肿瘤的疗效。可联合化疗、放疗等手段治疗晚期实体瘤的治疗。同时，抑制DNA-PK还可以破坏DNA端粒结构的稳定性，进而抑制肿瘤细胞的增殖生长。该品种在三阴乳腺癌模型、小细胞肺癌动物模型和头颈癌模型等多个药效模型上显示出放疗、化疗治疗增效，具备广谱抗癌潜力。NO9~注射用JAB-24114JAB-24114，是加科思自主研发的GUE抑制剂，可广泛抑制GUE，同时阻断多条谷氨酰胺代谢途径，具有巨大的治疗潜力。与同类产品相比，JAB-24114有更宽的治疗窗口。JAB-24114在阻断肿瘤对谷氨酰胺利用的同时可增强T细胞功能，因此有潜力与PD-(L)1单抗联合用药，从而协同杀伤肿瘤；再，也可与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂联合使用。NO10~TCC1727片TCC1727，是泰德制药自主研发的抗肿瘤创新药，靶向DNA损伤修复（DDR）通路重要激酶ATR的抑制剂。该品种为广谱抗肿瘤药，目前拟开发临床适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、三阴乳腺癌等多个癌种，将重点针对PD-(L)1疗法、铂类化疗及PARP抑制剂治疗进展或耐药的癌症患者群体开展临床试验。NO11~ARTS-011胶囊ARTS-011，是安锐生物开发的针对TYK2假激酶结构域的变构抑制剂。TYK2介导白介素-23（IL-23）、IL-12和I型干扰素（IFN）的信号传导，而IL-23、IL-12和IFN都是参与银屑病发病机制的重要细胞因子。本次获批临床的适应症为成人中-重度斑块型银屑病。NO12~APL-1401胶囊APL1401，是江苏亚虹医药科技股份有限公司自主研发的一种全新机制治疗溃疡性结肠炎（UC）的口服创新药物。作为一种多巴胺β-羟化酶（DBH）抑制剂，能够提高多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。公司将在中美两国开展APL-1401用于治疗溃疡性结肠炎的国际多中心的临床试验。NO13~FCN-289片FCN-289，是复尚源创医药开发的一款选择性磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，通过抑制PI3Kδ的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。临床拟用于治疗复发或难治性B淋巴细胞恶性肿瘤。NO14~HSK38008干混悬剂HSK38008，是海思科自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。该药物可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。NO15~G201-Na胶囊G201-Na，是石家庄以岭药业股份有限公司自主研发、具有独立知识产权的抗肿瘤化学药物，为小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。前列腺癌细胞的生长增殖都依赖于体内的雄激素，在男性患者体内药物通过与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制下丘脑-垂体-性腺轴信号传导，减少内源性促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的生成和释放，进而降低雌激素或雄激素水平，用于治疗激素依赖性相关疾病，如前列腺癌等。NO16~P29注射液P29，是和泽医药开发的一款GIP和GLP-1双受体双激动剂，具有安全、长效、双靶点、多适应症选择的特点。适应症主要为成人2型糖尿病患者的血糖控制和减重，临床拟用药频率为1周1次。除了糖尿病适应症之外，和泽医药已对多个新适应症开展安全性和有效性研究，后续将视情况陆续增加。NO17~JS401注射液JS401，是君实生物与润佳上海共同研发的一种靶向血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)信使RNA(mRNA)的小干扰RNA(siRNA)药物，拟主要用于高脂血症等治疗。截至当时的公告日期，全球仅有一款靶向ANGPTL3的单克隆抗体类药物Evkeeza®(Evinacumab-dgnb，再生元制药公司产品)获批上市，用于12岁及以上儿童或成人纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的治疗，全球尚无同类靶点siRNA类药物获批上市。NO18~SAL0120片SAL0120，是深圳信立泰药业股份有限公司自主研发的小分子ETA受体拮抗剂，拟开发适应症包括轻、中度原发性高血压。目前，国内外尚无以原发性高血压为适应症的ETA受体拮抗剂上市销售，将有望为原发性高血压患者提供全新机制的降压药物。NO19~RSS0343片RSS0343，是瑞石生物医药有限公司自主研发的一种口服共价可逆小分子抑制剂，拟用于非囊性纤维化支气管扩张症的治疗。该品种是瑞石张江新药研发实验室自2021年启动后的首个自主创新产品，基于新型生物学机制，针对目前尚无有效治疗方法、有着极大临床未满足需求的非囊性纤维化支气管扩张症，有望填补该领域空白。NO20~HBW-004285胶囊HBW-004285，是海博为药业自主开发的新型镇痛药，是一款选择性Nav1.8抑制剂，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发第一梯队，拟用于急/慢性疼痛的治疗，其I期临床研究旨在评价HBW-004285胶囊在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学研究。NO21~注射用CBP-1019CBP-1019，是同宜医药基于独家开发的BESTTM生物技术平台研制的新一代双配体小分子药物偶联体，临床前研究中表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。临床前药效学评价采用皮下移植CBP-1019的双受体高表达的PDX肿瘤裸鼠模型进行。在包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和消化道癌的多个肿瘤模型中，均表现出明显的抑瘤效果和剂量相关性，且动物体重无明显下降，表现出很好的安全性。临床前研究结果表明CBP-1019在血浆稳定性提高、药物富集的效率和安全性提高等进一步提高，及治疗窗口不断被拓宽，有望在多种恶性肿瘤中获得更优秀的临床表现。NO22~注射用JJH201601脂质体JJH201601，是吉贝尔药业依托脂质体药物研发技术平台开发的一类抗肿瘤新药，通过分子设计和药效试验筛选，得到全新化合物JJH201601，并利用脂质体技术将其开发为脂质体制剂。注射用JJH201601脂质体在多种实体瘤CDX模型上的抑瘤作用显著，且均强于进口多西他赛注射液（商品名：泰索帝），并具有更低的毒副作用。同时，在多项由重度免疫缺陷小鼠构建的PDX荷瘤模型上，JJH201601也表现出优于阳性对照多西他赛、白蛋白紫杉醇、替吉奥和吉西他滨的抑瘤效果，且药物的耐受性和安全性较好。NO23~SY-5933片SY-5933，是首药控股自主研发的针对KRAS基因编码的GTP酶的高活性小分子选择性抑制剂，临床前研究显示，在KRAS（G12C）突变阳性的肿瘤细胞中可以剂量依赖性和时间依赖性地共价结合KRAS（G12C）并抑制MAPK信号通路的传导，阻滞细胞周期运行和诱导细胞凋亡，最终有效抑制肿瘤细胞的增殖，而且对野生型和其它突变体具有极高的选择性。NO24~PB-718注射液PB-718，是派格生物医药开发的一款双靶点激动剂，可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素受体，实现优于单一作用机制的减重及改善脂肪代谢的效果，进而降低脂肪对肝脏正常组织细胞侵袭导致的肝细胞死亡及纤维化，最终达到治疗非酒精性脂肪肝病。同时，通过调节和筛选PB-718组合物中两种受体激动剂的比例，控制两种受体的激活程度，在确保药物安全性的同时，达到最优的减重和改善非酒精性脂肪肝病的效果。PB-718也是经聚乙二醇化修饰的组合物，延长了药物半衰期，稳定了血药浓度，实现了一周一次给药，减少了频繁给药带来的危害与不便。NO25~HP530S片HP530S片，是海创药业自主研发的具有高活性及高选择性的黏着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）抑制剂，通过抑制FAK调节其下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的转移、增殖和血管生成等作用。FAK的过表达在多种肿瘤类型中均有报导，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和头颈癌，且与较差的临床预后相关。NO26~甲苯磺酸ZG2001片ZG2001，是泽璟制药自主研发的新型的口服泛KRAS突变抑制剂，用于治疗KRAS突变的晚期实体瘤。ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合，阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS-GTP激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。ZG2001可以高选择性地抑制SOS1，阻断多种KRAS突变体的活性，从而具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用，且与KRAS G12C、MEK、EGFR等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。NO27~注射用盐酸ZG0895ZG0895，是泽璟制药开发的一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，适应症为晚期实体瘤。基于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，由此TLR8激动剂也有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗。根据公开查询，目前全球范围内尚未有高选择性TLR8激动剂类药物获批上市。ZG0895有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药，并可与肿瘤免疫治疗药物等其它药物联合增强抗肿瘤药效。NO28~EOC237胶囊EOC237，是亿腾景昂自主研发的一款口服、高选择性CDK7抑制剂，其保持了对靶标CDK7的高抑制活性，通过干扰肿瘤细胞的细胞周期和抑制转录，对源于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌等多种人肿瘤细胞的显著抗增殖活性和对多种异种移植瘤生长的强效剂量依赖性抑制，且其在吸收、分布、代谢及排泄方面均表现出良好的成药性。NO29~Y-1注射液Y-1，是由南京宁丹新药技术有限公司自主研发化药1类创新药，属于首创新药（First-in-Class），是一种高选择性、强活性的TRPML1抑制剂，能抑制CNS和非CNS肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1，并诱导肿瘤细胞发生新型方式的死亡，其特征在于诱导肿瘤细胞发生空泡化。Y-1能高效地透过血脑屏障（BBB）到达脑原位肿瘤中（脑实体瘤：血浆=2），抑制临床一线化疗药替莫唑胺（TMZ）-敏感型和TMZ-不敏感的脑胶质瘤生长，延长脑原位癌小鼠生存期，并且与化疗药TMZ联合用药能够增强化疗药物的药效。该品种拟用于治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤和非CNS肿瘤，首次临床试验申请的适应症为原发性颅内恶性肿瘤。NO30~MDR-001片MDR-001，是德睿智药借助自研Molecule Pro一站式AI药物发现平台辅助设计的创新药物管线，属于β-arrestin 2高选择性GLP-1受体激动剂，既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏，与国内外同类临床在研药物相比，具有明显的差异化特性和潜在临床获益。NO31~注射用RNK05047RNK05047，是珃诺生物开发的一种小分子BRD4选择性蛋白质降解剂，使用了该公司专有方法发现和开发的靶向蛋白质降解方法CHAMP断续器（伴侣介导的蛋白质降解）。该技术利用公司在蛋白质稳态和细胞伴侣网络方面的专业知识来降解疾病相关蛋白质，旨在通过选择性靶向疾病组织来提高药物安全性和有效性。NO32~CTS2190胶囊CTS2190，是赛岚医药基于肿瘤表观遗传学和精准医学，在EpigenPLUS研发平台上成功自主研发的口服、特异的小分子临床药物，为First-in-Class候选药物，IND申请已获FDA批准。NO33~DN020198片DN020198，是上海迪诺医药科技有限公司自主研发的ATR抑制剂，其I期临床研究，为评价DN020198片在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及初步疗效的I期临床研究，已完成首例患者给药。NO34~B-722注射液PB-722，是派格生物医药（苏州）股份有限公司开发的一款长效的胰高血糖素受体激动剂，用于治疗先天性高胰岛素血症，已获得FDA孤儿药资格认定。PB-722已在多种动物模型中证明了其药物安全性，并在低血糖动物模型中证实其可有效提高并维持血糖水平。NO35~HDM1002片HDM1002，是华东医药开发的具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1受体小分子完全激动剂。围绕GLP-1受体靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。HDM1002糖尿病适应症于2023年5月获得中美双IND批准，肥胖适应症的中国IND申请于2023年9月获批。2023年6月，该产品完成中国Ⅰa期临床试验首例受试者入组。NO36~TY-2699a胶囊TY-2699a，是同源康医药开发的CDK7抑制剂，现已完成中国首例受试者入组，是中国第一个同时获得FDA和NMPA批准进入临床研究并完成首例患者入组的CDK7抑制剂。据公开信息，TY-2699a在乳腺癌和多个转录驱动肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，这些疾病仍存在巨大的未满足的临床需求，如小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌等。NO37~AXT-1003胶囊AXT-1003，是艾斯拓康从诺华引进的一款选择性靶向EZH2的新型、口服、非SAM竞争性小分子抑制剂。区别于其他靶向EZH2的小分子抑制剂，AXT-1003与EZH2的非催化结构域变构结合，从而抑制其活性。该品种计划开发的目标适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），尤其是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）以及部分实体瘤如前列腺癌、三阴性乳腺癌等。NO38~WT-1108片WT-1108，是杭州维坦医药科技有限公司基于其特色创新药物开发平台WestanAI+自主研发的具有全新骨架结构、全新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，拟用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽、瘙痒、疼痛等临床需求迫切适应症。其靶点效果明确，相较在研临床药物，具有生物利用度高，药效强、副作用小、安全性高等一系列优点，有望成为该领域BIC药物。该品种NO39~NRT6008注射液NRT6008，是成都纽瑞特医疗科技股份有限公司自主创新研发的放射性药，是成都纽瑞特继NRT6003注射液（适应症：原发性肝癌、转移性肝癌）后取得临床试验批准通知书的第二款放射性药品。由于钇[90Y]核素的β射线射程有限，可降低对正常组织的损伤。NRT6008注射液有望成为胰腺癌治疗领域中突破性治疗手段，有利于显著延长患者生存期和提高患者生活质量，为胰腺癌患者提供一种新的选择。NO40~HRS-5041片HRS-5041，是恒瑞自主研发的一款AR抑制剂，公告称与二代AR抑制剂相比，HRS-5041片有克服耐药的潜力，目前国内外暂无同类药物上市。与开发的HRS-4357一样，是两款有潜力的AR抑制剂，未来有望冲击前列腺癌市场。NO41~HS336片HS336片，是海正药业开发的一种SHP2小分子抑制剂，可将SHP2锁定在自抑制构象，阻止PTP催化中心与底物的接触，从而发挥相应的抗肿瘤作用。HS336片拟用于治疗晚期实体瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。目前，国内外有部分制药公司在进行SHP2抑制剂的研发，尚无药物上市。NO42~注射用SZEY-2108SZEY-2108，是上海复星医药（集团）股份有限公司控股子公司苏州二叶制药有限公司自主研发的小分子创新药新型单环β-内酰胺抗生素，拟主要用于选择有限的耐碳青霉烯肠科杆菌（CRE）感染的治疗。NO43~IMM-H014片IMM-H014，是由中国医学科学院药物研究所研发，中国医学科学院药物研究所、长春钻智制药有限公司共同开发的具有我国自主知识产权的Nrf2通路激动剂，可直接干扰Keap1与Nrf2蛋白-蛋白相互作用，促进Keap1/Nrf2抑制复合物的解离，促进Nrf2入核，激活Nrf2/ARE通路；同时，IMM-H014亦显著抑PDE4D和NF-KB通路，进一步发挥抗肝脏炎症活性；抑制肝脏脂肪酸转运体CD36和脂肪合成关键酶DGAT1的表达，表现降低肝脏脂肪含量活性。综上，IMM-H014可以通过多靶点调节发挥NASH治疗作用。IMM-H014片研发过程中得到“重大新药创制”国家科技重大专项和中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。NO44~HS-10516胶囊HS-10516，是翰森制药开发的一种抑制HIF-2α的小分子，拟用于治疗肾细胞癌。公司全资附属公司翰森(上海)健康科技有限公司及江苏豪森药业集团有限公司获得NiKang Therapeutics Inc.的独家许可，已于中国开发及商业化该产品。NO45~JAB-26766片JAB-26766，是加科思药业自主研发的PARP7抑制剂，为口服小分子抑制剂，在多种小鼠肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性，通过靶向肿瘤免疫信号通路，可用于治疗鳞状非小细胞肺癌、头颈鳞癌等多种实体瘤。研究表明，PARP7抑制剂具有直接抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫的双重作用机制，PARP7位于STING信号通路的下游，JAB-26766有望与加科思自主研发的CD73 STING-iADC展开联合用药试验。PARP7抑制剂也有潜力与PD-(L)1单抗联合用药，为患者带来更多治疗方案。NO46~SYH2051片SYH2051，是石药集团开发的一种选择性的ATM抑制剂，通过靶向抑制ATM蛋白激酶及其下游信号蛋白CHK2和KAP1的磷酸化，延迟DNA双链断裂修复，导致持续的DNA双链断裂和ATM介导的细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖；临床适应症为实体瘤。NO47~CB06-036CB06-036，是上海挚盟医药科技有限公司自主研发的用于治疗慢性乙肝的小分子口服TLR8激动剂。临床前研究表明CB06-036具有良好的选择性、活性及安全性，可以在人外周血单核细胞中诱导细胞因子，这些细胞因子能够通过多种免疫介质激活抗病毒功能。与此同时，CB06-036具有良好的肝靶向特征，且已获美国FDA批准临床。NO48~AC-101片AC-101，是爱科诺生物医药（苏州）有限公司自主研发、拥有全球权益的创新口服小分子RIPK2抑制剂，是全球进展速度最快的RIPK2抑制剂，拟用于治疗炎症性肠病（IBD）；2023年4月12日在澳洲完成首例给药，目前澳洲I期试验正常进行中。NO49~AHB-137注射液AHB-137，是浩博医药（AusperBio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎，有潜力成为Best-in-class的裸露反义寡核苷酸（ASO）；AHB-137是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。NO50~TollB-001片TollB-001，是拓领博泰首推的全新机理的免疫调控小分子药物，可抑制炎症信号通路的激活。相对于同靶点竞品，TollB-001片具有靶点选择性的差异化，将针对性解决现有类风湿性关节炎临床治疗药物响应率不足等问题，填补现有药物市场的空白。I期临床试验旨在评估中国健康成人受试者中TollB-001片的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及TollB-001单次口服给药后食物效应。NO51~WD-890片WD-890，是浙江文达医药科技有限公司开发的TYK2抑制剂，该品种在改构策略上和BMS相近，且临床前研究也取得类似结果，因此WD-890也将在TYK2抑制剂的多种适应症加速开发；我国国内虽已有多家企业进入竞争赛道，但以WD-890的结构差异化、工艺技术特点，可进一步促进该品种的开发。NO52~CS23546片CS23546，是微芯生物自主研发的一个小分子PD-L1抑制剂，通过结合PD-L1并诱导其内吞从而解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制活性。CS23546在临床前研究中显示出良好的口服吸收和肿瘤组织局部富集的代谢特征，单药针对不同肿瘤移植瘤模型均有显著抗肿瘤药效，联合化疗或公司自有品种如西达本胺和西奥罗尼则可产生显著的协同抗肿瘤活性。CS23546产品工艺稳定，质量可控，有望作为新一代口服小分子免疫检查点抑制剂药物在不同恶性肿瘤的临床治疗中带来差异化优势，同时针对其他PDL1信号介导的免疫相关疾病也具有应用潜力。NO53~HRS-4357注射液HRS-4357，是天津恒瑞医药有限公司开发的用于晚期前列腺癌患者的1类放射性治疗药物，该临床研究由复旦大学附属肿瘤医院和中国医学科学院北京协和医院共同牵头开展，分别于2023年8月18日和2023年8月24日获得医院临床试验伦理委员会同意审查。根据现有资料显示，HRS-4357注射液为天津恒瑞自主研发的化学药品1类放射性治疗类创新药。NO54~D3S-002片D3S-002，是德昇济医药肿瘤研发管线中的一款ERK1/2小分子选择性抑制剂，ERK1/2处于MAPK通路最下游，在含有KRAS或BRAF突变肿瘤中发挥重要的执行以及负反馈调节作用。此外，临床前研究表明，D3S-002与KRAS G12C小分子抑制剂D3S-001联用可增强在肺癌和结肠癌中的药效及持续时间，并有潜力克服经KRAS G12C抑制剂治疗后产生的继发突变，包括KRAS二次突变、KRAS基因扩增等引起的耐药。NO55~TY-4028胶囊TY-4028，是同源康医药自主研发的新一代口服、高效、高选择性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，此前该品种已获得美国FDA的临床默示许可。临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR19号外显子缺失(19del)、21号外显子L858R突变和20号外显子插入突变有很强的抑制作用，通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。TY-4028对野生型EGFR的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR作用导致的相关毒性反应。NO56~NH300231片NH300231，是恩华药业开发的新一代非典型抗精神分裂症药物。该品种是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。NO57~WS635片WS635，是中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司开发的具有完全自主知识产权、临床用于术后谵妄（POD）的1类新药。此前，该品种已通过美国FDA批准WS635片剂开展针对术后谵妄（POD）的Ib/II期临床研究，目前全球尚无药物批准用于预防和治疗谵妄。NO58~BPHY-08胶囊BPHY-08，是由中国科学院上海药物研究所完成早期研发，由百极弘烨独占实施许可开发的分子胶药物，属新型的免疫调节性亚胺药物，具有比来那度胺和泊马度胺更强，与CC-220相当的抑瘤活性，尤其与BTK抑制剂联用表现出的对弥漫大B细胞淋巴瘤的抑制作用。临床可与地塞米松联用在多发性骨髓瘤，与BTK抑制剂联用在套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤上体现出显著协同作用，为尚未满足的非霍奇金淋巴瘤患者提供潜在的治疗策略。NO59~HRS-9815注射液HRS-9815，是恒瑞医药子公司天津恒瑞医药有限公司自主研发的化学药品1类放射性诊断类创新药，用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET），包括：拟行根治性治疗的可疑转移患者；前列腺特异性抗原（PSA）水平升高的可疑复发患者。NO60~FWD1802片FWD1802，是深圳福沃药业有限公司开发的第三代SERD，口服给药，对野生型和突变型的ER都能形成有效抑制，该品种未来有潜力取代氟维司群成为新的一线SOC。NO61~BPYT-01胶囊BPYT-01，是中国科学院上海药物研究所和西双版纳热带植物园基于对药用植物资源开发过程发现的降糖活性化学单体，与百极优棠（广东）医药科技有限公司合作开发的小分子GLP-1促泌剂。临床前研究结果表明，BPYT-01通过全新作用机制直接促进肠L细胞分泌GLP-1，口服给药后选择性分布于肠道组织，显著改善2型糖尿病小鼠高血糖症状，并对受损的胰岛β细胞具有保护作用。该品种为首个报道的口服小分子GLP-1促泌剂。NO62~ISM3091胶囊ISM3091，是英矽智能自主研发的USP1小分子抑制剂，现已获得美国FDA新药临床试验申请批件，用于在实体瘤患者中开展I期临床试验。该品种是英矽智能在生成式人工智能赋能下发现的首款进入临床阶段的抗肿瘤候选药物。NO63~HS329片HS329，是海正药业自主研发的通过抑制FXIa来预防和治疗血栓事件的口服抗凝剂，拟用于治疗血栓栓塞性疾病。截至目前，国内外有多款FXIa抑制剂进入临床研发阶段，目前尚无药物上市。NO64~TJ0113胶囊TJ0113，是天玑济世开发的一种线粒体自噬诱导剂，临床拟用于罕见病Alport综合征（一种遗传性肾脏胶原病，罕见病）的治疗。该品种在临床前多种疾病动物模型中展示了极大的治疗潜力，现已完成美国FDA的临床许可。NO65~IPG11406片IPG11406，是南京艾美斐生物医药科技有限公司自主研发、拥有全球知识产权的1类小分子新药，临床拟用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗；此前，IPG11406治疗炎性肠病（IBD）的临床试验申请获得美国FDA批准。IPG11406是全球第一个进入临床的新型GPCR小分子拮抗剂，具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力；IPG11406安全窗口超过150倍，是至今安全性最高的治疗自身免疫性疾病的创新药，具有地塞米松、JAK抑制剂等现有药物无法比拟的优势。NO66~HZ012注射液HZ012，是和泽医药开发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的双重受体激动剂，临床用药频率为1周1次，拟用于降糖、减重相关适应症的治疗。这是和泽医药继2款药物降糖适应症获得临床许可后，在减重领域上的新起点。NO67~PG-018片PG-018，是普祺医药研发的一款全新高选择性JAK1抑制剂，在非临床研究中表现出良好的靶点特异性及对肾脏病变的显著修复作用，同时避免了非选择性AK激酶抑制导致的毒副作用，具有安全性高的优势，有望成为全球首个针对膜性肾病的JAK抑制剂。NO68~QJ-19-0002片QJ-19-0002，是正大清江首发的1类创新药物，是一款以降低血尿酸为主要治疗目标的小分子化学药物，为新一代尿酸排泄促进剂，通过靶向抑制URAT1使尿液尿酸盐排泄正常化，从而降低血清尿酸水平。有望成为具有我国自主知识产权的、安全有效的、价格合理的治疗高尿酸血症和痛风的1类创新药。NO69~ZB-001干混悬剂ZB-001，是中山致本医药科技有限公司和中国科学院上海药物研究所联合研发的新型抗菌药物，是具有新结构、新机制、全球专利权的一种新型细菌拓扑异构酶抑制剂，拟用于治疗单纯性淋病等多种细菌感染疾病，有望为应对细菌耐药（淋球菌、金黄色葡萄球菌等）提供新的解决方案。NO70~ISM8207胶囊ISM8207，是英矽智能开发的一款靶向QPCTL的潜在全球首创FIC小分子抑制剂，通过阻断“别吃我”信号来攻击肿瘤细胞，模拟CD47抗体的治疗作用；并且可以通过抑制化学趋化因子活性，重塑肿瘤内髓系细胞组成，使其具有促炎性特征，从而增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。NO71~镥[177Lu]JH020002注射液镥[177Lu]JH020002，是晶核生物医药科技有限公司利用自有技术平台开发拥有全球权益的治疗品种，此前该品种已获美国FDA临床许可。据此，晶核生物成为国内首家在TRT（靶向放射性核素疗法）领域管线中美双报获批的企业，而此次获批产品适应症为治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。NO72~YY201片YY201，是宇耀生物自主研发的STAT3双功能磷酸化位点靶向抑制剂，截至信息公开，该靶点全球尚无药物上市。YY201与STAT3直接结合，抑制STAT3的Tyr705和Ser727双位点磷酸化，抑制STAT3功能和阻断下游信号传递，从而发挥抑制肿瘤作用。体外药理学和药效学研究表明，YY201与STAT3的亲和活性在1-10nM，在胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病、间变大细胞淋巴瘤等肿瘤的体外增殖抑制活性在1-10nM，在多种体内模型中表现出显著的抗肿瘤作用。NO73~SPH7050颗粒SPH7050，是上海医药自主研发的化药1类小分子创新药，拥有完全知识产权，临床拟用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。由于炎症性肠炎的发病机制比较复杂多样，目前的肠炎治疗药物只能对一部分病人有效，而且由于药物是系统暴露，导致药物的副作用较多。因此，炎症性肠炎药物市场存在着巨大的未被满足的临床需求，急需安全高效的药物。NO74~LL-50注射液LL-50，是宜昌人福药业开发的一种钠离子通道阻滞剂，非临床研究表明其镇痛效果确切，较常用局麻药可产生更持久的局部麻醉作用，具有全身毒性低、镇痛效果好、安全性高的特点，临床拟用于外科手术麻醉和急性疼痛控制。NO75~ASP3082注射液ASP3082，是安斯泰来开发的全球首创新药，临床前数据显示，ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。NO76~YL-17231片YL-17231，是上海璎黎药业有限公司开发的治疗恶性实体瘤的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂，临床前研究显示，较之于现有的KRAS抑制剂，YL-17231对于更多的KRAS突变类型具有更强的抑制作用，对于携带KRASG12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变的肿瘤细胞均有明显的抑制作用，而且，在KRAS野生的肿瘤细胞和对KRASG12C抑制剂（如sotorasib和adagrasib）产生耐药的肿瘤细胞中，也显示了增殖抑制作用。临床试验拟在全国10家临床试验中心开展，全球范围内目前尚无Pan-KRAS抑制剂上市，璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的Pan-KRAS抑制剂，且该品种已获得美国FDA的临床试验许可。NO77~BGB-24714胶囊BGB-24714，是百济神州开发的一款第二线粒体来源半胱氨酸蛋白酶激活剂（SMAC）模拟物，作为单药或联合紫杉醇用于治疗晚期实体瘤。临床前研究结果已在2023年AACR年会上公布，在体外和体内实验中，BGB-24714能有效地抑制cIAP1，并激活caspase-9，从而诱导乳腺癌细胞凋亡。在小鼠模型中，BGB-24714给药后可显著抑制MDA-MB-231引起的肿瘤生长，并且BGB-24714与紫杉醇联合使用可以增强其抗肿瘤效果。NO78~MI078胶囊MI078，是迈诺威医药“心境美”管线的第一个获批临床的1类新药，目前在研适应症为产后抑郁症，潜在适应证还包括重度抑郁（MDD）等。NO79~BN104片BN104，是烨辉医药科技（上海）有限公司开发的一种新型、高选择性和高活性的小分子menin抑制剂，可用于治疗具有重排混合谱系白血病（MLLr）基因的急性白血病或NPM1突变的急性髓细胞白血病。BN104具有优异的类药性质，在MV4-11异种移植小鼠模型中表现出良好的疗效。NO80~JK0564片JK0564，是天津济坤医药科技有限公司自主研发的小分子泛FGFR抑制剂，目标是靶向治疗胃癌、食管癌、三阴乳腺癌、小细胞肺癌等泛癌种，该品种的Ⅰ期临床试验已顺利启动并完成首例入组。NO81~ABM-168胶囊ABM-168，是璧辰医药自主研发的一种高选择性的MEK1/2抑制剂。临床前结果表明，ABM-168单独使用或与其他药物联合使用，在多种肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。临床拟用于晚期实体瘤，特别是脑转移或原发性脑瘤的治疗。NO82~BrP-01096片BrP-01096，是布瑞迅药业（南通）有限公司研发的用于治疗失眠的一类创新药，是一款自主研发的口服小分子选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂。OX1R和OX2R双重拮抗剂，国际上已经有3个药物被FDA批准，已经证明了其具有良好的药效和安全性。对Orexin系统进一步的研究发现，在OX1R和OX2R双重拮抗剂的基础上，研发选择性OX2R的拮抗剂具有非常明显的优势。选择性OX2R拮抗剂Seltorexant还在临床试验中观察到了潜在的抗抑郁疗效，特别是在抑郁合并失眠的病人中，这类病人长期苦于没有合适的既能抗失眠又能改善抑郁的药物。NO83~[18F]BF3-BPA注射液[18F]BF3-BPA，是苏州博锐创合医药有限公司研发的用于诊断原发性和转移性脑部肿瘤的正电子发射计算机断层显像（PET）示踪剂。该品种作为新型氨基酸类似物分子，在临床上有望弥补葡萄糖类PET示踪剂在脑部肿瘤诊断及评估使用时的不足，在原发性和转移性脑部肿瘤的诊断、治疗效果评估、鉴别肿瘤进展以及治疗后炎性或假阳性病变等不同临床应用场景发挥作用。未来公司还计划将BR-02拓展成为为硼中子捕获治疗（BNCT）的伴随诊断用药。NO84~XH-S002散XH-S002，是复星医药控股子公司浙江星浩澎博医药有限公司自主研发的小分子抑制剂，拟用于缺血性脑卒中等血栓相关疾病的治疗和预防。该新药通过抑制凝血途径的靶点，进而抑制凝血和血栓的形成。临床前研究显示，该新药靶点选择性高，在临床前毒理研究中展现了良好的耐受性，安全性风险相对可控。截至公告发布，于全球范围内尚无同一分子机制的小分子抑制剂获批上市。NO85~QLH12016胶囊QLH12016，是齐鲁制药开发的一款PROTAC。齐鲁制药在QLH12016的开发研究中，针对当前临床中未满足的需求，注重与同类产品进行对比研究，在早期分子构建中进行差异化设计，并在非临床研究过程中基于项目PROTAC分子和靶点特性以及核心开发目标，设计了系统的体内外试验，QLH12016展示出了新分子机制的显著特点及优越的体内外肿瘤抑制效应，具备良好的成药性特征。NO86~HRS-7450注射液HRS-7450，是恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司开发的下一代溶栓药物，溶栓同时不影响机体自身凝血和纤溶平衡，潜在出血风险低，有望延长溶栓治疗时间窗；拟定的临床适应症为急性缺血性脑卒中。NO87~XNW21015片XNW21015，是苏州信诺维医药科技股份有限公司开发的一种高效、选择性造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂，拟用于治疗标准治疗失败的或对标准治疗不耐受或缺乏有效标准治疗的晚期和/或转移性恶性实体瘤。研究显示，XNW21015能有效抑制HPK1驱动的SLP76磷酸化，促进T细胞活化，并增加T细胞IL-2的分泌，单用或者与PD-1抗体联用产生协同抗肿瘤作用，且安全性特征良好，整体安全性可控。此外，在小鼠同源肿瘤模型中，口服XNW21015显示出良好的PK谱和强大的抗肿瘤活性，无论是单药还是与免疫检查点抑制剂联合使用。NO88~LN020干混悬剂LN020，是晶易医药首个自主研发的1类创新药，是一种口服抗病毒药物，拟适应症为甲型或乙型流感治疗，拟适用人群包括儿童、青少年和成人。其化合物为晶易医药自主开发的1类创新药，具有全新化学结构，可抑制流感病毒的增殖，具有抗流感的作用。患者全病程只需服用一次，用药更加便捷，有利于提高患者顺应性。此外，与磷酸奥司他韦相比，LN020的中枢神经系统透过率低，有望减少神经系统的不良反应。NO89~UBT251注射液UBT251，是联邦制药全资附属公司联邦生物科技(珠海横琴)有限公司自主研发的1类创新药，临床适应症拟用于超重或肥胖症。公司是国内首家、全球第二家以化学合成多肽法制备的长效GLP-1(胰高血糖素样肽-1)/GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)/GCG(胰高血糖素)三激动剂获批临床的企业。NO90~TLL-041缓释片TLL-041，是杭州高光制药有限公司开发的全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂。TLL-041已经证明了对JAK2、JAK3和其他激酶的高选择性，与选择性较低或无选择性的JAK抑制剂相比，有可能提供更好的安全性。NO91~AC-201片AC-201，是爱科诺生物医药（苏州）有限公司自主研发、拥有全球权益的创新口服小分子高选择性TYK2/JAK1抑制剂。AC-201于2023年5月份获澳大利亚HREC批准开展临床试验，目前澳洲I期临床试验正进行中。临床前研究结果显示，AC-201可与TYK2/JAK1的伪激酶结构域（JH2）有效结合，稳定伪激酶结构域对激酶结构域的自抑制构象，高效抑制TYK2/JAK1激酶功能，对JAK2/JAK2通路无影响。在包括银屑病的多款动物疾病模型中具有显著疗效，临床上拟用于治疗银屑病和其他炎症与自免疾病。NO92~TYK-00540片TYK-00540，是同源康医药自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂，此前TYK-00540已获得美国FDA同意开展临床试验的正式函件；临床拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌、OVCAR3-乳腺癌、MCF7-乳腺癌移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用。目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，在研药物均处于临床前或早期临床试验阶段。NO93~MI131外用溶液MI131，是南京迈诺威医药科技有限公司开发的抗雄激素性秃发（AGA）新药，该产品已于4月获得美国FDA批准开展临床试验。MI131具有独特的作用机制，为全新非PROTAC促雄激素受体降解剂，具有理想的药代动力学性质，在临床前安全性评价中展现出良好的安全性前景，并在小鼠雄激素性秃发药效模型中展示出优异的治疗效果。NO94~BW-00163注射液BW-00163，是上海舶望制药有限公司旗下子公司杭州舶临医药科技有限公司自主研发的siRNA新药，临床拟用于治疗高血压。舶望制药还有另两款siRNA药物在研，分别为BW-20805和BW-00112，其适应症分别为遗传性血管性水肿和血脂异常。NO95~AM011注射液AM011，是蔼睦医疗开发的全新作用机制全球首创治疗药物玻璃体内注射产品，用于评价其治疗干性（非渗出性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的疗效和安全性。2022年1月，蔼睦医疗与韩美制药达成许可协议，获得Risuteganib在中国的独家生产、开发和商业化权利。NO96~BB3008片BB3008，是北京伯汇生物技术有限公司独立自主研发的一款高活性、高选择性小分子HPK1抑制剂。HPK1属于细胞内免疫检查点，主要在免疫细胞（T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞等）中表达，是TCR信号通路的关键负反馈调节因子，抑制T细胞的免疫功能。BB3008作为高选择性HPK1抑制剂，通过抑制HPK1介导的T细胞的负反馈作用，激活T细胞的抗肿瘤免疫功能，突破现有肿瘤检查点抑制剂响应率不足的局限性。截止目前，全球尚未有同靶点药物获批上市。NO97~SGB-3403注射液SGB-3403，是圣因生物自主研发的一款靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上可用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。该款药物是圣因生物首款创新型RNAi药物，此前已经获批在澳大利亚开展I期临床试验。SGB-3403在临床前研究中所表现出的优异的活性和药效持久性显示其具有“同类最佳”潜力。NO98~注射用咔喏霉素咔喏霉素（即YB211），是九芝堂全资子公司友搏药业研发的具有全新化学结构的环脂肽类1类化药新药，其化合物、制备方法等核心技术均已获得国际和国内发明专利授权与全球独家许可，其研发旨在提高环脂肽类抗菌药物的安全性与有效性，为临床提供一种新的选择。申请适应症为对本品敏感的革兰氏阳性病原菌所致的复杂性皮肤及软组织感染（cSSTI）。NO99~BGB-30813片BGB-30813，是百济神州开发的一款DGKζ抑制剂，正在海外开展1a/1b期临床试验。研究发现，DGKζ在多种肿瘤中的表达水平增高，与肿瘤的发病、发展和预后相关，因此DGKζ被认为是一个新的肿瘤治疗靶点。本次IND申报的临床适应症拟定为晚期或转移性实体瘤。NO100~注射用YZD-27YZD-27，是西安秦申嘉合药物研究有限公司开发的一种全新化合物，能够增加脑部血流灌注，促进缺血半暗带血流恢复，进而起到抗脑缺血作用。本次IND申请的适应症为急性缺血性脑卒中。NO101~ZG-001胶囊ZG-001，是华纳药厂控股子公司上海致根医药科技有限公司开发的化药1类创新药，该药品拟用于严重抑郁症（MDD）和难治性抑郁症（TRD）的治疗。致根医药是一家以新药研发为主的公司，致力于小分子创新药物研发，聚焦严重精神疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等领域中未被满足的临床需求。NO102~QR059349片QR059349，是朗来科技自主研发的小分子药物，适应症为"阵发性睡眠性血红蛋白尿症”。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，于2018年被中国卫生健康委员会等五部门列入《第一批罕见病》目录。临床前研究结果显示，QR059349片可显著抑制PNH患者红细胞溶血。NO103~MT-001胶囊MT-001，是浙江迈同生物医药有限公司自主开发的具有自主知识产权的创新型IDH1突变酶抑制剂，属于源头创新的化药1类新药，拟用于治疗IDH1突变型肿瘤，如胆管癌、脑胶质瘤、急性髓系白血病（AML）和软骨肉瘤等恶性肿瘤。MT-001作用机制明确，对靶点有较好的选择性和特异性，在临床前显示了良好的有效性、PK特性和安全耐受性，有望在临床研究中为IDH1基因突变的癌症患者带来的获益大于风险，成为IDH1突变型胆管癌患者新的更优治疗选择。NO104~GLB-002胶囊GLB-002，是杭州格博生物医药有限公司自主研发的新型分子胶降解剂，为一款具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs），通过与CRL4CRBN E3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1和IKZF3的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。NO105~CVL237片CVL237，是甫康开发的口服、强效和高选择性PI3Kβ/δ双重抑制剂，具有免疫调节和潜在的抗肿瘤活性，目前已经递交针对APDS的FDA孤儿药适应症申请。CVL237是目前临床阶段唯一的p110β和p110δ同时抑制的PI3K抑制剂。CVL237已在美国MD Anderson Cancer Center完成临床1期试验。NO106~TQA3038注射液TQA3038，是正大天晴自主研发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的小干扰RNA（siRNA）药物，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。TQA3038是一款N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的siRNA药物，可富集于肝脏；据正大天晴早前新闻稿介绍，TQA3038采用创新的核酸序列，与同类产品相比具有更强的体外及体内抗病毒活性。NO107~BW-20805注射液BW-20805，是杭州舶临医药科技有限公司开发的siRNA药物，用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)。目前针对该疾病仅有一款来自武田制药的单克隆抗体药物-拉那利尤单抗注射液在国内上市。BW-20805是舶望制药2023年在国内获批临床试验的第三款siRNA药物，此外两款早前获批临床的在研siRNA药物为BW-00163和BW-00112，其适应症分别为高血压和血脂异常。NO108~MBT-1608片MBT-1608，是由北京双鹭药业股份有限公司和北京美倍他药物研究有限公司合作研发的抗丙肝药物，已经获得中国、欧洲和澳大利亚专利授权，具有完全的自主知识产权。该品种是在索磷布韦的基础上，将其分子式中苯酚基团进行结构优化，采用芝麻酚替代，改构后的分子具有更好的生物兼容性，增加的芝麻酚具有抗氧化、抗肝损伤、降脂、神经保护作用及膜保护作用。NO109~IMP1734片IMP1734，是英派药业自主研究发现，与Eikon Therapeutics合作开发的一种新型、高效的PARP1选择性抑制剂，已获得美国FDA的临床试验许可。此外，英派药业与Eikon Therapeutics已计划启动一项脑渗透PARP1候选化合物的IND-enabling研究，将在完成研究和通过评审后进入I期临床试验。NO110~ND-003片ND-003，是深圳市新樾生物科技有限公司与深圳市小分子新药创新中心有限公司共同研发的一种高选择性激酶抑制剂，适应症相继为肿瘤、肺纤维化、肾纤维化。临床前研究显示，ND-003具有极高的治疗窗，且在动物肾纤维化药效试验中表现出显著的抗炎和抗纤维化作用。在没有专门治疗肾纤维化药物的当下，ND-003有望给这些患者带来治疗和生存获益。除上述适应症外，研究数据表明，ND-003在特应性皮炎适应症领域也具有潜在的开发价值。NO111~盐酸钩吻素子片盐酸钩吻素子，是福建医科大学研发的1类新药，该品种系源于钩吻植物的原研药，获得钩吻素子制备、缓释制剂、功效集成的国家发明专利授权以及美国发明专利授权，具有自主创新知识产权，可望成为治疗类风湿关节炎、神经病理性疼痛等疾病的高效低毒新型药物。NO112~LT-002-158片LT-002，是领泰生物的IRAK4新型蛋白降解剂，临床拟适应症为化脓性汗腺炎合特异性皮炎，该品种IND申请已获美国FDA批准。领泰生物的IRAK4降解剂LT-002是继Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申请的国内首创、全球第二的IRAK4蛋白降解剂。该分子是基于领泰现有的蛋白降解新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到的。NO113~HRS-9057片HRS-9057，是恒瑞医药子公司成都盛迪医药有限公司开发的1类新药，临床拟用于常染色体显性多囊肾病。该品种可抑制常染色体显性多囊肾病患者肾脏细胞过度增殖和囊泡形成。目前国内尚无同类产品获批上市，临床治疗多以对症支持治疗为主。NO114~ABSK112胶囊ABSK112，是和誉医药自主研发的新一代EGFR-Exon20ins抑制剂，现已获美国FDA的临床研究许可。该品种作为一款具有优异活性、选择性、和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。相较于此前已上市或进入临床试验的一代EGFR-Exon20ins抑制剂，ABSK112在临床前研究中展现出更优的入脑特性、针对野生型EGFR的更优洗择性、以及更广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR-Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出极佳的体内药效，具备了在临床上获得更好安全窗和药效并成为新一代同类最佳药物的潜力。NO115~CS32582胶囊CS32582，是深圳微芯生物科技股份有限公司全资子公司成都微芯药业有限公司自主研发的一款酪氨酸激酶2（TYK2）高选择性小分子变构抑制剂，通过特异性结合TYK2的调节性假激酶JH2结构域，实现对TYK2选择性抑制，且在治疗剂量下不会抑制同家族激酶JAK1、JAK2和JAK3，发挥治疗作用的同时带来良好的安全性。NO116~ARTS-021片ARTS-021，是安锐生物自主研发的一款潜在的同类最佳的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）选择性抑制剂，CDK2因其在CCNE1扩增型癌症和CDK4/6抑制剂耐药型乳腺癌中表现出治疗潜力而成为具有广阔市场前景的靶点。NO117~THDBH110胶囊THDBH110，是通化东宝药业股份有限公司全资子公司东宝紫星（杭州）生物医药有限公司开发的口服小分子GLP-1受体激动剂，该品种已完成首例受试者入组，已经启动一项“评价THDBH110胶囊在中国健康成人受试者中单次和多次给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学特征以及食物影响的I期临床研究”。NO118~注射用HRS-9057HRS-9057，是恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司开发的1类新药，临床拟用适应症相继为常染色体显性多囊肾病、心力衰竭引起的体液潴留等。对于HRS-9057片剂型常染色体显性多囊肾病适应症，国内尚无同类产品获批上市；通过发挥排水利尿的作用，治疗心力衰竭引起的体液潴留，国内尚无同类注射剂型产品获批上市。NO119~ABSK051注射液ABSK051，是和誉医药自主研发的一种新型小分子CD73抑制剂，对CD73酶活性有较强的抑制作用，体外和体内药理学数据表明，ABSK051对CD73具有较强的效力和选择性，具有较强的抗肿瘤作用；临床拟用于晚期实体瘤的治疗。NO120~HP518片HP518，是海创药业基于蛋白降解靶向联合体（PROTAC）核心技术平台自主研发的雄激素受体（AR）PROTAC药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。该品种是新一代AR降解剂，能降解野生型AR蛋白及耐药的AR突变体，抑制肿瘤细胞生长，从而达到治疗前列腺癌的目的。目前国内外暂无同类产品获批上市。NO121~ACE-86225106片ACE-86225106，是优领医药开发的新一代选择性PARP1抑制剂。与第一代PARP抑制剂相比，该产品针对PARP1选择性的大幅提高，使得安全性显著改善，且在体外和体内的活性及药代动力学特性较好。本次该产品获批的是针对晚期恶性实体肿瘤的1/2期临床研究。NO122~OQL036OQL036，是岸阔医药开发的一种潜在的用于预防治疗卡培他滨引起的手足综合症（HFS），该品种是由公司专有AI-enabled CARE平台设计的首例疾病外用药，通过选择性地靶向导致卡培他滨诱导的HFS的关键途径，以及减少局部炎症，防止接受卡培他滨的患者发生HFS。该品种已获美国FDA批准IND申请。NO123~SRSD101注射液SRSD101，是靖因药业开发的一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，也是该公司第二款开发的小核酸药物。SRSD101能特异性肝靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA，阻断PCSK9的蛋白合成，从而增强肝细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能力来实现降血脂的作用。临床前研究数据显示，SRSD101兼具强效持久降脂疗效和良好的安全性，有望成为新一代的降血脂产品。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗原发性高胆固醇血症。NO124~HZ-Q1070胶囊HZ-Q1070，是和正医药携中科院上海药物研究所共同开发的新型BTK降解剂。AACR公开信息显示：对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；解决了蛋白降解靶向嵌合体分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上；临床前毒理试验显示安全性良好。NO125~YR001软膏YR001，是壹瑞医药自主研发的一款治疗自身免疫性皮肤病的潜在First-in-Class新药（Kv1.3抑制剂），为高选择性钾离子通道Kv1.3小分子抑制剂，用于治疗特应性皮炎（AD）和银屑病。基于其靶点机制、药物特性和给药途径的多重安全性，壹瑞医药拟将其开发为轻中度AD患者包括儿童和婴幼儿的一线治疗用药。该品种已获美国FDA批准IND申请。NO126~177Lu-LNC1004注射液177Lu-LNC1004，是烟台东诚药业集团股份有限公司控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司开发的一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性体内治疗药物，为全新靶点药物，拟用于治疗FAP阳性表达的晚期实体瘤成年患者，目前在国际和国内尚无同靶点治疗药物上市。NO127~TM471-1胶囊TM471-1，是河南知微生物医药有限公司研发的BTK抑制剂，临床前研究结果显示其在安全性和药效上，有多项指标（如激酶选择性，心脏安全性，生物利用度，血液药物暴露量，毒性低，用药窗口优，能够穿透血脑屏障）优于国际同类药物，具有很好的成药性。该项目成药后，将给淋巴病瘤和自身免疫类疾病患者带来福音。截止公开信息时间，已投入1.2亿元。NO128~SPH7854颗粒SPH7854，是上海医药开发的一款免疫调节剂，能抑制肠道的炎症反应和增强肠道的免疫调节。临床前研究显示，该产品能改善肠炎动物模型的症状和肠道炎症反应。该药本次获批临床的适应症为溃疡性结肠炎。NO129~HSK36357胶囊HSK36357，是海思科医药集团全资子公司西藏海思科制药有限公司自主研发的神经病理性疼痛治疗药物。该品种拥有自主知识产权，非临床研究显示具有良好的镇痛效果和中枢安全性，其研发将填补目前市场上对神经病理性疼痛缺乏有效口服治疗药物的空白。NO130~GK201胶囊GK201，是苏州国匡医药科技有限公司自主研发的CTLA4小分子创新药物，是全球首款进入临床阶段的口服CTLA4小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，目前国内外暂无同类产品的开发或报道。由于其小分子药物的特性，GK201不仅可口服给药并且不存在与irAEs相关的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和免疫原性，因此国匡医药CTLA4小分子药物GK201的开发为解决CTLA4抗体毒副作用较大问题提供了一种全新的技术路径。NO131~BL0020注射液BL0020，是弼领生物自主研发的全球新的纳米偶联药物，具有在血液循环中高度稳定、肿瘤组织中高度富集以及肿瘤内部快速渗透等特点。在临床前研究中，BL0020注射液在胰腺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌以及软组织肉瘤等难治型恶性肿瘤治疗中显示出巨大潜力。该品种已在澳大利亚完成首例患者给药和获得美国FDA临床批件。NO132~GS1-144片GS1-144，是长春高新控股子公司长春金赛药业有限责任公司（关注女性健康）自主研发NK3R小分子拮抗剂，为化药1类创新药，目前国内尚无NK3R靶点药物上市，本品作为绝经期血管舒缩症的非激素口服疗法，可以为患者提供更好的治疗选择。NO133~SYH2038片SYH2038，是石药集团开发的一种高选择性SOS1抑制剂，通过抑制KRAS蛋白与SOS1蛋白相互作用，抑制肿瘤细胞的恶性进程，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。目前全球尚无同类产品上市。临床前研究显示，该产品对药效靶点选择性高，具有良好的体内外活性和良好的安全性，极具临床开发价值。NO134~TQB3015片TQB3015，是正大天晴自主研发的1类创新药ATR激酶抑制剂，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。据新闻稿报道，TQB3015是以ATR激酶作为靶点的小分子抑制剂，通过抑制细胞周期检测点激酶CHK1的磷酸化，触发细胞周期阻滞，并抑制由ATR激酶介导的修复通路，从而阻断肿瘤细胞的DNA损伤应答，达到“合成致死”的效果，高效杀死肿瘤细胞。NO135~SYH2053注射液SYH2053，是石药集团自主研发的一款通过偶联乙醯半乳糖胺(GalNAc)实现肝脏靶向递送的siRNA药物。该产品以PCSK9为靶点，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，并通过优化的全序列化学修饰策略，实现更持久的基因沉默效果。临床前研究显示，该产品的药物活性作用时间明显长于同类型siRNA产品，并具有良好的安全性，极具临床开发价值。该产品亦是集团首个获批临床试验的siRNA产品。NO136~KH629片KH629，是成都康弘药业集团股份有限公司自主研发的的甲状腺激素β受体选择性激动剂，属于化药1类创新药，剂型为口服固体制剂片剂。前期已完成的研究结果显示KH629片安全性较好，具有良好的治疗非酒精性脂肪性肝炎作用，预期临床应用前景较好。NO137~注射用JMKX003801JMKX003801，是浙江杭煜制药有限公司开发的1类新药，临床拟用于革兰氏阴性菌引起的严重感染的治疗。据报道，该品种在机制上可以很好地克服现有碳青霉素出现的耐药，临床前研究表明具有抗菌谱广的特点，预期能够解决现有临床上抗生素的耐药问题。NO138~注射用THDBH120THDBH120，是通化东宝全资子公司东宝紫星（杭州）生物医药研发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖促胰岛素分泌多肽（GIP）受体双靶点激动剂，并通过进一步分子设计提高代谢稳定性，改善血糖控制，满足单一分子靶点或复方制剂治疗效果不佳的糖尿病患者的临床需求，有望成为更长效的治疗糖尿病的重磅药物。NO139~锝[99mTc]SY101注射液锝[99mTc]SY101，是上海释雅医药科技有限公司（释雅医药）和米度（南京）生物技术有限公司（米度生物）联合申报的1类新药，是国内首个99mTc核素的PSMA显像剂，其非临床药效研究显示肿瘤显像效果好，药代和安评研究显示其良好的成药性和安全性，且99mTc核素可及性好，作为SPECT显像剂能更好的兼容终端医院的显像设备，有望成为前列腺癌症患者临床PSMA诊断新的选择。NO140~HSK39297片HSK39297，是海思科全资子公司西藏海思科制药有限公司自主研发的一个全新的具有独立知识产权的治疗原发性或继发性肾小球疾病的药物。临床前研究结果表明，本品靶点明确、疗效确切、安全性好，是一款极具开发潜力的小分子药物，临床应用的效益/风险比高，具有广阔的临床应用前景，有望成为肾小球相关疾病的有效治疗药物并解决目前临床用药匮乏的难题。NO141~锝[99mTc]-H7ND注射液锝[99mTc]-H7ND，是北京法伯新天医药科技有限公司研发的一种靶向FAP的放射性体内诊断药物，由配套药盒与高锝[99mTc]酸钠注射液制备而成。[99mTc]-H7ND能与FAP特异性结合，在FAP高表达的肿瘤中高度浓聚，从而对肿瘤进行精准诊断。该产品国内目前无同靶点诊断药物上市，或将填补市场空白NO142~XS-04片XS-04，是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，能同时抑制IRAK4和BTK两种激酶，拟用于治疗晚期恶性血液瘤，尤其是以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主的B细胞淋巴瘤。临床前数据显示，XS-04已展示出有效的激酶抑制活性，且同时具有显著抑制BTK C481S获得性耐药突变细胞的活性，因此有望解决共价型BTK抑制剂长期用药后耐药突变的问题。在多种异种移植模型的体内药效研究数据显示，XS-04能够显著抑制肿瘤生长，且该作用与IRAK4抑制剂和伊布替尼联用的药效相当。此外，在伊布替尼诱导耐药的人源性组织异种移植（PDX）模型中，XS-04单药给药两周后就能实现完全缩瘤且动物体重没有显著变化，抑瘤效果显著，且具有良好的动物耐受性。NO143~FHND1002颗粒FHND1002，是江苏正大丰海制药有限公司自主研发的First-in-Class新药，临床拟适应症为肌萎缩性侧索硬化（ALS，俗称渐冻人症）和缺血性脑卒中。该药物ALS适应症已在美国申报临床，其他适应症临床前研究和申报工作也在同步进行中。NO144~TRD205片TRD205，是北京泰德制药股份有限公司自主研发的高选择性的血管紧张素II型2受体（AT2R）的新型拮抗剂，拟在痛性糖尿病周围神经病、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、术后慢性疼痛等适应症开展临床试验。AT2R抑制剂有望成为神经痛领域重磅潜力品种，目前全球尚无同类产品上市。TRD205已向美国FDA提交临床申请并获得受理。NO145~RN0191注射液RN0191，是大睿生物自主研发的PCSK9靶向双链siRNA药物。临床前研究显示，RN0191具有强效且持久的药理活性和优异的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇水平。此外，它还能降低另一个与动脉粥样硬化密切相关的脂代谢指标-脂蛋白，有望进一步降低心血管疾病患者的残余风险。临床拟开发适应症为成人原发性高胆固醇血症（家族性和非家族性）或混合型血脂异常。NO146~ISM5411片ISM5411，是英矽智能自有Pharma.AI药物研发平台赋能设计与开发的第5个进入临床阶段的AI新药项目，是一款肠道限制性口服小分子抑制剂，具有新颖分子骨架和独特结合模式。1期临床试验（NCT06012578），计划招募76名健康受试者，旨在评估口服候选药物在递增剂量下的安全性、耐受性、药代动力学特征与食物效应，现已在澳大利亚完成首批健康受试者给药。NO147~注射用SC-101SC-101，是天津星联肽生物科技有限公司开发的一种多肽偶联药物分子（PDC），由靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成。SC-101临床前研究中表现良好：体外药效研究显示SC-101对靶标亲和力高，亚型选择性好；体内药效模型显示SC-101给药后迅速富集到肿瘤部位并在肿瘤细胞中释放毒素，毒素以高于IC50数倍的浓度在肿瘤中维持较长时间，支持产品在临床中维持每周一次的给药频率。SC-101在多个CDX和PDX小鼠体内药效模型中均展示出强大的抑瘤效果，尤其是对大体积肿瘤（>550 mm3）也展示了极佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究显示SC-101在体内具有较好的分布和代谢性质，安全性较好。NO148~AND019·MSA胶囊AND019，是杭州安道药业有限公司开发的一个具有全新化学结构的可口服的第三代选择性雌激素受体（ER）降解剂（Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs），公司拥有该药的全球知识产权。该药可革命性的利用机体自身的蛋白质自降解技术，与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导其被细胞正常的蛋白酶体降解，从而降低雌激素水平，阻断ER信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。目前，全球未有可口服的SERD上市。NO149~SIM0501片SIM0501，是先声药业自主研发的抗肿瘤候选药物泛素特异性肽酶1（USP1）抑制剂，是一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂。据先声药业公告显示，该药物在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。该产品已获美国FDA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。NO150~FZ008-145胶囊FZ008-145，是费米子开发的一款高选择性第二代Nav1.8（电压门控钠离子通道1.8）抑制剂，具有强效、非成瘾性镇痛的优势。2023年10月，费米子与健康元药业集团股份有限公司签署协议，将公司自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的权益独家授予健康元，保留大中华区以外的权益。NO151~CSCJC3456片CSCJC3456，是常山药业及控股子公司常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究表明，该化合物可以有效抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、转染重排基因RET编码的跨膜蛋白（RET）、原肌球蛋白相关激酶（TRKA/B/C）、原癌基因KIT编码的Ⅲ型跨膜受体酪氨酸激酶（KIT）、血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）、血管生成素受体（TIE2）、SRC原癌基因编码的非受体酪氨酸激酶（SRC）等多个酪氨酸激酶，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、抑制新生血管生成、促进肿瘤凋亡的作用。在动物试验中，已观察到对多种小鼠移植瘤模型，包括肝癌、结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌等，有显著的抗肿瘤活性。NO152~GH2616片GH2616，是勤浩医药开发的KIF18A抑制剂，靶向在细胞分裂过程中调控染色体定位及纺锤体长度的蛋白KIF18A，与染色体不稳定（CIN）及基因组倍增（WGD+）构成合成致死，且具有与作用于其他细胞周期和抗有丝分裂药物靶点不同且优越的抗癌特性，对TP53突变和WGD+（或CIN）特征的肿瘤具有显著的抑制作用。同时，GH2616透脑性良好，具备治疗脑部肿瘤及脑转移适应症的潜力。该品种完成了美国临床试验申请递交。NO153~注射用JMKX003142JMKX003142，是上海济煜小分子创新研究院自主研发，是国内首个多囊性肾病创新化药研发项目，具备全球同类最佳（BIC）潜力。临床前动物药效研究以及安全性评价表明，JMKX003142可以剂量依赖性方式抑制LLC-PK1细胞的增殖，并抑制人源ADPKD肾囊泡细胞的体积变大，避免了其他药物因Hook效应（高浓度反而促增殖）导致的副作用，具有差异化的全球竞争力优势。NO154~SYN045片SYN-045，是石家庄四药集团开发的选择性PGI2受体激动剂，是该集团第二个上报并获受理的化学药品Ⅰ类新药。临床前研究证实，SYN-045显示出很高的靶向性选择性，在动物体内抗肺动脉高压效果明显，且其毒性低，有利于实现口服长期给药。NO155~JP-1366片JP-1366，是丽珠集团与Onconic共同开发的一款创新钾离子竞争性酸阻滞剂，目前正在韩国开展一项针对糜烂性食管炎的Ⅲ期临床试验，现有数据表明zastaprazan具有起效快、抑酸效果佳且作用持久、不良反应少的优点，未来可拓展至十二指肠溃疡、幽门螺旋杆菌感染和非糜烂性胃食管反流病等的治疗。NO156~Sonrotoclax薄膜包衣片Sonrotoclax（BGB-11417），是百济神州开发的新一代BCL-2抑制剂，联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）；初期研究发现其对BCL-2结合抑制能力较一代BCL-2抑制剂高10倍以上，BGB-11417-105（NCT04973605）是一项正在进行的Ⅰb/Ⅱ期试验，旨在评估Sonrotoclax联合地塞米松±卡非佐米治疗伴t（11;14）RRMM患者的疗效和安全性。NO157~HSK39775片HSK39775，是西藏海思科制药有限公司自主研发的一个全新的具有独立知识产权的治疗晚期实体瘤的药物，有潜力用于治疗同源重组修复缺失相关癌症，尤其是与BRCA突变相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。临床前研究结果显示，HSK39775在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在同源重组修复缺陷模型中具有强效的抗肿瘤活性。此外，HSK39775在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗，是一款极具开发潜力的小分子药物。NO158~HP537片HP537，是海创药业股份有限公司独立自主研发的p300/CBP小分子抗肿瘤药物，通过结合p300/CBP溴结构域（BRD）阻断p300/CBP信号通路。根据临床前体内外药效学研究结果，预期HP537可能是治疗恶性血液瘤，尤其是MM、AML和NHL的有效药物，有望成为一个具有重要临床价值并安全有效的新型抗癌药。NO159~XS-02胶囊XS-02，是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，特异性强效抑制CHK1（合成致死）生理功能，且具有良好的口服生物利用度。临床前在多种实体瘤药效模型，尤其是PARP抑制剂原发/继发耐药的肿瘤PDX模型中，显示出优异的抗肿瘤能力且安全性可控。相比其他临床在研同类产品，XS-02不仅具有优于LY2880070（ESP-01）、与Prexasertib相当的CHK1抑制活性和体内外抗肿瘤疗效，还能够解决Prexasertib无法口服吸收的问题。迄今为止已有10多种CHK1抑制剂进入临床研究，但至今仍未有产品获批上市。NO160~SRSD107注射液SRSD107，是靖因药业研发的双链小干扰核酸（siRNA）药物，用于预防或治疗血栓栓塞性疾病。该产品通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。SRSD107注射液已经在澳大利亚正式递交了首次人体试验（FIH）申请。NO161~NM6606片NM6606，是藤济生物医药开发的一款具有自主知识产权的非经典的RXRα配体，选择性靶向修饰的RXRα，调控线粒体功能，进而有效的改善了脂肪变性，球样变性，炎症和纤维化等病理特征；在体内的与奥贝胆酸(OCA)头对头的药效对比中，NM6606呈现极大的优势。尤为重要的是，NM6606在临床前研究中，几乎未发现任何不良反应事件。NO162~LD09163片LD09163，是上海璃道医药科技有限公司基于公司的离子通道药物研发平台自主开发的治疗炎症性肠病First-in-class新药，具有全球知识产权，通过选择性靶向瞬时受体电位通道TRPA1治疗炎症性肠病（IBD）。目前，国内外还没有在研或上市的同类机制的炎症性肠病治疗药物。NO163~NS-041分散片NS-041，是纽欧申医药开发的一款拥有全球自主知识产权的高选择性KCNQ2/3激活剂，公司计划开发治疗癫痫和重度抑郁症等适应症。临床前研究表明NS-041在多种动物模型中表现出显著的抗癫痫和抗抑郁作用。此外，NS-041在临床前研究获得的功效和安全性方面的差异化特征显示作为同类最佳KCNQ2/3激活剂的潜力。同靶点分子的最新临床试验产生了非常积极的数据，展示了KCNQ2/3这一靶点在治疗癫痫和重度抑郁症等疾病上的潜力，其特有的作用机制有望填补现有疗法的不足，具有巨大的临床和商业价值。NO164~XP-102SC胶囊XP-102，是徐诺药业开发的新一代广谱RAF抑制剂，临床拟用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和甲状腺肿瘤，且徐诺药业将积极向FDA申请XP-102治疗结直肠癌和恶性黑色素瘤的快速通道认定。XP-102与已经上市的三款BRAF抑制剂相比有显著的差异化优势，包括独特的DFG-out构象、更宽的治疗窗、更显著和更持久的RAF信号通路抑制以及在对比实验上显示出的更强的抑瘤效果。NO165~KPG-818胶囊KPG-818，是康朴生物医药设计开发的具有全球自主知识产权的新一代口服小分子蛋白质泛素化降解药物，归属CRBN E3泛素连接酶复合物（Cullin-RING E3 ubiquitin ligase complex，CRL4-CRBN）调节剂，为NeoMIDESTM分子胶，临床拟用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。目前该品种的部分临床工作已在美国进行。NO166~3HP-2827片3HP-2827，是思康睿奇自主研发的高选择性FGFR2抑制剂，能够高特异性的抑制FGFR2磷酸化，从而抑制FGFR2信号传导通路，进而发挥抗肿瘤作用。临床拟用于评估FGFR2突变的不可切除或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。表1 2023年国内化药IND首次申报受理品种统计注：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请指正。参考来源：药智数据、各家企业官网、各家企业官微声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦