Yale University

癌细胞表面的显微照片（细节清晰）。图片来源：DG | The Daily Galaxy -- Great Discoveries Channel © Daily Galaxy US 耶鲁大学与谷歌DeepMind的联合研究团队利用拥有270亿参数的人工智能大模型C2S-Scale，在没有任何预设生物学偏见的情况下，准确预测了一种已上市抗癌药物的全新用途：让免疫系统"看不见"的肿瘤暴露行踪。这一预测随后在人体细胞系实验中得到验证，抗原展示水平提升了50%。这项发表在生物预印本平台bioRxiv上的研究，标志着AI首次独立生成并验证了一个可行的癌症治疗假说。 “冷肿瘤"困局：免疫疗法的致命盲区 通过训练 LLM 对多样化、多模态数据执行单细胞分析任务，将 Scrna-Seq 数据与自然语言连接起来 © Daily Galaxy US 癌症免疫疗法近年来取得长足进步，通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞。然而,这种疗法并非对所有患者有效。研究显示,约70%至80%的实体瘤属于“冷肿瘤"——它们通过多种机制逃避免疫系统监视,导致免疫检查点抑制剂等疗法无效。 冷肿瘤的核心特征是免疫原性低下。这些肿瘤细胞表面缺乏足够的抗原展示,或其微环境中免疫细胞浸润极少,形成免疫抑制性微环境。正常情况下,癌细胞会通过主要组织相容性复合体I类分子将异常蛋白片段展示在细胞表面,作为“危险信号"被T细胞识别并清除。但冷肿瘤精心布局了一套伪装系统,通过下调抗原加工和呈递机制,让自己在免疫系统的"雷达"上隐形。 这一现象在临床上造成了严重后果。根据权威医学研究,大多数冷肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗无应答,即便在联合治疗方案下,总体应答率也往往低于30%。如何将这些“冷肿瘤"转化为“热肿瘤"——即增强其免疫原性和T细胞浸润——成为肿瘤免疫学领域最紧迫的挑战之一。 传统的药物筛选方法依赖于对成千上万种化合物进行实验室测试,这一过程不仅耗时数年,资源消耗巨大,且结果难以预测。正是在这样的背景下,研究团队决定尝试一种全新的方法:让AI来模拟细胞行为。 解读“细胞语言"的270亿参数模型 C2S-Scale建立在Cell2Sentence框架之上,这是一种将单细胞转录组数据转化为自然语言的创新方法。与传统的语言模型学习人类文字不同,C2S-Scale学习的是细胞的“分子表达模式"——它接受了超过10亿条转录组数据、生物学文献以及来自5000多万个人类和小鼠细胞的注释训练。 该模型的核心创新在于将每个细胞的转录组——即特定时刻基因活性的快照——转换为所谓的“细胞句子"。通过这种方式,AI能够理解不同基因表达模式如何相互作用,以及药物如何改变这些模式。 根据发表在bioRxiv上的预印本论文,研究团队利用C2S-Scale模拟了超过4000种已知药物对癌细胞和健康细胞的影响。这些虚拟测试在“双情境虚拟患者"中进行——一个同时模拟疾病和健康生物学状态的系统,使研究人员能够直接比较药物的差异化影响。 在这场大规模的虚拟筛选中,一种名为silmitasertib的分子脱颖而出。这种激酶抑制剂此前主要因其阻断肿瘤生长的能力而被研究,但C2S-Scale预测它还具有另一个此前未被发现的作用:增加冷肿瘤表面的抗原展示,使其能被T细胞识别。 从AI预测到实验室验证 基于LLM的单细胞分析的扩展：C2s[14]框架的多维扩展。 © Daily Galaxy US 研究团队随即在实验室中检验了AI的假说。在此前从未被AI“见过"的人体细胞系中,研究人员观察到暴露于silmitasertib后,抗原展示增加了50%。这是一个显著的信号,足以表明该药物可能将某些冷肿瘤转化为"热肿瘤",使其对免疫疗法敏感。 Silmitasertib的化学名称为CX-4945,是一种酪蛋白激酶2抑制剂。该药物已经在多项临床试验中进行过评估,包括用于治疗胆管癌的研究。2011年的I期临床试验确立了该药物可以在两种不同给药方案下安全口服。近期研究还发现,silmitasertib通过调节PLK1和p53在胆管癌细胞中诱导细胞周期停滞和细胞死亡。 由谷歌DeepMind的谢科菲·阿齐齐和耶鲁大学的戴维·范迪克领导的这项研究,代表了AI在生物医学领域应用的一个罕见里程碑:AI不仅分析生物学数据,而且生成了一个可检验的生物学假说,并最终证明其正确性。阿齐齐在LinkedIn帖子中将这一成果描述为"来之不易"且"仅仅是第一步",但强调了该模型在传统方法陷入停滞的领域加速发现的潜力。 更重要的是,silmitasertib并非实验性化合物,而是一种已经在临床试验中被研究的药物。这意味着将其重新用于增强抗原展示的临床转化路径,可能比开发全新药物要短得多。目前该药物正在儿童和成人复发/难治性实体瘤患者中进行I/II期临床试验评估。 虚拟细胞时代的医学革命 这项研究的意义远不止发现了一种药物的新用途。C2S-Scale的成功预示着生物医学研究正在经历一场范式转变:AI系统不再只是支持科学研究的工具,而是开始驱动科学发现本身。 该模型的训练还为构建“虚拟细胞"打开了大门——即真实生物系统的详细数字孪生体,可用于模拟疗法、筛选毒性或测试在传统实验室中需要数年才能探索的药物组合。这种方法不仅能大幅降低药物研发成本,还能显著缩短从发现到临床应用的时间。 谷歌在官方博客中指出,C2S-Scale基于其开源的Gemma模型家族构建,专门设计用于解释单个细胞的分子“语言"。该模型能够执行细胞类型注释、基因网络分析、药物反应预测等多项任务,将单细胞RNA测序数据与自然语言处理相结合。 当然,下一阶段的工作仍需要进行体内实验——首先是动物模型,然后是人体临床试验。但这一发现已经为癌症免疫治疗领域带来了新的希望。如果silmitasertib在临床试验中被证实能够有效将冷肿瘤转化为热肿瘤,它可能成为与现有免疫检查点抑制剂联用的关键药物,使那些目前对免疫疗法无应答的患者重新获得治疗机会。 从更广阔的视角来看,这项研究展示了人工智能如何从根本上改变科学发现的速度和方式。当AI能够从海量生物学数据中识别出人类研究者可能需要数十年才能发现的模式时,医学进步的步伐将显著加快。这不仅仅是一次技术突破,更是科学方法论的演进——在这个新时代,机器智能与人类智慧的协作,正在重新定义我们对抗疾病的方式。

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恒瑞医药前三季度营收232亿元，创新药与BD授权双轮驱动 欧加隆（Organon）首席执行官因不当销售调查离职 韩国公司Chaperone、MMV 和 Nanomab 合作共同开发下一代 mRNA-Nanomab 疟疾疫苗 耶鲁大学团队开发对抗侵袭性Merkel细胞癌的双效mRNA疫苗 红杉中国收购拜耳抗生素品牌Avelox  最新消息显示，红杉中国已与拜耳集团签署协议，收购其抗生素品牌Avelox（莫西沙星）全球业务资产，交易规模达1.6-2.6亿欧元。该广谱抗生素2021年全球销售额为7200万美元，在中国市场仍占据40%份额。 东阳光药自研乙肝siRNA新药国内获批临床 近日，据中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公开信息显示，东阳光药siRNA疗法HECN30227慢性乙肝临床试验申请获批准。HECN30227是东阳光药自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，也是公司基于小核酸技术平台开发的首款siRNA药物，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。 华源再生医学成功完成A轮首关，致力推动肾脏细胞及器械产品临床转化 近日，专注于细胞治疗与生物人工器官研发的华源再生医学宣布，已成功完成A轮首关。本轮融资将主要用于由iPSC衍生肾祖细胞iNPC101人源肾祖细胞注射液的临床申请和临床试验，AK00血滤增强设备的注册临床研究，以及公司日常运营与团队扩展。华源再生医学深耕肾脏疾病创新治疗，拥有干细胞培养分化与生物再生材料两大核心技术平台，布局了细胞治疗、创新器械及生物人工器官等多条产品线。此次融资将助力公司产品临床进程。 2周内起效，100%患者缓解！CAR-T治疗自身免疫疾病3期试验即将启动 10月30日， Kyverna Therapeutics宣布，其注册性2/3期临床试验KYSA-6中，CAR-T疗法KYV-101用于治疗全身性重症肌无力（gMG）在2期试验阶段取得积极中期数据。100%患者在临床终点日常生活活动量表（MG-ADL）和定量重症肌无力（QMG）评分上，均达到具有临床意义的改善。Kyverna预定在今年年底前启动3期试验部分的患者入组。 首个！超80%患者疾病指标下降，CAR-Treg疗法治疗自身免疫疾病结果积极 10月30日， Sonoma Biotherapeutics公布了其Regulate-RA临床1期试验的期中积极数据。该试验旨在评估其自体CAR调节性T细胞（CAR-Treg）疗法SBT-77-7101在难治性类风湿关节炎（RA）患者中的安全性和耐受性。根据行业媒体Endpoints News，这是CAR-Treg疗法在自身免疫疾病当中所公布的首个临床结果。 近100%患者疾病指标达标！小分子疗法有望明年递交监管申请 10月30日，BridgeBio Pharma宣布，全球3期CALIBRATE研究获得积极主要结果。该试验评估其在研口服钙敏感受体（CaSR）负向变构调节剂encaleret用于治疗常染色体显性低钙血症1型（ADH1）的疗效与安全性。试验主要终点为受试者达到血钙（8.3–10.7 mg/dL）与尿钙（男性<300 mg/日、女性<250 mg/日）目标范围的比例。 达3期试验双主要终点！艾伯维小分子抑制剂积极结果公布 10月30日，艾伯维（AbbVie）宣布，其口服JAK抑制剂Rinvoq（upadacitinib）在两项针对成人及青少年非节段型白癜风（NSV）患者的3期重复研究中取得积极顶线结果。这两项研究旨在评估Rinvoq在改善皮损面积和面部脱色程度方面的疗效及安全性。Rinvoq由艾伯维的科学家发现并开发，是一种用于治疗多种免疫介导的炎症性疾病的JAK抑制剂。基于酶学和细胞分析，Rinvoq对JAK1的抑制效力大于JAK2、JAK3和TYK2。 超10亿美元！再生元押注多特异性抗体研发合作 10月29日，马萨诸塞州韦斯顿，OPKO Health（NASDAQ:OPK）旗下ModeX Therapeutics宣布已与Regeneron（再生元）签订许可和合作协议，以发现和开发用于多种共同感兴趣的治疗适应症的多特异性抗体。该合作将应用ModeX的MSTAR平台和再生元的专有结合剂，开发针对单个分子中多种不同生物途径的多特异性抗体候选物。 首款！FDA再批准Syndax “first-in-class”小分子抑制剂 10月28日，Syndax Pharmaceuticals宣布，美国FDA已批准Revuforj（revumenib）用于治疗携带核仁磷蛋白1（NPM1）突变、且无合适替代治疗方案的复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）成人及≥1岁儿童患者。Revuforj曾于2024年获批用于治疗携带KMT2A易位的R/R急性白血病成人及≥1岁儿童患者。根据新闻稿，本次批准使Revuforj成为同时覆盖携带NPM1突变R/R AML或KMT2A易位的R/R急性白血病的首个FDA批准疗法。 默沙东/卫材小分子组合疗法达晚期癌症3期试验主要终点 10月29日，默沙东（MSD）与卫材（Eisai）今日宣布，口服Welireg（belzutifan）联合Lenvima（lenvatinib）治疗方案的3期LITESPARK-011研究获得积极结果。在既往接受抗PD-1/PD-L1治疗并于治疗期间或之后出现疾病进展的晚期肾细胞癌（RCC）患者中，这一组合疗法已达到无进展生存期（PFS）的主要终点。其中，Welireg为默沙东研发的“first-in-class”口服低氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，Lenvima则为卫材旗下的口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 Pinetree完成4700万美元B轮融资，开发下一代蛋白降解剂 10月28日，马萨诸塞州剑桥，Pinetree Therapeutics是一家临床前阶段的生物技术公司，是耐药性癌症靶向蛋白降解剂的先驱，宣布成功完成了4700万美元的超额认购B轮融资。这笔收益将推动其领先的临床前肿瘤学项目进入I期临床研究，并加快Pinetree AbReptor™平台的开发。Pinetree成立于2019年，是靶向蛋白质降解（TPD）领域的行业领导者，开发了一类新型的模块化双特异性和多特异性蛋白质降解剂，旨在选择性地消除疾病驱动的膜结合和细胞外蛋白质。AbReptor™平台在降解驱动肿瘤生长和耐药性的受体酪氨酸激酶（RTK）方面表现出令人信服的临床前疗效和安全性，包括对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点疗法无效的靶点。 百利天恒 HER2 ADC 拟纳入突破性治疗品种，治疗胃癌 近日，CDE 公示，百利天恒申报的「注射用 BL-M07D1」拟被纳入突破性治疗品种，适应症为既往经一线抗 HER2 治疗及一线标准化疗方案治疗失败的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌。BL-M07D1 是百利天恒自主研发的一款 HER2 ADC，也是其第二款进入 3 期临床试验阶段的 ADC。 拟100亿美元！赛默飞收购Clario  根据英国《金融时报》报道，赛默飞世尔科技接近以全现金方式收购临床试验数据管理公司Clario，交易估值约100亿美元。Clario由ERT与Bioclinica合并组建，专注于为制药企业提供临床试验软件服务。此次收购将完善赛默飞在医药研发产业链的数据管理服务闭环。 罗氏引进荃信生物临床前TSLP/IL-33双抗 10月28日，荃信生物与罗氏制药就自主研发的长效自免双抗QX031N达成全球独家合作与许可协议。根据协议，罗氏将获得研究、开发、注册、生产及商业化QX031N的全球独家权益。荃荃信生物将获得7500万美元首付款，并有资格获得至多9.95亿美元里程碑付款。 长森药业完成数亿元B+轮融资 今日，上海长森药业宣布完成数亿元人民币B+轮融资，本轮由启明创投领投。融资将用于推进核心产品LW231的关键临床研究及全球化布局。该双功能双靶点乙肝治疗新药临床前数据显示可实现停药后不反弹，有望突破乙肝完全治愈难题，目前已进入临床II-III期阶段。 Zag Bio获得8000万美元融资开发胸腺靶向药物 10月28日，生物技术公司Zag Bio宣布完成8000万美元融资，用于推进其胸腺靶向药物的开发。该公司设计了针对胸腺的双功能抗体，将抗原递送到胸腺，以实现治疗自身免疫性疾病的持久抗原特异性中枢耐受。融资所得将用于将领先项目ZAG-101推进临床。 GHO Capital募集超过25亿欧元投资医疗健康赛道 10月28日，欧洲专业投资机构GHO Capital宣布其第四只基金GHO Capital IV LP的最后关闭，筹集了超过25亿欧元（约29亿美元）的可用投资资本。该基金将继续投资生物制药、医疗技术、咨询与数据、生命科学工具与诊断和健康技术等快速增长的技术医疗行业。 康龙化成收购佰佰翱得生物82.54%股权 10月28日，康龙化成发布公告，拟出资13.46亿元购买无锡佰佰翱得生物科学股份有限公司82.54%的股份。本次交易完成后，佰佰翱得及其控制的全部子公司将纳入康龙化成合并报表范围。佰佰翱得在结构生物学、复杂药靶蛋白制备及分析等方面具有技术平台和服务能力。 礼来Omvoh月剂型获FDA批准用于溃疡性结肠炎 10月28日，礼来宣布FDA批准其IL-23p19抗体Omvoh的单针月度维持治疗方案，用于中重度溃疡性结肠炎。新剂型基于生物等效性研究，与双针方案疗效一致但用药更便捷。长期数据证实Omvoh可持续维持症状缓解及黏膜愈合。 艾迪药业HIV整合酶抑制剂ADC118片获批临床 10月28日，CDE官网显示艾迪药业抗HIV领域1类新药ADC118片获批临床，适用于作为完整方案治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人。该药是国产首个进入临床阶段的HIV整合酶抑制剂复方制剂，核心药物为ASU，联合恩曲他滨、丙酚替诺福韦组成三联复方制剂，有望实现进口创新替代。 上海医药引进的尼塔奇单抗在国内申报上市 10月28日，CDE官网显示尼塔奇单抗注射液申报上市，注册分类为3.1。该药是重组人源抗白介素-17（IL-17）单克隆抗体，最早于2019年4月在俄罗斯上市，获批适应症为重度斑块性银屑病。上海医药针对该药在国内启动了3项临床试验，包括一项I期和两项III期研究。 恒瑞医药补体抑制剂HRS-5965拟纳入优先审评 10月28日，CDE官网显示恒瑞医药1类新药HRS-5965胶囊拟纳入优先审评，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者。该药是一种新型口服选择性补体因子B抑制剂，可减少血管内和血管外溶血。恒瑞已针对该药开展多项适应症，包括PNH、IgA肾病、肾小球疾病等，并计划开展头对头依库珠单抗的III期临床研究。 默克Welireg肾癌辅助治疗III期研究成功 10月28日，默克宣布其HIF-2α抑制剂Welireg在肾细胞癌辅助治疗III期研究LITESPARK-022中达到主要终点，联合Keytruda可显著延长患者无病生存期。该研究针对术后中高危患者群体，若获批将填补免疫疗法在该领域的空白。Welireg目前已在晚期肾癌二线治疗中显示疗效，此次成功有望将其市场扩展至早期患者。 诺华前三季度净销售额达411.96亿美元，Pluvicto收入超13亿美元 10月28日，诺华发布2025年第三季度财报，前九个月净销售额达411.96亿美元，同比增长11%。其中，核心产品Entresto因仿制药竞争销售额环比下降20%，Cosentyx增长放缓。CDK4/6抑制剂Kisqali销售额增长68%，核药Pluvicto前九个月收入13.89亿美元，同比增长45%。诺华预计Pluvicto有望在2025年第四季度在中国获批上市。 礼来与英伟达合作构建医药行业最大AI超算 10月28日，礼来与英伟达宣布将合作建设医药行业最大的超级计算机，基于千余块GPU加速药物发现与临床开发。该AI系统将支持分子模拟、临床试验优化及数字孪生等应用，礼来旗下TuneLab平台计划向生物技术公司开放部分AI模型以构建研发生态。 超7亿美元！GSK囊获潜在“first-in-class”siRNA疗法 GSK与Empirico今日宣布，双方已就EMP-012达成全球独家许可协议。EMP-012是一款由Empirico发现的高度选择性、潜在“first-in-class”的siRNA疗法，其具有全新的作用机制，能够靶向一条独特的炎症通路，与患者基线的2型炎症状态、吸烟史或并存疾病无关。该疗法目前正在开展用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的1期临床试验，并有望进一步拓展至其他炎性呼吸系统疾病。此外，得益于Empirico的专有siRNA化学平台，EMP-012具备更高效力和更长给药间隔，可与GSK正在推进的COPD生物制品项目形成战略互补，并具备作为单药或联合疗法的开发潜力。 葛兰素史克（GSK）达成3.57亿美元协议引进前列腺癌ADC新药 10月27日，葛兰素史克与法国生物技术公司Syndivia签署协议，以最高3.57亿美元获得一款靶向前列腺癌的临床前ADC药物全球权益。该药物采用双特异性抗体技术，临床前研究显示显著抗肿瘤活性。GSK计划推进该药物至临床阶段，强化其肿瘤管线布局。 默克Winrevair获FDA批准心衰新适应症 10月27日，默克宣布FDA批准其药物Winrevair用于治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），覆盖人群扩大至全谱心衰患者。该药是首款激活素信号通路调节剂，三期研究显示可降低22%心血管死亡及心衰住院风险。分析师预计其年销售额峰值可突破50亿美元。 恒瑞医药氟唑帕利胶囊前列腺癌新适应症报产 10月27日，恒瑞医药宣布氟唑帕利胶囊联合疗法用于DNA修复基因缺陷阳性转移性去势抵抗前列腺癌一线治疗的上市申请获受理。该申请基于Ⅲ期临床研究结果，显示联合治疗组影像学无进展生存期显著优于对照组。氟唑帕利此前已获批卵巢癌、乳腺癌适应症，此次申报有望填补前列腺癌精准治疗空白。 诺华CDK2抑制剂ECI830在华申报临床 10月27日，诺华CDK2抑制剂ECI830临床试验申请获CDE受理，成为国内第4款进入临床的CDK2抑制剂。该药正在全球开展针对HR阳性/HER2阴性乳腺癌的I/II期研究，目前全球共有9款CDK2抑制剂进入临床阶段。诺华此次布局将进一步丰富国内乳腺癌靶向治疗选择。 康宁杰瑞HER2双抗ADC JSKN003获FDA快速通道资格 10月28日，康宁杰瑞宣布其HER2双抗ADC药物JSKN003获FDA授予快速通道资格，用于治疗HER2阳性晚期实体瘤。该药采用糖基化定点偶联技术，已在Ⅰ期研究中显示良好安全性及初步疗效。公司计划近期启动国际多中心Ⅱ期临床，加速全球开发进程。 桥健生物（BridgeBio）肢带型肌营养不良症药物三期临床达主要终点 10月27日，桥健生物宣布其口服小分子药物BBP-418治疗肢带型肌营养不良症（LGMD）的三期临床试验达到主要终点，显示患者肌肉功能生物标志物αDG水平提升近一倍。该研究同时证实药物可降低血清肌酸激酶水平82%，且安全性良好。公司计划2026年上半年向FDA提交上市申请，有望成为该罕见病首款针对性疗法。 信达生物的玛仕度肽头对头研究击败司美格鲁肽 10月27日，信达生物与礼来共同宣布玛仕度肽在三期头对头研究中优于诺和诺德司美格鲁肽，主要终点糖化血红蛋白降幅显著更优（-2.4% vs -1.9%）。同时玛仕度肽组体重降幅达12.3%，显著高于对照组。该结果有望重塑GLP-1市场格局。 拜玛林制药（BioMarin）计划剥离血友病基因疗法Roctavian 10月27日，拜玛林制药宣布将逐步剥离基因疗法Roctavian，因该产品上市后销售额持续低于预期。Roctavian是全球首款血友病A基因疗法，但受定价、报销及疗效持久性质疑影响，年收入未达目标。公司将继续为现有患者提供治疗，同时寻求外部合作以优化资产价值。 恒瑞医药前三季度营收232亿元，创新药与BD授权双轮驱动 10月27日，恒瑞医药发布三季度报告显示，前三季度营收231.88亿元，同比增长14.85%；净利润57.51亿元，同比增长24.5%。业绩增长主要得益于创新药销售及对外授权合作，公司今年已完成5项小分子新药授权协议，包括与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346达成的19.7亿美元合作。 欧加隆（Organon）首席执行官因不当销售调查离职 10月27日，欧加隆宣布CEO Kevin Ali立即离职，公司启动新任CEO遴选程序。此次变动源于内部调查发现Nexplanon避孕植入物存在不当销售行为。现任首席财务官Matthew Walsh将暂代CEO职责，公司强调运营不受影响。 韩国公司Chaperone、MMV 和 Nanomab 合作共同开发下一代 mRNA-Nanomab 疟疾疫苗 2025年10月29日，Chaperone公司宣布，与瑞士非营利组织疟疾药物研发联盟（MMV）达成战略研究合作，共同开发基于纳米抗体的长效抗疟疾药物。此次合作源于MMV对Chaperone公司纳米抗体技术突破性创新平台的认可。 耶鲁大学团队开发对抗侵袭性Merkel细胞癌的双效mRNA疫苗 2025年10月28日，耶鲁大学研究团队在期刊Cell Reports发表论文“Targeting an essential viral oncoprotein with an IL-7-enhanced mRNA vaccine induces durable immunity to Merkel cell carcinoma”，开发出了一种靶向TLA的mRNA疫苗。其共编码白细胞介素-7（IL-7）以增强T细胞反应。该疫苗在MCC动物模型和患者样本中均显示出显著疗效，且添加IL-7后疗效更佳。该研究旨在解决 MCC 免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法经常缺乏持久疗效的问题，研究团队包括来自外科、内科（肿瘤科）、免疫生物学和病理学系的 16 位耶鲁大学其他作者。 识别微信二维码，添加细创药邦小编，符合条件者即可加入微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ END 作者 | Field 审核 | Sunbor 转载及其他广告合作请联系：13735420749（微信） // 免责声明 * 创药邦内容团队专注于介绍生物创新药领域研究进展，本文仅作信息交流之目的，不代表平台立场； * 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编者按：从基础科学突破到临床应用的转化，已催生出诸多改变疾病治疗格局的创新疗法。其中，泛素介导的蛋白降解机制的发现是其中的典型代表——它不仅揭示了细胞内蛋白质稳态调控的核心机理，更直接推动了一类全新药物的诞生——靶向蛋白降解（TPD）疗法。这类疗法为长期以来“不可成药”的疾病靶点提供了突破性策略。作为创新的赋能者，药明康德在近10年前PROTAC®技术刚刚起步之时，就开始布局相关能力和技术。随着近年来对PROTAC®研究的逐步深入，公司针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体。 从一款“老药”衍生出的诺奖级创新 上世纪50年代，一种宣称能“无不良反应”缓解孕吐的新药沙利度胺问世。它最初其实被研发为镇静剂，但因对孕期恶心呕吐有明显疗效，迅速在全球40多个国家和地区上市。 然而，这款看似“完美”的药物却潜藏着致命安全性风险。1961年底，在上市仅数年后，沙利度胺在全球陆续退市。沙利度胺作为孕吐治疗药物的故事告一段落，但它自身的命运却迎来了意想不到的转折。 后续研究揭示，沙利度胺是一种手性分子，其右旋构型可有效缓解孕吐，而左旋构型却是致畸元凶。正是两种构型的混杂，使其兼具“天使”与“恶魔”的双重属性，这一发现推动了此后药物研发对手性化合物药理学和毒理学差异的重视。 在重新认识并深度研发后，沙利度胺于1998年获美国FDA批准用于治疗麻风病；进入21世纪，它又作为多发性骨髓瘤的治疗药物“重获新生”。此后，更安全、高效的沙利度胺衍生物来那度胺（lenalidomide）与泊马度胺（pomalidomide）也相继问世，成为抗癌治疗中的重要武器。 然而，尽管这类免疫调节药物已应用半个多世纪，其作用机制却长期成谜。直到2013年，两篇发表于《科学》的论文才阐明沙利度胺清除癌细胞的具体分子路径。人们此时方意识到，这类“老药”竟在不经意间运用了靶向蛋白降解机制——一项后来获诺贝尔奖认可、但在当时尚未引起足够重视的前沿技术。自此，一个有望改写“不可成药”靶点历史的全新研究领域，正悄然兴起。 攻克“不可成药”：一次偶遇掀起创新浪潮 2004年，诺贝尔化学奖授予三位科学家——Avram Hershko教授、他曾经的学生Aaron Ciechanover教授以及合作者Irwin Rose教授，以表彰他们发现“泛素介导的蛋白质降解系统”。 图片来源：NobelPrize.org 早在20世纪70年代，科学界已认识到细胞能够清除异常蛋白质，但Hershko教授洞察到这一过程并非简单的细胞“垃圾清理程序”，还存在其他某种选择性降解特定蛋白质的未知机制。 历经十余年探索，他们的研究团队揭示了这一过程的核心机制：细胞通过三种关键酶——泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）——对目标蛋白进行标记，如同为蛋白贴上“待降解”标签。随后，被标记的蛋白质被运送至蛋白酶体这一细胞的“废物处理系统”，最终分解为短肽和氨基酸。 有趣的是，上文提到的沙利度胺正是通过这种泛素介导的蛋白降解系统发挥作用。其作用靶点为Cereblon（CRBN），一种泛素连接酶底物受体蛋白。沙利度胺类药物能改变泛素连接酶的表面构象，使其能够识别并招募特定靶蛋白进行降解。具有类似作用机制的小分子后被统称为“分子胶”。 当然，一直到诺奖颁布之时，尚无人将靶向蛋白降解与沙利度胺关联起来。但敏锐的科学家早已经意识到，挖掘泛素介导的蛋白降解系统将为一类全新的药物开发开辟全新途径，为疾病治疗带来新的机遇。耶鲁大学的Craig Crews教授就是其中的先驱者。 1998年，Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授初次相遇。Deshaies教授此时正全身心投入泛素连接酶研究，而Crews教授则正在一场学术会议上讲述如何用小分子将两个蛋白连接在一起。Deshaies教授产生了一个设想，若小分子能够连接目标蛋白与泛素连接酶，是否可借此实现蛋白质的泛素化降解？ 这个创意让两位科学家畅谈了整个周末。创新的想法呼之欲出：若能特异性地开发一种新药，给导致疾病的蛋白贴上泛素标签，或许就能利用细胞自身的“回收系统”——蛋白酶体降解及清除这些有害蛋白。 这一策略的突破性在于，传统药物研发常因难以找到与活性靶点结合的小分子而受阻，而蛋白降解途径绕过了这一限制，为攻克那些“不可成药”靶点带来了全新可能。 两位科学家很快展开了合作。2001年，他们开发出预想中的分子，命名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）——连接子一端的小分子配体能结合目标蛋白，另一端用多肽与E3泛素连接酶结合。这样的设计实现在待降解的致病蛋白和泛素之间搭起桥梁，细胞的酶系统会循着泛素的标签，找到并摧毁桥梁另一端的致病蛋白。 此时的PROTAC®还停留在实验室工具化合物阶段，其在人体细胞中活性较低，无法达到成药标准。这一瓶颈在2009年被打破，Crews教授团队取得关键突破，他们利用小分子替换了PROTAC®中原有的多肽配体，显著增强了化合物穿透细胞膜的能力，从而大幅提升了其成药性。至2015年，多项研究相继在细胞和动物模型中成功实现了对靶蛋白的高效降解。这一系列进展不仅为产业界注入了强大信心，也让PROTAC®技术的临床应用前景变得愈发清晰。 从诺奖到临床，首款PROTAC®获批在即 在解决了口服疗法生物利用度的挑战后，PROTAC®的研发驶上了快车道。2013年，Crews教授创立了Arvinas公司。6年后，这家公司的两款PROTAC®研发管线进入临床试验阶段。 其中，靶向雌激素受体的PROTAC®分子vepdegestrant（曾名为ARV-471）在今年迎来了关键进展。今年8月，美国FDA已接受vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗携带ESR1突变的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者。如果最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。这也标志着在PROTAC®概念诞生的24年后，这类创新疗法将进入全新阶段。 Arvinas的其他PROTAC®管线也取得了进展。2024年，Arvinas与诺华（Novartis）就针对雄激素受体的第二代PROTAC®降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102还在近期公布了两项1期临床试验积极结果。该产品旨在治疗帕金森病，研究表明其可穿越血脑屏障，并在脑脊液（CSF）中实现了显著的靶点蛋白降解。在帕金森病患者中，该产品使PBMC中LRRK2蛋白中位降低幅度达到50 mg剂量下的86%及200 mg剂量下的97%。此外，该公司在最新财报中还表示已启动临床试验，评估针对BCL6和KRAS G12D的靶向降解剂的临床效果。 Arvinas之外，还有多家公司正在开发与PROTAC®分子具有类似作用机制的新药。自2019年起，已有数十款靶向蛋白降解分子管线进入临床试验阶段。例如，Kymera公司和赛诺菲联合开发的潜在“first-in-class”IRAK4降解剂KT-474被知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）列入2024年度明星分子榜单，该产品旨在治疗化脓性汗腺炎和特应性皮炎。 各类靶向蛋白降解技术百花齐放 PROTAC®诞生后，基于“诱导接近”（induced proximity）原理的创新分子类型不断涌现，使靶向蛋白降解领域创新潜力不断释放。 推进PROTAC®管线的同时，Crews教授又提出了调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）技术，并创办了Halda Therapeutics公司。RIPTAC代表另一种新策略。这类异双功能分子的一端结合富集于癌细胞中的靶点蛋白，另一端结合细胞生存必需的关键蛋白。当细胞同时表达这两种蛋白时，RIPTAC分子将两者结合形成复合体，使关键蛋白失活，从而诱导癌细胞死亡。该公司还在今年8月达成一项潜在逾10亿美元的战略合作协议，旨在共同推动癌症与免疫相关疾病的新型RIPTAC疗法研发。 蛋白酶体之外，溶酶体是另一种可进行蛋白降解的细胞器。利用溶酶体降解途径，诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授在2020年提出了溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术，其可诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解。Bertozzi教授还联合创建了Lycia Therapeutics公司，推进LYTAC技术进入临床开发。去年，Bertozzi教授联合创建了Firefly Bio公司，推进开发将抗体偶联药物（ADC）与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）。 其他代表性靶向蛋白降解技术还包括：通过调节细胞自噬系统实现蛋白降解的自噬靶向嵌合体（AUTAC）、可以实现对特定RNA的靶向降解的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC），以及去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术，通过逆向操作，招募去泛素化酶保护关键蛋白不被降解，从而恢复功能受损的蛋白。 分子胶降解剂作为另一项蛋白降解策略，近年来同样迎来升温。仅在今年上半年，基因泰克、礼来、艾伯维等多家大型药企就达成单笔数额超过10亿美元的分子胶研发合作协议。 CRDMO一体化赋能 长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在靶向蛋白降解疗法近10年的产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在PROTAC®刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。 从24年前的首篇论文发表至今，PROTAC®与靶向蛋白降解从不被看好到争相布局，从“难以成药”到距上市一步之遥——正是无数科学与产业界人士的坚持与创新，造就了这段奇迹般的发展历程。药明康德也有幸全程见证这段旅程，并为全球靶向蛋白降解的创新者提供赋能。展望未来，药明康德将继续与业界同仁一道携手共进，解锁靶向蛋白降解的更多可能，为全球癌症和其他疾病患者带来新的希望！ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。