TP63

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 鳞状细胞癌(SCCs)是一种常见且侵袭性强的恶性肿瘤，使用PD-1/PD-L1抗体的免疫检查点阻断(ICB)治疗已被批准用于几种类型的晚期SCCs，但低响应率和治疗耐药性普遍存在，提高ICB治疗的疗效需要更好地理解免疫逃逸机制。 近日，中国科学院/中国科学技术大学研究人员与南加州大学研究人员合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Reciprocal inhibition between TP63 and STAT1 regulates anti-tumor immune response through interferon-γ signaling in squamous cancer”的研究论文。 本研究揭示了SCC肿瘤中抗肿瘤免疫的中心调节器，提供了一种潜在的策略，将“免疫冷”SCC肿瘤变为“热”肿瘤，并建议TP63作为免疫冷肿瘤的候选生物标志物，用于预测SCC患者的免疫治疗结果。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-46785-9 研究背景 01 鳞状细胞癌(SCCs)是一种侵袭性恶性肿瘤，起源于食管、肺、头颈部等多种上皮组织，每年导致全球超过100万例癌症相关死亡，目前尚缺乏针对SCC患者的有效靶向治疗。 近年来，免疫治疗改变了肿瘤患者的临床管理模式。特别是，针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断(ICB)治疗在许多癌症类型中取得了临床成功，包括鳞状细胞癌。然而，与其他癌症类型一样，只有少数鳞状细胞癌患者(20-40%)表现出持久的反应。特别是，那些表现为“免疫冷”免疫表型的患者往往对抗PD-1/PD-L1药物无反应或耐药。了解免疫逃逸的理论基础有助于识别预测性生物标志物和潜在的药物靶点，从而开发更有效的免疫治疗策略。 研究发现 02 在SCC患者样本中，研究人员发现TP63表达与CD8+ T细胞浸润和有效细胞毒性标志物如GZMB、GZMK和PRF1的表达呈负相关。可以证实的是，在ICB治疗的I期临床试验(NCT02742935)中，低表达的TP63被证明富集在“免疫调节”ESCC患者的一个子集中，这些患者对单一PD-1 mAb治疗更敏感。 这些来自患者样本的独立观察强调了TP63在调节抗肿瘤免疫反应中的重要性，并提示TP63表达可能作为与SCC中免疫冷肿瘤相关的生物标志物。 抑制TP63可能是将免疫冷SCC肿瘤转化为免疫热肿瘤的潜在途径。 然而，TP63有两种亚型(TAp63和ΔNp63)，它们在癌症生物学中往往发挥相反的功能。因此，对于生物标志物研究，必须识别TAp63和ΔNp63的相对表达。 研究人员还发现IFNγ在激活STAT1和抑制TP63的双重功能。因此，IFNγ可能对TP63高表达的SCC患者有益。历史上，IFN疗法在癌症治疗的临床试验中进行过评估，但最大的障碍之一是剂量限制性副作用。然而，在某些乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌患者以及临床前动物模型中，使用IFNα、IFNβ或IFNγ可观察到令人鼓舞的效果。这些研究还指出，IFN治疗在早期辅助治疗中最有效。因此，早期应用IFNγ联合ICB治疗可能是TP63高表达SCC患者的潜在治疗策略。 鳞状细胞癌中tp63抑制免疫反应的模型 研究结论 03 综上，本研究结果阐明了TP63在促进SCC细胞免疫逃避中的肿瘤外源性功能。抑制TP63可能是将免疫冷SCC肿瘤转化为免疫热肿瘤的潜在途径。TP63的过度表达可能成为预测ICB治疗SCC患者预后的生物标志物，靶向TP63/STAT/IFNγ轴可能增强ICB治疗SCC的疗效。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41467-024-46785-9 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 头颈部鳞状癌 （HNSCC） 以其高侵袭性和对颈部淋巴结转移的易感性而闻名，这极大地导致了其预后不良。在肿瘤发生过程中，许多类型的癌细胞获得致癌超增强子 （SE），从而驱动癌基因的过表达，从而维持恶性进展。 2024年3月5日，中山大学侯劲松、王成共同通讯在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“KLF7 regulates super-enhancer-driven IGF2BP2 overexpression to promote the progression of head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文， 我们鉴定了胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 2 （IGF2BP2） 作为 HNSCC 中的枢纽 SE 相关基因。我们观察到IGF2BP2表达的显著上调，这促进了 HNSCC 的致瘤性和转移。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02996-y 研究背景 01 头颈癌包括各种组织学类型，其中鳞状细胞癌是最常见的。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）具有高度侵袭性，容易发生转移性颈部淋巴结（CLN），导致复发和转移的风险较高，是死亡的主要原因。尽管诊断和治疗方法取得了进步，但在过去 30 年中，HNSCC 患者的 5 年生存率没有显着提高，仍保持在 50% 左右。因此， 了解HNSCC侵袭性转移的调控机制对于开发创新的治疗策略和改善患者的预后至关重要。由遗传和表观遗传改变驱动的癌基因的异常转录在癌症的致瘤性和转移性中起着关键作用。 最近的证据表明，超级增强子（SEs）是重要的非编码调控元件，可决定不同细胞类型的身份。SE增强基因的表达，这些基因在生物体发育和疾病进展过程中对维持细胞身份至关重要。SE 是 DNA 顺式调节元件，具有卓越的转录活性，是由多个相邻增强子组成的簇。SE 主要由转录激活相关的组蛋白修饰（组蛋白 3 赖氨酸 27 乙酰化，H3K27Ac;组蛋白 3 赖氨酸 4 单甲基化，H3K4me1）、辅因子（含溴结构域的蛋白 4、BRD4、介质复合物亚基 1、MED1）、染色质调节因子 （p300）、RNA 聚合酶 II （RNA Pol II） 和细胞类型特异性转录因子 （TF） 通过染色质免疫沉淀测序 （ChIP-seq） 进行定义。一些研究利用超级增强子排名 （ROSE） 算法来识别不同类型癌症中的 SE。这些研究证实，SE负责调节癌症发展过程中重要癌基因（如CCAT1、TP63、MYC、SOX2、KLF5和FOSL1）的过表达。这种调节有助于维持癌细胞的特征并促进其恶性进展。 SE是在控制基因表达和细胞功能方面起着至关重要作用的基因组区域。有研究表明，在不同的细胞环境中，SE相关转录的抑制优先调节重要的癌细胞或组织特异性基因。目前， 通过破坏SE或抑制SE相关转录程序直接靶向SE的治疗策略已在各种癌症中显示出有希望的结果。 研究结果 02 在此，我们的研究将IGF2BP2确定为枢纽SE相关基因，在HNSCC组织中表现出异常表达。观察到 IGF2BP2 表达增加与 HNSCC 患者的恶性进展和不良预后有关。体外和体内实验均证实，IGF2BP2通过促进细胞增殖、迁移和侵袭来促进HNSCC的致瘤性和转移。从机制上讲， IGF2BP2-SE 区域显示出 H3K27Ac、BRD4 和 MED1 的富集，这导致通过失活 SE 相关转录程序来抑制IGF2BP2转录和表达。此外，还发现KLF7诱导IGF2BP2转录并直接与其启动子和SE区域结合。KLF7丰度与HNSCC中IGF2BP2丰度呈正相关。KLF7 和 IGF2BP2 高表达的患者预后较差。 最后，我们证明了靶向BRD4的小分子抑制剂JQ1减弱了HNSCC细胞的增殖和转移能力。 KLF7调控SE驱动的IGF2BP2过表达促进HNSCC恶性进展的机制模型。 总之，我们的研究揭示了 SE 和 KLF7 介导的IGF2BP2过表达在促进 HNSCC 进展中的关键作用。靶向 SE 相关转录程序可能代表了管理 HNSCC 的潜在治疗策略。 研究结论 03 综上所述， 我们的研究揭示了IGF2BP2作为SE相关基因在促进HNSCC恶性进展中的临床和生物学功能。在机制方面，我们观察到 SE 驱动的 IGF2BP2 表达通过 KLF7 以及其他转录元件（如 BRD4 和 MED1）的参与而发生转录激活。这些元素在IGF2BP2转录的异常成瘾中起作用。 此外，我们还提供了证据来支持这样一种观点，即靶向 SE 驱动的转录程序可以作为治疗干预的有效策略。这些发现有可能为探索旨在根除HNSCC的创新预后生物标志物和治疗方法提供有价值的临床证据。 参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02996-y 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

*仅供医学专业人士阅读参考正常食管是如何发展成食管癌的？病变过程大致可分成3步。首先得从慢性炎症（INF）开始，历经癌前病变（包括低级别上皮内瘤变LGIN和高级别上皮内瘤变HGIN），最后进展为侵袭性食管癌。既往的一项高风险人群研究显示，约31%的LGIN病例和74%的HGIN病例最终会发展为食管癌。尽管我们知道食管癌病变的大致过程，但这一过程背后的机制又是什么呢？这些正常食管上皮细胞又是受到什么驱动，一步步变成癌症的呢？此前，中国医学科学院肿瘤医院林东昕、吴晨课题组曾在《癌细胞》上发表了一篇研究，揭示了癌前病变早期出现的TP53基因双等位缺失，或是食管癌前病变走向癌变的关键。这一结果无疑为食管癌演变机制的探索打开了新的突破口。近期，他们再次发文，利用空间和单细胞转录组学分析技术，对小鼠和人类不同病理阶段的食管鳞癌样本进行分析后发现，上皮细胞膜受体EFNB1和其配体EPHB4之间异常的相互作用会加速细胞周期和上皮-间充质转化（EMT），最终促进食管鳞癌进展。进一步，他们发现，EFNB1和EPHB4之间异常的相互作用是由于TP53突变/基因缺失引发ΔNP63过表达导致的。研究发表在《信号转导与靶向治疗》上。论文首页截图EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，它是上皮来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。在食管鳞癌的发展过程中，上皮细胞会随疾病的严重程度而逐渐发生改变。因此，研究人员推测，EMT很可能推动了食管鳞癌的发生和发展。为了观察食管鳞癌的发生发展过程中上皮细胞的变化情况，研究人员对小鼠进行化学致癌物处理，并利用Visium空间转录组测序，对不同时间点获取的五种不同组织样本（正常组织NOR、INF、LGIN、HGIN以及ESCC）进行分析。鉴于小鼠食管鳞癌发生在上皮中，研究人员选取了来自粘膜和粘膜下的977个点位。聚类后，除了常见的四个转录组（基底上层、基底层、黏膜基层和黏膜下层）区域外，研究人员还发现了一个特殊的高表达癌症相关基因的转录组区域，并命名为EDR。EDR出现在INF阶段，会随着病变程度的增加而逐渐扩大。空间转录组分析此外，在疾病进展过程中，研究人员观察到，基底层上皮细胞中与Notch1相关的受体-配体相互作用逐渐减弱，而Ephrin/Eph酪氨酸激酶受体家族成员尤其是EFNB1-EPHB4相互作用在逐渐增强。结合免疫荧光染色，研究人员发现，EFNB1-EPHB4相互作用信号位于基底层上皮细胞膜上，且该信号会随着疾病进展逐渐加强。更重要的是，以上现象均可在人类食管鳞癌组织样本中复现。随后利用人类食管鳞癌单细胞转录组数据集，研究人员发现，与EFNB1-EPHB4相互作用相关的基因和上皮细胞增殖、迁移、细胞周期调节以及EMT进程有关。为了进一步验证EFNB1-EPHB4相互作用对上皮细胞的影响，研究人员在人类正常食管上皮细胞和人类ESCC细胞系中敲除了EFNB1或EPHB4，结果发现细胞增殖明显被抑制了，相反，当EFNB1或EPHB4过表达时，细胞增殖速度则变快了。敲除了EFNB1或EPHB4对细胞增殖的影响同样，研究人员还观察了EFNB1或EPHB4敲低和过表达对细胞周期和EMT的影响，结果发现，EFNB1或EPHB4敲低延迟了S期和G0/1细胞周期以及EMT进程，相反，EFNB1或EPHB4过表达则会加速S期和G0/1细胞周期以及EMT进程。已知，细胞周期和MET进程受SRC/ERK/AKT信号通路调控，利用重组人源EFNB1（处理后显著提高了SRC、ERK和AKT的磷酸化水平）和EPHB4受体抑制剂（处理后显著降低了SRC、ERK和AKT的磷酸化水平），研究人员证实，EFNB1-EPHB4相互作用可通过激活下SRC/ERK/AKT信号通路，来实现调控细胞周期和EMT进程。EFNB1-EPHB4相互作用对细胞周期和EMT进程的影响进一步的功能分析显示，TP53突变或等位基因的缺失导致的功能障碍才是一切的幕后推手，因为TP53突变或等位基因缺失会导致TP63/∆NP63出现扩增/过表达，进而导致EFNB1-EPHB4的相互作用增强，加速了细胞周期和EMT进程，最终促进食管鳞癌进展。研究机制图总之，研究利用空间转录组测序，首次揭示了EFNB1-EPHB4异常的相互作用在食管鳞癌发展和进展中的重要作用，这一发现也为开发食管鳞癌早诊早治措施提供了新的方向。参考文献：[1]Chen, L., Zhu, S., Liu, T. et al. Aberrant epithelial cell interaction promotes esophageal squamous-cell carcinoma development and progression. Sig Transduct Target Ther 8, 453 (2023). 本文作者丨张金旭