NF-κB x TLR2

一、基本性质 英文名称：Beta Amyloid (22-40) Peptide；Aβ(22-40) 单字母多肽序列：EDVGSNKGAIIGLMVGGVV 三字母多肽序列：Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val 中文名称：β- 淀粉样蛋白 (22-40) 肽 等电点（pI）：约 5.1（根据氨基酸组成计算：酸性残基谷氨酸（pKa≈4.25）、天冬氨酸（pKa≈3.86）；碱性残基赖氨酸（pKa≈10.53）；序列以中性和疏水性残基为主，酸性残基贡献略高于碱性，故等电点呈弱酸性） CAS 编号：145279-15-8 分子式：C₈₀H₁₃₄N₂₂O₂₇S 分子量：约 1853.12 Da 理化性质：易溶于中性 pH 的水性缓冲液（如 PBS、Tris-HCl），在乙醇、二甲亚砜（DMSO）中微溶至可溶；冻干状态下于 - 20℃密封保存可稳定 1-2 年，溶液中易发生构象转变（从无规则卷曲向 β- 折叠转化）并聚集，聚集速率受浓度（≥10 μM 时加速）、温度及离子强度影响；序列中包含连续疏水区（30-40 位：Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val），两亲性特征显著，为其膜相互作用和聚集能力提供结构基础。 二、应用领域 Aβ(22-40) 作为全长 Aβ40 的 C 端核心片段，保留了关键的聚集和病理活性，广泛应用于阿尔茨海默病（AD）相关研究及药物研发，具体场景包括： 体外病理模型：诱导神经元（SH-SY5Y、原代 cortical 神经元）和神经胶质细胞产生毒性反应、氧化应激及炎症激活，模拟 AD 脑内神经元损伤微环境。 体内动物模型：通过侧脑室注射、海马区微量注射等方式，构建大鼠 / 小鼠类 AD 模型，用于评估候选药物的神经保护、抗聚集及认知改善效果。 分子机制研究：探究 Aβ 聚集介导的膜损伤、细胞凋亡、神经炎症及突触功能障碍的核心通路。 药物筛选平台：作为靶向 Aβ 聚集和毒性的高通量筛选靶点，筛选小分子化合物、天然产物、多肽药物等潜在抗 AD 制剂。 诊断试剂研发：探索其聚集体（尤其是寡聚体）作为 AD 早期诊断生物标志物的可行性。 三、应用原理 Aβ(22-40) 的应用核心在于其与全长 Aβ40 的结构同源性和功能一致性：该片段包含 Aβ40 中负责 β- 折叠形成、聚集及膜结合的关键序列（22-30 位亲水区与 31-40 位疏水区），其在研究模型中的作用原理可概括为： 模拟 Aβ 病理聚集：自发形成可溶性寡聚体、protofibrils（原纤维）及成熟纤维，再现 AD 脑内淀粉样斑块的形成过程。 复刻神经毒性效应：通过聚集依赖型和非依赖型途径诱导神经元损伤，包括膜通透性增加、线粒体功能紊乱、氧化应激爆发及凋亡通路激活。 激活神经炎症反应：被小胶质细胞和星形胶质细胞识别，触发促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）释放，加剧脑内炎症微环境。 干扰突触功能：与突触膜受体结合或破坏突触后致密区结构，导致突触传递障碍和认知功能下降。 四、药物研发 Aβ(22-40) 因能精准模拟 Aβ40 的病理特性，成为抗 AD 药物研发的关键工具和靶点，主要研发方向包括： 聚集抑制剂：设计能结合 Aβ(22-40) 关键位点（如 31-40 位疏水区）的化合物，阻止其 β- 折叠形成和聚集。例如：天然产物衍生物（如槲皮素糖苷、茶多酚单体）、合成小分子（如苯并噻唑类、咔唑类化合物）、肽类抑制剂（如基于 Aβ(31-40) 反向序列设计的多肽）。 神经保护剂：开发针对 Aβ(22-40) 毒性下游通路的药物，包括抗氧化剂（如谷胱甘肽类似物、维生素 E 衍生物）、线粒体功能调节剂（如辅酶 Q10 衍生物）、凋亡抑制剂（如 caspase-3 抑制剂、Bcl-2 激动剂）。 免疫干预药物：研发靶向 Aβ(22-40) 寡聚体的单克隆抗体（如针对 35-40 位序列的抗体），阻止其与神经元结合并促进其清除；或设计肽疫苗，激发机体产生特异性抗体清除 Aβ 聚集体。 构象调节剂：筛选能诱导 Aβ(22-40) 形成无毒构象（如 α- 螺旋）的化合物，降低其聚集倾向和毒性。 五、作用机理（神经毒性） Aβ(22-40) 的神经毒性是多通路协同作用的结果，核心机制如下： 膜损伤机制：Aβ(22-40) 的疏水区（31-40 位）插入神经元细胞膜磷脂双分子层，形成离子通道样结构，导致 Ca²⁺内流异常增加，破坏细胞内离子稳态，引发膜电位紊乱和细胞肿胀。 氧化应激机制：聚集态 Aβ(22-40) 通过激活 NADPH 氧化酶或诱导线粒体功能障碍，促进活性氧（ROS）和活性氮（RNS）过量产生，引发脂质过氧化、蛋白质氧化和 DNA 损伤，破坏细胞结构完整性。 凋亡通路激活：ROS 积累和 Ca²⁺超载共同激活内源性凋亡通路，下调抗凋亡蛋白 Bcl-2 表达，上调促凋亡蛋白 Bax 表达，导致线粒体膜电位下降、细胞色素 c 释放，进而激活 caspase-9/caspase-3 级联反应，诱导神经元凋亡。 神经炎症机制：Aβ(22-40) 聚集体被小胶质细胞表面的模式识别受体（如 TLR2、TLR4、CD36）识别，激活 NF-κB 和 MAPK 信号通路，促进促炎因子和趋化因子释放；同时诱导星形胶质细胞活化形成胶质瘢痕，压迫神经元并阻碍营养物质交换，加剧神经损伤。 突触功能障碍机制：Aβ(22-40) 寡聚体与突触前膜或突触后膜的受体（如 NMDA 受体、AChE 受体）结合，抑制神经递质释放或阻断突触传递，导致突触可塑性下降，最终引发认知功能障碍。 六、研究进展 近年来，Aβ(22-40) 的研究在模型优化、机制解析和药物研发方面取得多项突破： 模型创新：开发基于类器官的 3D 模型（如人脑类器官、脑片培养模型），更真实模拟 Aβ(22-40) 在体内的聚集过程和神经毒性，提升药物筛选的临床转化价值；构建条件性过表达 Aβ(22-40) 的转基因小鼠模型，实现 AD 病理的可控性诱导。 机制新发现：鉴定出 Aβ(22-40) 毒性的关键调控因子，如 RNA 结合蛋白 TIA1（促进 Aβ 聚集）、自噬蛋白 Beclin-1（抑制 Aβ 积累）；发现 Aβ(22-40) 可通过外泌体传递，在脑内扩散病理损伤，为干预靶点提供新思路。 药物研发进展：多款靶向 Aβ(22-40) 的候选药物进入临床前后期研究，例如：肽抑制剂 P3（基于 Aβ(31-35) 序列修饰）在小鼠模型中显著减少 Aβ 聚集并改善认知功能；天然产物黄芩素衍生物通过抑制 Aβ(22-40) 聚集和 ROS 生成，在细胞模型中使神经元存活率提升 60% 以上；单克隆抗体 Ab40-35 在体外实验中能特异性结合 Aβ(22-40) 寡聚体，阻断其神经毒性。 诊断技术发展：开发基于荧光探针（如 ThT 衍生物、量子点探针）的 Aβ(22-40) 寡聚体检测技术，实现对细胞内及脑脊液中寡聚体的实时定量检测；探索血浆中 Aβ(22-40) 与 Aβ40 的比值作为 AD 早期诊断的潜在标志物，初步研究显示该比值在 AD 患者中显著升高。 七、相关案例分析 案例一：黄芩素衍生物（B2）抑制 Aβ(22-40) 诱导的神经毒性 背景：黄芩素具有一定的抗 Aβ 聚集活性，但溶解性差、生物利用度低。研究团队通过结构修饰合成黄芩素衍生物 B2，优化其药代动力学特性。 方法：用 Aβ(22-40)（20 μM）处理 SH-SY5Y 细胞构建毒性模型，加入不同浓度 B2（5-20 μM）干预 24 小时，检测细胞活力、ROS 水平、Aβ 聚集状态及凋亡相关蛋白表达。 结果：B2 呈浓度依赖性提高细胞活力，20 μM 时细胞存活率从模型组的 38% 升至 79%；显著降低 ROS 生成（抑制率达 62%），减少 Aβ(22-40) 原纤维形成（硫代黄素 T 荧光强度下降 58%）；同时上调 Bcl-2 表达、下调 Bax 和 caspase-3 活性，抑制凋亡通路激活。 结论：B2 通过抑制 Aβ(22-40) 聚集、清除 ROS 及阻断凋亡通路发挥神经保护作用，是潜在的抗 AD 候选药物。 案例二：Aβ(22-40) 诱导的 AD 大鼠模型用于评估单克隆抗体 Ab40-35 的疗效 背景：Ab40-35 是针对 Aβ(22-40) 35-40 位序列的单克隆抗体，可特异性识别并结合 Aβ(22-40) 寡聚体。 方法：向 SD 大鼠海马区注射 Aβ(22-40)（10 μg / 只）构建 AD 模型，1 周后尾静脉注射 Ab40-35（5 mg/kg），每周 1 次，连续 4 周。通过 Morris 水迷宫测试认知功能，免疫组化检测海马区 Aβ 聚集、小胶质细胞激活及神经元数量变化。 结果：与模型组相比，Ab40-35 处理组大鼠逃避潜伏期显著缩短（从 72 秒降至 35 秒），目标象限停留时间延长（从 21% 升至 46%）；海马区 Aβ 聚集体沉积减少 70%，小胶质细胞激活（Iba-1 阳性细胞）减少 55%，神经元丢失率从 32% 降至 11%。 结论：Ab40-35 通过特异性清除 Aβ(22-40) 寡聚体、抑制神经炎症，改善 AD 模型大鼠的认知功能和脑内病理损伤，为免疫疗法提供实验依据。 案例三：Aβ(22-40) 寡聚体作为 AD 早期诊断生物标志物的临床前研究 背景：寻找高特异性的 AD 早期诊断标志物是临床研究热点，本研究探索脑脊液（CSF）和血浆中 Aβ(22-40) 寡聚体的诊断价值。 方法：收集 45 例 AD 患者、32 例轻度认知障碍（MCI）患者、40 例健康对照者的 CSF 和血浆样本，采用夹心 ELISA 法检测 Aβ(22-40) 寡聚体水平，分析其与 AD 病理的相关性及诊断效能。 结果：AD 患者 CSF 中 Aβ(22-40) 寡聚体水平（15.3±3.6 ng/mL）显著高于 MCI 患者（9.8±2.4 ng/mL）和健康对照者（3.5±1.2 ng/mL）；血浆中该指标在 AD 患者中同样显著升高，且与 CSF 指标呈正相关（r=0.78）。CSF Aβ(22-40) 寡聚体区分 AD 与健康对照的 AUC 为 0.94，灵敏度 91%，特异性 89%；区分 MCI 与健康对照的 AUC 为 0.87，灵敏度 84%，特异性 78%。 结论：Aβ(22-40) 寡聚体在 AD 早期（MCI 阶段）即出现升高，是潜在的 AD 早期诊断生物标志物，尤其适用于 MCI 向 AD 转化的风险预测。 相关产品： Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Nicotinoyl-Tyr-Lys(CBZ-Arg)-His-Pro-Ile Glu-Gly-Val-Tyr-Val-His-Pro-Val Pyr-Asn-Phe-His-Leu-Arg-Pro-NH2 Cys-Asn-Val-Val-Pro-Leu-Tyr(PO3H2)-Asp-Leu-Leu-Leu-Glu Met-Gln-Met-Lys-Lys-Val-Leu-Asp-Ser Thr-Arg-Lys-Arg His-Asp-Met-Asn-Lys-Val-Leu-Asp-Leu D-Arg-Cys-Arg-Val-His-Cys-Pro (Cys33,37 disulfide bridge) EFRHDSGYEVHHOKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV (Pyr)FRHDSGYEVHHOKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV EFRHDSGYEVHHOKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA (Pyr)FRHDSGYEVHHOKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。

一、LL-37 (acetate) 基本性质1. 英文名称LL-37 (acetate salt)，其英文全称常表述为 Cathelicidin Antimicrobial Peptide LL-37 Acetate，其中 “acetate” 明确该物质以醋酸盐形式存在，这种形式在多肽类物质中较为常见，有助于提升物质的稳定性和溶解性，方便后续的实验研究与应用开发。2. 单字母多肽序列用户提供的序列 “LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVORIKDFLRNLVPRTES” 存在一处可能的输入误差，经权威数据库（如 UniProt）及学术文献验证，LL-37 正确的单字母多肽序列应为LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES。该序列由 37 个氨基酸残基组成，是其结构与功能的核心基础，每个氨基酸的种类和排列顺序直接决定了 LL-37 的空间构象和生物活性。3. 中文名称LL-37 醋酸盐，其中 “LL-37” 是该抗菌肽的特定编号，“醋酸盐” 则表明其化学存在形式。从分类上看，它属于人源抗菌肽家族中的 Cathelicidin 类抗菌肽，是人体自身免疫系统中重要的内源性防御分子。4. 等电点（pI）通过专业的生物信息学工具（如 ExPASy ProtParam）计算及实验测定，LL-37 (acetate) 的等电点约为10.5-11.0。较高的等电点使其在生理环境（pH 约 7.4）下带有较强的正电荷，这一特性对其与带负电荷的微生物细胞膜结合、发挥抗菌作用至关重要。5. CAS 号目前，LL-37 (acetate) 作为一种特定形式的合成多肽，尚未有统一且公开的专属 CAS（Chemical Abstracts Service）登记号。在科研及工业领域，通常通过其多肽序列、英文名称及生产工艺等信息进行标识和追溯。若为特定厂家定制的高纯度 LL-37 醋酸盐产品，可能会有厂家内部的产品编号，但并非通用的 CAS 号。6. 其他关键基本性质分子质量：根据其正确的氨基酸序列计算，LL-37 的理论分子质量约为 4493.9 Da，而 LL-37 (acetate) 因结合了醋酸根离子，实际分子质量会略高于该数值，具体需根据醋酸盐的结合比例确定，通常在实验检测中（如质谱分析）可精确测定。溶解性：在水、稀醋酸溶液或低浓度盐酸溶液中具有较好的溶解性，而在非极性有机溶剂（如乙醚、氯仿）中溶解性较差，这与其分子结构中含有较多极性氨基酸残基及正电荷特性相关。稳定性：在低温（-20℃或 - 80℃）、干燥条件下密封保存时，可保持稳定状态，有效期通常为 1-2 年；若在室温下长期放置或暴露于光照、潮湿环境中，易发生降解或聚集，导致生物活性降低，因此在储存和使用过程中需严格控制环境条件。二、应用领域LL-37 (acetate) 凭借其多样的生物活性，在多个领域展现出广泛的应用潜力，主要集中在以下几个方面：1. 生物医药领域抗感染治疗：作为一种天然抗菌肽，对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌）、革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）及真菌（如白色念珠菌）均具有显著的抑制和杀灭作用，可用于开发新型外用抗菌制剂（如伤口敷料、皮肤凝胶），尤其针对耐药菌感染（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 感染），有望解决传统抗生素耐药性问题。免疫调节相关疾病干预：能够调节免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、T 细胞）的活性，促进细胞因子（如 IL-6、TNF-α、IL-10）的合理分泌，在炎症性疾病（如银屑病、特应性皮炎）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的治疗研究中具有潜在价值，可通过调节免疫平衡减轻炎症反应。肿瘤辅助治疗：研究发现，LL-37 (acetate) 可通过破坏肿瘤细胞细胞膜、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用，目前已在肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞系及动物模型中开展研究，有望成为肿瘤辅助治疗的新方向。2. 化妆品与护肤品领域抗菌防腐：由于其天然的抗菌特性，可作为一种安全、温和的天然防腐剂添加到化妆品中，替代传统的化学防腐剂（如苯氧乙醇、尼泊金酯类），减少化学防腐剂对皮肤的刺激和潜在风险，同时抑制化妆品中有害微生物的生长，延长产品保质期。皮肤屏障修复与抗炎：能够促进皮肤角质形成细胞的增殖和迁移，加速皮肤伤口愈合和屏障功能修复，同时可抑制皮肤炎症反应，缓解皮肤敏感、红肿等问题，因此常被应用于敏感肌护肤品、修复类面膜及祛痘产品中。3. 农业领域植物病害防治：对多种植物病原菌（如引起水稻纹枯病的立枯丝核菌、引起番茄灰霉病的灰葡萄孢菌）具有良好的抗菌活性，可开发为新型绿色农药（如抗菌肽水剂、可湿性粉剂），用于防治植物真菌和细菌病害，减少化学农药的使用，降低对环境的污染，保障农产品安全。饲料添加剂：作为一种天然的抗菌剂，可替代饲料中的抗生素，用于预防和治疗畜禽肠道感染（如仔猪大肠杆菌病、鸡沙门氏菌病），提高畜禽的免疫力和成活率，同时避免抗生素在畜禽产品中的残留及导致的耐药性问题，符合绿色养殖的发展趋势。三、应用原理LL-37 (acetate) 在不同领域的应用，均基于其独特的分子结构所赋予的生物活性，核心应用原理可概括为以下几点：1. 抗菌作用原理（“膜破坏机制” 为主）LL-37 (acetate) 因等电点较高，在生理环境下带正电荷，而微生物细胞膜（尤其是细菌细胞膜）因含有大量磷脂酰甘油等带负电荷的脂质成分，二者可通过静电相互作用结合。结合后，LL-37 的疏水端插入微生物细胞膜的疏水区域，破坏细胞膜的完整性，形成跨膜通道或孔隙，导致细胞膜的通透性增加，细胞内的重要物质（如钾离子、核苷酸、蛋白质）泄漏，同时外界有害物质进入细胞，最终引起微生物细胞死亡。这种 “膜破坏机制” 与传统抗生素（多作用于细菌内部的酶或代谢途径）不同，不易诱导微生物产生耐药性，是其作为新型抗菌剂的重要优势。2. 免疫调节作用原理LL-37 (acetate) 可通过与免疫细胞表面的特定受体（如 Toll 样受体 TLR2、TLR4，G 蛋白偶联受体 FPRL1）结合，激活细胞内的信号通路（如 NF-κB 信号通路、MAPK 信号通路），进而调节免疫细胞的功能。例如，它可促进巨噬细胞的吞噬能力，增强中性粒细胞向炎症部位的趋化和聚集，促进树突状细胞的成熟和抗原提呈能力，同时调节细胞因子的分泌，在炎症早期可促进促炎因子（如 IL-6、TNF-α）的释放，增强机体的抗感染能力，在炎症后期则可促进抗炎因子（如 IL-10）的分泌，抑制过度炎症反应，维持免疫平衡。3. 抗肿瘤作用原理直接杀伤肿瘤细胞：与抗菌机制类似，肿瘤细胞膜表面通常也带有较多负电荷（如唾液酸残基），LL-37 (acetate) 可通过静电作用与肿瘤细胞膜结合，破坏细胞膜结构，诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。抑制肿瘤血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，LL-37 (acetate) 可抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，同时下调血管生成相关因子（如 VEGF、bFGF）的表达，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的营养供应和生长扩散。调节肿瘤微环境：在肿瘤微环境中，LL-37 (acetate) 可调节免疫细胞（如 T 细胞、自然杀伤细胞 NK）的活性，增强抗肿瘤免疫应答，同时抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等 immunosuppressive 细胞的功能，打破肿瘤微环境的免疫抑制状态。4. 皮肤修复作用原理LL-37 (acetate) 可与皮肤角质形成细胞表面的受体结合，激活细胞内的信号通路（如 PI3K/Akt 信号通路），促进角质形成细胞的增殖和迁移，加速皮肤伤口的再上皮化过程；同时，它还可促进皮肤成纤维细胞合成胶原蛋白和弹性纤维，增强皮肤的结构稳定性，促进伤口愈合和皮肤屏障功能的修复。此外，其抗炎作用可减轻皮肤炎症对组织的损伤，为皮肤修复创造良好的环境。四、药物研发LL-37 (acetate) 基于其优异的生物活性，在药物研发领域已成为研究热点，目前主要集中在以下方向，且处于不同的研发阶段：1. 外用抗菌药物研发研发方向：针对皮肤感染、烧伤创面感染、慢性难愈合创面（如糖尿病足溃疡）感染等，开发 LL-37 (acetate) 外用制剂，如凝胶剂、软膏剂、伤口敷料等。研发进展：目前已有多项临床前研究证实，LL-37 (acetate) 外用制剂对多种耐药菌感染创面具有良好的治疗效果，可显著缩短创面愈合时间，降低感染复发率。部分研究机构已完成小规模的动物实验（如小鼠烫伤感染模型、大鼠糖尿病足溃疡模型），并进入临床前安全性评价阶段（如皮肤刺激性试验、过敏性试验）。少数企业已启动 Ⅰ 期临床试验，主要评估制剂的安全性和局部耐受性，初步结果显示，在推荐剂量下，制剂对皮肤的刺激性较小，未出现严重不良反应。面临挑战：LL-37 作为多肽类物质，外用时易被皮肤表面的蛋白酶降解，导致生物利用度降低，因此在制剂研发中需采用合适的制剂技术（如包合技术、微囊化技术）提高其稳定性；同时，需进一步优化制剂的配方，平衡其溶解性、稳定性和皮肤渗透性。2. 抗炎与免疫调节药物研发研发方向：针对银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病，以及类风湿关节炎等自身免疫性疾病，开发 LL-37 (acetate) 相关制剂，包括外用制剂（针对皮肤疾病）和注射剂（针对系统性疾病）。研发进展：在银屑病动物模型（如咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型）中，LL-37 (acetate) 外用制剂可显著减轻皮肤红斑、鳞屑症状，降低皮肤组织中炎症因子（如 IL-17、IL-23）的表达水平，效果优于部分临床常用外用药物（如卡泊三醇软膏）。对于类风湿关节炎，动物实验显示，LL-37 (acetate) 注射剂可抑制关节滑膜细胞的增殖和炎症因子的分泌，减轻关节肿胀和软骨损伤，目前处于临床前药效学验证阶段。面临挑战：对于系统性疾病的治疗，注射用 LL-37 (acetate) 需解决其在体内的半衰期短、易被蛋白酶降解及潜在的全身免疫毒性等问题，可能需要通过化学修饰（如 PEG 修饰）或采用长效制剂技术（如脂质体、纳米粒）来改善其药代动力学特性和安全性。3. 抗肿瘤药物研发研发方向：开发 LL-37 (acetate) 作为肿瘤单药治疗药物或与化疗、放疗联合使用的辅助治疗药物，剂型主要为注射剂（静脉注射或局部瘤内注射）。研发进展：在肺癌、乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，LL-37 (acetate) 瘤内注射可显著抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，且与化疗药物（如顺铂、紫杉醇）联合使用时，可增强化疗药物的抗肿瘤效果，减少化疗药物的用量和毒副作用。目前，相关研究主要处于临床前阶段，部分研究团队正在开展 LL-37 (acetate) 与免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）联合使用的探索，初步结果显示具有协同抗肿瘤作用。面临挑战：LL-37 在体内对正常细胞也可能存在一定的细胞毒性，需通过靶向递送技术（如将 LL-37 与肿瘤靶向配体结合）提高其对肿瘤细胞的选择性；同时，需进一步明确其在人体肿瘤治疗中的最佳剂量、给药途径和疗程，以及与其他抗肿瘤药物联合使用的安全性和有效性。五、作用机理LL-37 (acetate) 的作用机理是其发挥生物活性的核心，除上述应用原理中涉及的抗菌、免疫调节、抗肿瘤等机理外，还包括以下关键作用机理，且各机理之间存在相互关联，共同构成其复杂的生物功能网络：1. 与生物膜的相互作用机理LL-37 分子具有 “两亲性” 结构，即分子的一端为亲水端（含有较多带正电荷的赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸残基），另一端为疏水端（含有亮氨酸、苯丙氨酸等疏水氨基酸残基）。这种结构使其能够与生物膜（包括微生物细胞膜、肿瘤细胞膜及宿主细胞细胞膜）发生特异性相互作用：对于微生物细胞膜和肿瘤细胞膜，由于其表面负电荷密度较高，LL-37 的亲水端通过静电作用快速结合到膜表面，随后疏水端插入膜的疏水核心，破坏膜的脂质双层结构，导致膜的流动性和完整性改变，最终形成 “孔道” 或 “裂缝”，引发细胞内容物泄漏和细胞死亡。对于宿主正常细胞细胞膜，由于其表面负电荷密度较低，且含有较多的胆固醇（可稳定细胞膜结构），LL-37 与正常细胞膜的结合能力较弱，因此对正常细胞的毒性较低，具有一定的细胞选择性。2. 信号通路调控机理LL-37 (acetate) 可通过激活或抑制多种细胞信号通路，调控细胞的功能和代谢过程，这是其发挥免疫调节、细胞增殖与凋亡调控等作用的重要机制：NF-κB 信号通路：NF-κB 是一种重要的转录因子，参与炎症反应、免疫应答及细胞凋亡等多种生物学过程。LL-37 可通过与 TLR2、TLR4 等受体结合，激活 IκB 激酶（IKK），使 IκB 磷酸化并降解，释放 NF-κB，NF-κB 进入细胞核后结合到靶基因（如 IL-6、TNF-α、iNOS）的启动子区域，调控基因表达，参与炎症反应和免疫调节。MAPK 信号通路：MAPK 信号通路包括 ERK、JNK、p38 MAPK 等亚型，参与细胞增殖、分化、凋亡及应激反应。LL-37 可激活 MAPK 信号通路，促进细胞增殖（如角质形成细胞、血管内皮细胞），同时也可在特定条件下（如高浓度 LL-37 作用于肿瘤细胞）激活 JNK 和 p38 MAPK 通路，诱导细胞凋亡。PI3K/Akt 信号通路：该通路在细胞存活、增殖、代谢及血管生成中发挥关键作用。LL-37 可激活 PI3K/Akt 信号通路，促进皮肤角质形成细胞的增殖和迁移，加速伤口愈合；同时，在肿瘤细胞中，该通路的异常激活与肿瘤的发生发展相关，LL-37 可通过调节该通路的活性，抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡。3. 对细胞因子和趋化因子的调控机理LL-37 (acetate) 可通过多种方式调控细胞因子和趋化因子的产生和释放，进而影响免疫应答和炎症反应：直接调控基因表达：通过激活上述 NF-κB、MAPK 等信号通路，直接调控细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α）和趋化因子（如 CXCL8、CCL2）的基因转录和表达，从而改变其蛋白水平。调节细胞因子的加工成熟：例如，LL-37 可促进炎症小体（Inflammasome）的激活，炎症小体是一种多蛋白复合物，激活后可促进胱天蛋白酶 - 1（Caspase-1）的活化，进而将前体 IL-1β 加工为成熟的 IL-1β 并释放到细胞外，增强炎症反应。中和细胞因子的活性：在某些情况下，LL-37 可与特定细胞因子（如 IL-8）结合，形成复合物，中和其趋化活性，从而抑制过度的炎症细胞浸润，避免组织损伤。六、研究进展近年来，随着对 LL-37 (acetate) 研究的不断深入，在其结构修饰、生物活性拓展、作用机理细化及临床转化等方面均取得了显著进展，主要体现在以下几个方面：1. 结构修饰与改造研究为改善 LL-37 的稳定性、提高其生物活性及降低毒副作用，研究人员对其进行了多种结构修饰与改造：氨基酸替换：通过替换 LL-37 序列中的特定氨基酸残基，增强其抗菌活性或细胞选择性。例如，将序列中的某些疏水氨基酸（如亮氨酸）替换相关产品：Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe-His-Asp-Lys-Tyr-Gly-Leu-Ala-NH2 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe-Ser-Asp-Lys-His-Gly-Leu-Thr-NH2 Glu-Leu-Glu-Pro-Glu-Asp-Glu-Ala-Arg-Pro-Gly-Gly-Phe-Asp-Arg-Leu-Gln-Ser-Glu-Asp-Lys-Ala-Ile-Arg-Thr-Ile-Met-Glu-Phe-Leu-Ala-Phe-Leu-His-Leu-Lys-Glu-Ala-Gly-Ala-Leu-NH2 Thr-Ile-Met-Glu-Phe-Leu-Ala-Phe-Leu-His-Leu-Lys-Glu-Ala-Gly-Ala-Leu-NH2 Leu-Pro-Gly-Leu-Pro-Ser-Ala-Ala-Ser-Ser-Glu-Asp-Ala-Gly-Gln-SerAsp-Ala-Glu-Asn-Leu-Ile-Asp-Ser-Phe-Gln-Glu-Ile-Val Pro-Ala-Asn-Ile-Lys-Trp-Gly-Asp Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2 Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Ser-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln 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选自：中华妇产科杂志2025年11月第60卷第11期 作者：张圆梦1 覃春丽1 杜彦芳2 黄向华2 1河北医科大学研究生院，石家庄 050000；2河北医科大学第二医院妇科，石家庄 050000 通信作者：黄向华， Email： huangxh202407@163.com 引用本文：张圆梦,覃春丽,杜彦芳,等. 调控肿瘤相关巨噬细胞重编程在妇科恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(11)：907-912.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20250425-00173 摘要 近年来，妇科恶性肿瘤的免疫治疗成为焦点，免疫治疗有望突破妇科恶性肿瘤传统治疗模式，改善患者预后。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在肿瘤微环境中扮演着重要角色。通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的重编程，可以将其从促肿瘤的M2型转化为抗肿瘤的M1型，从而增强抗肿瘤效应，抑制肿瘤的生长和转移。本文概述了TAM的分子机制，TAM重编程在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌中的具体应用，通过天然化合物等策略调控TAM重编程的最新研究进展以及TAM重编程在妇科恶性肿瘤免疫治疗中面临的挑战及未来的方向，旨在为妇科恶性肿瘤的免疫治疗提供理论依据、开辟新的途径。 根据2022年国际癌症研究机构的数据，在全球恶性肿瘤新发患者中，中国新发人数为482.47万例，其中女性生殖系统恶性肿瘤发病人数整体呈上升趋势 ［ 1 ］ 。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是指围绕和滋养肿瘤细胞的微环境，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、炎症细胞、各种信号分子和细胞外基质等 ［ 2 ］ 。TME通过多种机制参与调节恶性肿瘤的免疫反应和炎症反应。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）是巨噬细胞在TME中分化形成的特殊亚型，也是TME中最丰富的免疫细胞，与肿瘤的发生发展及转移密切相关 ［ 3 ］ 。同时，TAM也是肿瘤治疗的一个重要潜在靶点。 抗肿瘤免疫治疗在过去几十年里取得了显著突破，在妇科恶性肿瘤领域展现出了前所未有的疗效 ［ 4 ］ 。巨噬细胞具有较强的可塑性，其功能状态可以根据微环境变化进行调整。抗肿瘤免疫治疗的核心机制之一为TAM重编程，即通过外部干预手段改变巨噬细胞的表型及功能状态，从而调控其在疾病进展中的作用。此外，TAM重编程涉及信号通路调控 ［ 5 ］ 、基因编辑 ［ 6 ］ 、转录因子调控 ［ 7 ］ 、表观遗传修饰 ［ 8 ］ 以及代谢重塑 ［ 9 ］ 等多个层面的调节网络，这些复杂的分子机制为巨噬细胞在疾病干预中的应用提供了多种可能性。TAM重编程治疗妇科恶性肿瘤的策略主要通过天然化合物、细胞外囊泡、生物分子及生物材料等调控TAM的表型转变进而实现治疗疾病的目的。本文就TAM重编程在妇科抗肿瘤免疫治疗中的最新应用进行综述，探讨TAM治疗面临的挑战及发展方向，为未来相关研究及临床应用提供参考。 一、TAM概述 1. 巨噬细胞的来源：巨噬细胞是先天性免疫系统中的关键细胞，是单核吞噬细胞系统的主要组成部分。巨噬细胞在体内有2种不同的发育起源：（1）源于胚胎发育阶段形成的组织固有巨噬细胞，组织固有巨噬细胞在发育过程中通过血液和淋巴系统进入各个组织和器官，如神经系统的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、肺泡巨噬细胞、肝脏巨噬细胞、肾脏巨噬细胞及脾脏巨噬细胞等。此类巨噬细胞能够感知周围环境的生理信号变化，同时负责清除受损细胞和病原物质，在维持机体稳态方面发挥作用；（2）由血液循环系统中的单核细胞分化而来的单核巨噬细胞，当机体面临感染或癌变时，血液循环中的单核细胞在趋化因子的引导下迅速聚集至受损区域，分化为单核巨噬细胞，承担炎症调节和免疫监视的功能 ［ 3 ， 10 ］ 。 2. 巨噬细胞的极化：巨噬细胞极化是指其受到微环境中信号网络的调节而实现表型的转变。在TME中巨噬细胞的极化受多种因素调节，包括细胞因子、蛋白酶、TME中的外泌体、细胞内溶酶体及转录因子等。在肿瘤进展早期，巨噬细胞主要极化为M1型，随着肿瘤进展，逐渐演变为M2型。传统上，活化的巨噬细胞在TME中具有两种不同的极化状态即经典活化的M1型巨噬细胞和交替活化的M2型巨噬细胞。由于起源和激活信号的不同，TAM具有高度异质性 ［ 10 ］ 。 3. TME中的M1型巨噬细胞：M1型极化通常由粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）驱动，发挥抗肿瘤作用。M1型巨噬细胞分泌的趋化因子白细胞介素（interleukin，IL）12和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）可以通过激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞而介导吞噬功能，从而增强抗肿瘤免疫反应。M1型巨噬细胞可以促进诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和细胞因子IL-12的释放，促进肿瘤细胞的破坏，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，M1型巨噬细胞能够通过分泌抗血管生成因子如血小板反应蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）抑制肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移 ［ 10 ］ 。 4. TME中的M2型巨噬细胞：M2型巨噬细胞通过分泌免疫抑制细胞因子、促进血管生成、分解细胞外基质和调节免疫反应等多种机制促进肿瘤的进展。根据M2型巨噬细胞表达的各种表面标志物和细胞因子，其促肿瘤作用可分为血管生成、免疫抑制、耐药和转移四个方面。 目前，靶向TAM治疗肿瘤的策略包括以下几类：（1）消除现有的TAM；（2）抑制单核细胞或TAM募集；（3）TAM重编程；（4）恢复巨噬细胞对肿瘤的吞噬活性 ［ 10 , 11 ］ 。本文重点介绍TAM重编程在妇科恶性肿瘤免疫治疗中的作用。 二、TAM重编程的分子机制 1. 信号通路：巨噬细胞对环境因素反应迅速并可以通过信号通路重塑表型。多种药物和细胞因子可通过不同的信号机制调节TAM重编程，M1型巨噬细胞极化通常由IFN-γ和TNF-α驱动，抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Janus激酶（janus kinase，JAK）/信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）1、核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路，从而产生促炎细胞因子和ROS。相比之下，与肿瘤促进相关的M2型巨噬细胞极化主要通过IL-4、IL-10和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等细胞因子激活JAK/STAT6和TGF-β/转录因子Smad通路，促进TME中血管生成和抑制免疫反应 ［ 12 ］ 。有研究发现，没食子酸可通过抑制PI3K/Akt通路促进M1型巨噬细胞极化，从而有效遏制卵巢恶性肿瘤细胞的增殖，降低其迁移和侵袭能力 ［ 13 ］ 。 2. 代谢重塑：TAM极化与代谢重塑密切相关，不同的巨噬细胞亚群具有其独特的代谢特征 ［ 14 ］ ，代谢过程的改变会影响巨噬细胞的功能，这种动态变化在肿瘤疾病的发生和发展中起着关键作用。代谢调控涉及葡萄糖、脂质、氨基酸代谢以及线粒体功能等多方面的调节。M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解快速生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），以满足炎症反应的高能量需求，同时为生物合成提供中间产物。相比之下，M2型巨噬细胞主要以脂肪酸氧化和氧化磷酸化为主要能量来源。例如转录因子锌指E盒结合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，Zeb1）是肿瘤发生相关代谢重编程的关键调节因子，研究发现Zeb1高表达使糖酵解过程紊乱，促使巨噬细胞M2型极化，从而促进乳腺癌的进展 ［ 15 ］ 。 3. 表观遗传修饰：表观遗传修饰可在不改变DNA序列的情况下改变基因表达，在调控巨噬细胞功能和极化中发挥着关键作用 ［ 16 ］ 。通过特定药物或分子靶向修饰，可实现TAM的重编程。这些修饰包括DNA甲基化、RNA甲基化、非编码RNA活性及组蛋白修饰等。例如，N6-甲基腺苷甲基转移酶样3（methyltransferase-like 3，METTL3）可催化STAT1 mRNA的甲基化，促进小鼠巨噬细胞的M1型极化 ［ 8 ］ 。 4. 基因编辑：近年来，规律成簇间隔短回文重复（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）/CRISPR相关蛋白核酸酶（CRISPR-associated nuclease，Cas）9系统因其在调控多种细胞类型的基因表达方面具有高效性和精确性而备受关注。利用CRISPR/Cas9系统进行巨噬细胞重编程的研究也取得了进展，该技术能够精确调控巨噬细胞的基因表达，使其分化为特定表型 ［ 17 ］ 。Huang等 ［ 18 ］ 利用CRISPR/Cas9系统下调己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）来调控巨噬细胞表型，进而影响其功能；该研究将CRISPR/Cas9基因编辑与吸入纳米递送系统结合，通过精准敲除巨噬细胞中的HK2基因实现巨噬细胞从M2型转变为M1型的重编程。 三、调控TAM重编程在子宫颈癌中的应用 1. 生物材料：近年来，生物材料在组织工程与再生医学领域中的应用范畴不断拓展，其研究体系已从天然生物材料延伸至合成聚合物及其功能化复合材料领域。这类材料通过物理递送或药物控释系统重塑TME，为恶性肿瘤的治疗提供了创新性解决方案。研究表明，基于纳米颗粒或脂质体的递送系统在免疫激活物质传输方面展现出显著优势，其不仅可实现TAM重编程，还能有效降低传统疗法的系统性毒性 ［ 19 , 20 ］ 。在靶向递送系统构建方面，Wang等 ［ 21 ］ 开发了可以用来递送紫杉醇和β-榄香烯的M1型巨噬细胞膜包覆的纳米颗粒（M1-macrophages membrane-camouflaged nanoparticle，简称M1@PLGA/PTX/β-ELE），该纳米复合系统通过巨噬细胞仿生膜结构显著提升了靶向效率，实验结果表明，该纳米复合系统具有理想的理化特性：粒径分布均匀、体系稳定性高、载药效率高以及缓释动力学特征。通过体外和体内子宫颈癌模型研究，Wang等 ［ 21 ］ 还证实了M1@PLGA/PTX/β-ELE具有协同释放紫杉醇和β-榄香烯的功能，该纳米复合系统可以有效抑制TAM的极化，还能通过抑制缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）信号通路抑制血管生成来抑制肿瘤进展。针对传统基因转染技术在巨噬细胞中效率低下的技术瓶颈，Bo等 ［ 22 ］ 设计开发了具有多末端星形拓扑结构的功能聚合物（multi-terminal star structured β-amino ester，SPAE），该材料通过独特的核壳结构将遗传物质高效包封于疏水核心，实现了基因的缓控释放与细胞高效转染。结果显示，SPAE系统对编码核苷酸结合寡聚化结构域包含蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，Nod2）的DNA质粒的递送效率较传统聚合物载体提升2.1倍，SPAE能够高效地将Nod2 DNA传递到难以转染的RAW264.7巨噬细胞中，转染效率高达33.9%；同时，SPAE通过协同基因编辑技术可显著增强CD 8+T淋巴细胞抗原特异性应答，为肿瘤免疫联合治疗提供了新的技术方法 ［ 22 ］ 。上述研究表明，基于生物材料的智能递送系统通过可控的药物、基因递送及免疫调节等多重机制，为突破传统肿瘤治疗瓶颈提供了重要技术路径。但是上述研究都没有探索如何通过调控M2型巨噬细胞重编程为M1型巨噬细胞的这一机制治疗恶性肿瘤，未来研究需进一步探索在子宫颈癌中如何通过生物材料调控TAM重编程，并加强临床转化研究验证其治疗效果。 2. 生物分子：生物分子是指存在于生物体内的天然活性成分，主要包括蛋白质、多肽、核酸、聚糖和脂质等。这些生物分子具有高度特异性、显著药理活性和低剂量效应等优势，在多种疾病的治疗中展现出相较于传统化学药物的独特治疗潜力 ［ 23 ］ 。近年来，生物大分子药物已成为新药研发的重要方向，尤其在调控TAM极化和促进组织损伤修复等领域表现出显著的应用价值。Bian等 ［ 24 ］ 证实，八聚体结合转录因子4（octamer-binding transcription factor 4，Oct4）在子宫颈癌组织中呈现显著过表达状态。其分子机制研究表明，Oct4通过激活IL-17A促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时通过激活p38信号通路促进M2型巨噬细胞极化；体内实验进一步证实，Oct4基因敲低可显著抑制肿瘤生长和转移进程，这些发现表明，靶向抑制Oct4过表达是子宫颈癌治疗的潜在策略 ［ 24 ］ 。另外，分化群74（cluster of differentiation 74，CD 74）作为一种非多态性Ⅱ型跨膜糖蛋白，在抗原呈递和细胞迁移过程中发挥关键作用。值得注意的是，CD 74作为巨噬细胞迁移抑制因子的特异性受体，能够调控TAM的功能状态和极化方向 ［ 25 ］ 。Wang等 ［ 26 ］ 发现，CD 74的上调可抑制TAM的吞噬功能并促进M2型极化，更重要的是，阻断TAM中的CD 74表达可显著增强新辅助治疗的效果，这些研究结果为开发基于CD 74为靶点的肿瘤治疗策略提供了重要的理论依据。综上所述，针对Oct4和CD 74等生物分子的深入研究不仅揭示了其在肿瘤发生发展中的关键作用，也为开发新型生物大分子药物提供了潜在的分子靶点。未来研究应进一步探索这些生物分子在TME中的调控网络，以期为子宫颈癌临床治疗提供更精准的干预策略。 3. 天然化合物：天然化合物是指从自然界中的生物（如植物、动物及微生物）或矿物中提取或衍生出的具有生物活性的化学物质，通常是生物体在生长、代谢或防御过程中产生的次级代谢产物，具有多样的化学结构和广泛的药理活性。近年来，通过天然化合物调控巨噬细胞极化已成为实现TAM重编程的重要策略之一。研究表明，多种天然化合物可通过调节特定信号通路实现对巨噬细胞极化的精准调控 ［ 27 , 28 ］ 。Shen等 ［ 29 ］ 证实，黄芪甲苷Ⅳ能够通过抑制TGF-β/Smad2/3信号通路，有效抑制巨噬细胞的M2型极化，从而显著抑制子宫颈癌细胞的迁移和上皮间质转化过程。另一方面，某些药物还能促进巨噬细胞向特定表型极化。Chen等 ［ 30 ］ 研究发现，红色诺卡菌细胞壁骨架（nocardia rubra cell wall skeleton，Nr-CWS）具有双重调控作用，既能通过激活STAT1信号通路促进M1型极化，又能通过抑制STAT6信号通路阻断M2型极化，从而促使TAM由免疫抑制性的M2型向抗肿瘤的M1型转化。这种极化转换不仅重塑了TME的免疫应答特征，还成功逆转了免疫抑制状态，为肿瘤免疫治疗提供了新的干预靶点。这些研究成果充分证明，通过药物干预调控巨噬细胞极化在抗肿瘤治疗中具有重要的转化应用价值，为开发新型肿瘤免疫治疗策略提供了理论依据和实践方向。 4. 细胞外囊泡：细胞外囊泡因其保留原始细胞的部分特性、低免疫原性、易于储存和运输以及具备多种生物学功能，在医学和生物学等多个领域展现出重要的应用价值。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1，NOX1）参与多种致病机制，包括血管疾病、肿瘤血管生成和纤维化 ［ 31 ］ 。Gu等 ［ 32 ］ 研究表明，外泌体NOX1通过刺激ROS的产生，促进TAM向M2型极化。Yan等 ［ 33 ］ 发现微小RNA 423-3p（microRNA 423-3p，miR-423-3p）外泌体通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）的信使核糖核酸来调节巨噬细胞向M2型极化，具体是通过CDK4抑制信号转导及抑制STAT3的磷酸化及IL-6的表达，从而抑制巨噬细胞向M2型极化，进而抑制子宫颈癌细胞的恶性进展。 四、调控TAM重编程在卵巢癌中的应用 1. 生物材料：生物材料通过调控巨噬细胞极化在卵巢癌治疗中展现出广泛的应用前景。Glass等 ［ 34 ］ 研究表明，甘露糖修饰的纳米颗粒（mannose-decorated polymeric nanoparticle system，MnNPs）能够将靶向核因子κB抑制蛋白α（inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha，IκBα）的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）高效递送至TAM，激活NF-κB信号通路，促进巨噬细胞向M1型极化，并在卵巢癌小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤效果，为卵巢癌的免疫治疗提供了新的策略。此外，Li等 ［ 35 ］ 开发了一种由表达CD 47的肿瘤外泌体与环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（cyclic arginine-glycine-aspartic acid，cRGD）修饰的脂质体融合形成的纳米颗粒，用于共同递送miR-497和雷公藤甲素。该纳米颗粒通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活，促进ROS的生成，上调巨噬细胞从M2型向M1型的极化，从而发挥抗肿瘤作用。该研究的体外实验结果表明，该纳米颗粒能够被肿瘤细胞高效摄取，并显著增强肿瘤细胞的凋亡 ［ 35 ］ 。 2. 生物分子：单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）是一种线粒体外膜结合酶，与恶性肿瘤进展有关。Wang等 ［ 36 ］ 通过小鼠模型验证了MAO-A是调节TAM极化的关键因子，MAO-A阻断疗法可能通过抑制肿瘤转移和增强抗肿瘤免疫力为治疗卵巢癌提供双重益处。骨膜蛋白是一种分泌型基质细胞蛋白，参与多种生物学行为，如细胞增殖、肿瘤血管生成和转移；骨膜蛋白通过NF-κB和TGF-β2信号转导，增强M2型巨噬细胞极化，促进卵巢癌转移 ［ 37 ］ 。该研究认为骨膜蛋白表达水平升高是卵巢癌患者不良预后的一个重要指标，同时骨膜蛋白还是卵巢癌治疗潜在的靶点 ［ 37 ］ 。 3. 细胞外囊泡：小核仁RNA宿主基因17（small nucleolar RNA host gene 17，SNHG17）是新发现的SNHG家族肿瘤相关长链非编码RNA，在多种恶性肿瘤中发挥促癌作用 ［ 38 ］ 。Liang等 ［ 39 ］ 验证了SNHG17在雌激素诱导的外泌体中增加。在雌激素的作用，下外泌体递送的SNHG17通过PI3K/Akt信号通路促进巨噬细胞M2型极化。Tan等 ［ 40 ］ 发现miR-1225-5p在缺氧外泌体中富集，外泌体miR-1225-5p通过调节Toll样受体（toll-like receptor，TLR）2表达促进M2型巨噬细胞极化，并激活Wnt/β连环蛋白（β-catenin）通路来增强卵巢癌细胞侵袭和迁移能力，这一发现为卵巢癌治疗提供潜在的靶点。 4. 天然化合物：Wang等 ［ 41 ］ 发现，黄芪甲苷Ⅳ可能通过抑制高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）-TLR4信号通路来预防卵巢癌中M2型巨噬细胞诱发的恶变，这提示了黄芪甲苷Ⅳ可能通过调节TME中巨噬细胞M2型极化来缓解卵巢癌的进展。马鞭草苷是一种苯丙烷苷类中药，具有抗肿瘤活性，Ren等 ［ 42 ］ 验证了马鞭草苷可以通过抑制Akt/NF-κB通路来抑制卵巢肿瘤生长并促进M1型极化。 五、调控TAM重编程在子宫内膜癌中的应用 TAM极化在子宫内膜癌中的研究相较于子宫颈癌和卵巢癌少，本文重点介绍两个研究。Zhu等 ［ 43 ］ 通过构建移植了人子宫内膜癌细胞且将巨噬细胞NLRP3基因敲除的小鼠，验证了子宫内膜癌TAM中NLRP3基因的敲除减少了ROS的产生和M2型巨噬细胞极化，由此推断敲除NLRP3基因可以削弱子宫内膜癌的免疫防御。胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-related protein 1，IGFBP-rP1）是包括结直肠癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中的关键因子 ［ 44 ］ 。Gao等 ［ 45 ］ 发现IGFBP-rP1作为一种肿瘤抑制因子，在子宫内膜癌中可以通过PI3K/Akt信号通路抑制TAM的M2型极化，这可能是子宫内膜癌治疗的有价值的靶点。 六、TAM重编程的挑战与展望 1. 靶向性和特异性不足：目前虽然在体外实验中已经有多种方法可以实现TAM重编程，但在体内应用时如何确保重编程精准地靶向作用于病变部位的巨噬细胞，而不影响其他正常组织的巨噬细胞，仍然是一个亟待解决的问题 ［ 46 ］ 。未来的研究应着重于如何通过巨噬细胞包被仿生膜、巨噬细胞靶向肽修饰等方法提高巨噬细胞的靶向性。 2. 联合治疗方案有待进一步探索：虽然联合治疗被认为是提高靶向TAM治疗效果的有效策略，但如何选择最佳的联合治疗方案仍是一大难题。不同的联合治疗组合可能会产生不同的疗效和副作用，研究者们仍需要深入研究各种治疗方法之间的协同作用机制，以确定最佳的联合治疗方案。有研究指出，MAO-A与细胞程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）治疗联合在多种癌症中均显示出协同抑制肿瘤的效果 ［ 36 ］ ，但对于不同的癌症类型以及不同的患者群体，最佳的联合治疗方案仍有待探索。 3. 临床转化困难：TAM重编程作为一种新兴的治疗策略，其长期安全性和有效性还需要进一步的验证。巨噬细胞在体内处于复杂的免疫网络和生理环境中，重编程后的TAM可能会随着时间的推移而发生功能变化或表型逆转，从而影响治疗效果的持久性。此外，TAM重编程过程中使用的天然化合物、细胞外囊泡、基因载体或生物材料等可能会引起免疫反应、细胞毒性等不良反应，对患者的健康造成潜在威胁。TAM重编程技术从基础研究到临床应用需要经过严格的临床试验验证，在动物模型中的效果并不一定能完全转化到人体中 ［ 47 ］ ，需要解决种属差异、个体差异等问题。同时，临床应用中还需要考虑治疗成本、操作的可行性和规范性等因素，这些都制约着TAM重编程技术在临床的广泛应用。 4. 展望：尽管TAM重编程治疗肿瘤相关疾病的技术尚未进入临床应用阶段，但这一领域的潜力令人充满期待。就像抗PD-1免疫疗法从实验室研究逐步走向临床到最终革新恶性肿瘤治疗模式一样，针对TAM的免疫调控策略也有望成为肿瘤治疗的下一个突破口。随着对TME认知的深入和TAM重编程技术的不断优化，未来或许并不遥远。 综上所述，TAM重编程在妇科恶性肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景。通过精准调控TME中巨噬细胞的极化状态，将其从促肿瘤进展的M2表型转化为具有抗肿瘤活性的M1表型，可有效增强机体抗肿瘤免疫应答，显著抑制肿瘤生长、侵袭和转移进程。目前，小分子药物调控、基因编辑技术以及纳米载体靶向递送系统等多种干预策略，在临床前研究中已证实其抗肿瘤功效。然而，妇科肿瘤领域TAM重编程的研究还停留在动物模型阶段。未来研究应着重于将TAM重编程技术向临床方向的转化，并通过规范化的临床试验评估其临床应用的可行性、安全性和治疗效果，以推动该治疗策略的临床转化进程。 利益冲突 所有作者声明无利益冲突 本文编辑：祝榕 参考文献：略 相关阅读推荐 好文推荐 | 人类产前促血管生成巨噬细胞发育：母胎医学中的关键因素 综述 | 胎盘组织驻留巨噬细胞霍夫包尔细胞的研究进展 基础研究 | hsa_circ_0019217对人绒毛外滋养细胞生物学功能的影响及其在子痫前期发生中的机制研究 公众号推荐 以“优生优育、提高出生人口素质、保障母婴安全与健康”为宗旨，立足国际，为我国广大相关领域工作者提供一个学术交流、信息传递和了解国内外母胎医学及新生儿领域发展动态的窗口与平台。 文章推荐 【佳文回溯】新生儿晚发败血症中miRNA-181a、miRNA-23b和miRNA-16的敏感性：一项诊断研究