TLR2

引言SARS-CoV-2感染破坏上皮屏障并引发气道炎症。冠状病毒的核心毒力结构成分包膜(E)蛋白可能在这一过程中发挥作用。病原体可能通过破坏囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)来干扰Cl-的经上皮转运，CFTR调节核因子κB (NF-κB)信号。然而，SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮屏障功能、Cl−转运和强烈炎症反应的病理影响仍有待阐明。2024年3月25日，广州医科大学钟南山团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）在线发表题为”SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration“的研究论文，该研究证明了E蛋白下调紧密连接蛋白的表达，导致气道上皮屏障的破坏。E蛋白通过上调气道上皮细胞磷酸二酯酶4D (PDE4D)表达，激活Toll样受体(TLR) 2/4和下游c-Jun N末端激酶(JNK)信号，导致细胞内Cl−浓度([Cl−]i)升高。这种升高的[Cl−]i通过促进血清/糖皮质激素调节激酶1 (SGK1)的磷酸化而导致气道炎症加剧。此外，阻断SGK1或PDE4可减轻E蛋白诱导的强烈炎症反应。总的来说，这些发现为SARS-CoV-2 E蛋白在SARS-CoV-2感染期间气道上皮损伤和持续气道炎症中的致病作用提供了新的见解。SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的病原体，对全球公共卫生构成了重大挑战。SARS-CoV-2可能破坏肺泡上皮屏障，引发气道炎症加剧，导致呼吸困难，严重时进展为急性呼吸衰竭。然而，上皮屏障功能破坏和炎症增强的确切分子机制尚不完全清楚。了解SARS-CoV-2的致病机制有助于确定临床干预的新靶点。SARS-CoV-2是一种包膜病毒，具有正义单链RNA基因组。该病毒可破坏上皮细胞的完整性，加剧呼吸道上皮细胞的炎症，这是抵御病毒感染的第一道防线。SARS-CoV-2编码四种结构蛋白——刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。S蛋白介导病毒与宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)的结合和病毒与细胞膜的融合。M蛋白在病毒组装中起着至关重要的作用，而N蛋白对病毒基因组的包装和存活至关重要。值得注意的是，E蛋白是一种核心结构毒力因子，在维持病毒生命周期(如病毒组装)中起着至关重要的作用。一些研究探索了SARS-CoV-2 S、M和N蛋白的致病作用。然而，SARS-CoV-2 E蛋白在上皮紧密连接和粘膜炎症中的作用和机制尚不清楚。气道屏障由紧密连接、纤毛粘液清除和免疫细胞组成。紧密连接是由claudin家族跨膜蛋白组成的超分子实体，通过含有支架蛋白的细胞质PDZ结构域与肌动蛋白细胞骨架相连。紧密连接通过维持粘膜单层的完整性和细胞极性，建立物理屏障，调节分子的细胞旁通透性，调节先天免疫。然而，在呼吸道病毒感染期间，由于紧密连接蛋白的表达失调，屏障功能可能受损，导致入侵的病原体进入上皮下间隙。先前的研究表明，SARS-CoV-2的高病毒载量可破坏气道上皮紧密连接，部分涉及与Lin-7-1相关蛋白(PALS1)的相互作用。此外，SARS-CoV-2 E蛋白还可能与紧密连接蛋白zona occluden-1 (ZO-1)相互作用，导致上皮紧密连接损伤。这些观察结果表明，SARS-CoV-2 E蛋白在触发上皮屏障功能障碍中起关键作用。纤毛粘膜清除在维持气道微环境的稳态，确保有效清除入侵病原体方面起着至关重要的作用。纤毛黏液清除的有效性部分取决于水和离子运输的动力学。氯离子(Cl−)是人体内的主要阴离子，细胞内的Cl−浓度([Cl−]i)受到多种Cl−通道和转运体的严格调控。最近的证据表明，细胞内Cl-可能调节信号，细胞内Cl-稳态的破坏可能与多种细胞功能的改变有关，如炎症和免疫紊乱。模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）因此，细胞内Cl−的积累可能在病原体(如病毒)感染后持续气道炎症的放大中发挥重要作用。囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)是一种3'，5' -环单磷酸盐(cAMP)激活的Cl-通道，表达于全身上皮细胞的顶端膜。在上皮细胞中，各种病原体的感染可导致CFTR表达降低或功能障碍，导致阴离子分泌受损，细胞内Cl−失衡。有趣的是，CFTR和TMEM16介导的Cl-外排参与了SARS-CoV-2的进入和复制，这表明细胞内Cl-信号在SARS-CoV-2感染过程中发挥了作用。Toll样受体(TLRs)是一种模式识别受体(PRRs)，通过识别病原体相关分子模式(PAMPs)在感染过程中启动炎症反应和先天防御反应。研究证实TLR2能够识别SARS-CoV-2的S蛋白和E蛋白，在COVID-19的发生发展中发挥了至关重要的作用。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是高度保守的信号分子，负责将细胞外刺激转导为细胞信号。哺乳动物细胞中有三种主要的MAPK通路，包括细胞外信号调节激酶(ERK，也称为p42/p44 MAPK)、c-Jun N-末端激酶(JNK，也称为应激激活蛋白激酶，SAPK)和p38激酶。MAPK通路已被证明可被多种病毒激活，因此是缓解病毒诱导的炎症细胞因子风暴的关键靶点。因此，研究TLR信号通路和MAPK通路在SARS-CoV-2感染过程中的参与可能有助于阐明COVID-19的免疫发病机制，并探索有价值的抗病毒治疗靶点。因此，该研究旨在探讨SARS-CoV-2 E蛋白对气道上皮完整性和炎症反应的病理影响及其潜在机制。原文链接https://www.nature.com/articles/s41392-024-01753-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

▲ 详细日程见文末 ▲摘要:伪狂犬病毒（PRV）是一种高度传染性疾病，可感染大多数哺乳动物，猪是唯一的天然宿主，给世界养猪业造成了巨大的经济损失。先天性免疫是宿主抵御病原体攻击的第一道防线，对于适应性免疫的正常建立至关重要。宿主会利用先天性免疫反应来抵御PRV的入侵，但PRV会利用各种策略来抑制先天性免疫反应，从而促进病毒的复制。目前，世界范围内用于预防猪感染PRV的减毒活疫苗，如Bartha K61。然而，越来越多的数据表明，这些疫苗并不能完全抵御自2011年底以来出现的PRV新变种。本文综述了PRV与宿主天然免疫之间的相互作用以及减毒活疫苗的研究现状，旨在促进新型、高效PRV疫苗的研制。关键词：伪狂犬病毒，先天免疫，免疫逃避，减毒活疫苗，重组疫苗。1背景PRV是导致伪狂犬病（PR）的病原体，也被称为奥杰斯基病（AD，Aujeszky’s disease）。PRV属于α-疱疹病毒亚家族，宿主范围很广，虽然猪是它的天然宿主，但包括人、猫、狗、山羊和牛在内的许多哺乳动物也可能感染。猪感染PRV可引起呼吸道、生殖和神经系统症状。处于不同生长阶段的猪会出现不同的症状。受PRV感染的新生仔猪会出现神经系统症状，死亡率高达 100%，而成年猪一般只表现出轻微的呼吸道症状，但会在神经系统中形成终生潜伏感染，这种潜伏感染可被重新激活，成为病毒的动态贮存库。PRV具有大约143kb 的双链DNA基因组，紧密排列，至少70个开放阅读框，并含有两个反向重复序列。几种 PRV 蛋白发挥调节宿主先天性免疫反应的功能，主要包括干扰素(IFN)系统、细胞凋亡和自噬，以促进病毒的产生。先天免疫对病毒感染反应迅速，但病原体清除和预防再感染的关键依赖于后天免疫系统，而高质量的先天免疫反应是建立后天免疫系统的先决条件。因此，了解 PRV 的先天免疫逃避机制对于疫苗的开发具有重要意义。自PRV流行以来，以 Bartha K61为代表的减毒活疫苗在预防和控制该病方面发挥了重要作用。然而，自2011年以来，中国出现了新的变异。Bartha K61对PRV变异株感染不能提供完全的保护作用。新的疫苗的开发是一个必要条件，一些学者认为，增强先天免疫能引起病毒的衰减。病毒先天免疫逃避的破坏可以减少病毒的毒力，同时建立强有力的免疫应答。本文综述了PRV先天性免疫逃避的多种策略，主要包括干扰素系统、自噬和细胞凋亡，以及PRV减毒活疫苗的研究进展。我们希望这篇综述能够为开发针对新型PRV变异体的疫苗提供一些思路。2PRV的先天免疫调节机制病毒感染诱导先天免疫应答，并通过模式识别受体 (PRR) 识别病原体相关分子模式 (PAMPs) 激活抗病毒先天免疫应答。据报道，宿主可以通过几种PRR识别PRV感染: Toll样受体2 (TLR2)，环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶 (cGAS)，RIG-I样受体 (RLRs)，DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) 盒多肽41 (DDX41) 和IFN调节因子的DNA依赖性激活剂。随后，特异性信号传导途径被激活以响应病原体感染而产生干扰素、促炎因子和趋化因子。我们总结了参与先天性免疫系统调控的PRV编码蛋白，重点是那些参与逃避 IFN 介导的免疫反应的蛋白（图1；表1）。图1 PRV通过编码多种蛋白质调节IFN介导的先天性免疫应答表1 PRV 因子与宿主的先天免疫系统相互作用2.1 IFN-I系统IFN-I 介导的先天性免疫应答是宿主抵抗病毒感染最有效的防御策略之一。然而，病毒在长期的进化过程中，已经发展出了各种各样的逃避宿主免疫的策略。PRV 通过几种策略调节宿主的先天性免疫反应。采用微阵列技术，用野生型 PRV 株感染细胞后，IFN-β 通常诱导的一部分基因表达下降。在病毒感染后，病毒 DNA 首先被细胞质 DNA 传感器 cGAS 识别，导致 cGAS 中的构象开关催化第二信使 cGAMP 的产生，然后 cGAMP 与位于内质网上的 STING 结合。它们转运到高尔基体，招募TANK-结合激酶1（TBK1）和IRF3/7，并使IRF3/7磷酸化，最后磷酸化的IRF3/7被转运到细胞核，激活编码IFN-I的基因转录。随后，JAK-STAT通路被IFN-I激活，启动数百个ISGs的转录，从而调节细胞因子。PRV 编码一系列蛋白质来规避 IFN-I 介导的先天免疫，其主要靶标是 cGAS-STING 信号通路和 IFN-I 信号通路（表 1）。STING是cGAS-STING 通路中的关键蛋白之一，一项可靠的研究表明，PRV UL13 招募 E3 连接酶 RING-finger 蛋白 5 (RNF5)，以促进 STING 的 K27-/K29 链接泛素化和降解。过氧化物酶1（PRDX1）通过与TBK1和IκB激酶ε（IKKε）相互作用来促进IFN诱导，Lv等人证实UL13能降解PRDX1，从而抑制IFN的产生，这取决于其激酶活性。研究表明，UL13 可通过泛素化和蛋白酶体介导的降解作用降解 IRF3。Bo等人通过筛选50种PRV蛋白发现UL13限制了ifn-β 转录。进一步的研究发现，UL13利用其激酶活性诱导IRF3磷酸化，从而减弱IRF3与其启动子的结合。gE和US3也以多种方式抑制IRF3活性。gE通过降解irf3的伴侣CREB结合蛋白 (CBP) 来抑制IFN的产生。US3抑制IRF3的活性，通过蛋白酶体途径机械降解IRF3。UL24通过降解irf7损害DNA传感途径。ifn-i介导的先天免疫反应是宿主抵抗病毒感染的最有效防御策略之一。然而，病毒已经开发了各种策略来逃避宿主免疫。在漫长的进化过程中。PRV以几种策略调节宿主先天免疫应答。当使用微阵列技术用野生型PRV株感染细胞时，通常由ifn-β 诱导的基因子集的表达降低。病毒感染后，病毒DNA首先被细胞质DNA传感器cGAS识别，导致cGAS中的构象转换以催化第二信使cGAMP的产生，然后cGAMP与位于内质网上的STING结合。JAK/STAT 信号通路在 IFN-I 介导的 ISG 产生中起重要作用。JAK/STAT 通路受 PRV 广泛调控。PRV 阻断了 JAK/STAT 信号通路重要节点 STAT1的磷酸化。几种病毒蛋白在这一过程中发挥积极作用，包括 EP0，US3，UL24，UL42和 UL50。EP0蛋白是通过抑制 IRF9的转录来拮抗天然宿主干扰素应答所必需的。Bcl-2相关转录因子1(Bclaf1)维持 STAT1和 STAT2磷酸化，并通过与 ISRE 和 STAT2直接相互作用来转录 ISG 来促进 ISGF3与 ISRE 的结合。US3通过蛋白酶体途径降解 Bclaf1抑制 ISG 的产生，促进 PRV 的免疫逃避。此外，UL42还干扰 ISGF3与 ISRE 的结合，其他一些研究发现 UL24抑制 ISG (包括 OASL，ISG20等)的转录。发现 UL50降解 IFN 受体以下调 IFN-α 免疫应答。Janus 激酶磷酸化并传导干扰素的抗病毒信号，最近发现 PRV 通过诱导蛋白酶体降解而降解 Janus 激酶。然而，其中涉及的机制仍不清楚。核因子-κB（NF-κB）在调节免疫、炎症反应、细胞增殖和存活方面起着至关重要的作用。NF-κB 的主要形式是由 p50 和 RelA 亚基组成的异源二聚体，它们以抑制活性的状态与 IκB 家族蛋白结合。当细胞受到应激、细胞因子或病原体入侵等各种刺激时，NF-κB 抑制蛋白 IκBα 被激活并与 NF-κB 分离，通过蛋白酶体途径降解，NF-κB 进一步转运到细胞核，激活各种基因的转录。细胞 NF-κB 信号通路受到 PRV 感染的严重影响。最近的研究发现，PRV编码蛋白UL13通过抑制RIG-I和MDA5的转录来调节NF-κB的活化，从而抑制RLR介导的IFN-β的产生，以逃避先天宿主免疫。此外，UL24 与 p65 相互作用，介导蛋白酶体途径中的 p65 降解，从而影响 NF-κB 的激活。总之，PRV 从多个方面调控 IFN 的功能，包括 IFN 的产生和 IFN 信号通路。病毒抑制 IFN 信号转导的能力与毒力之间存在密切的相关性。通过删除 STAT1/2 拮抗剂可以减弱麻疹病毒。一项重要研究发现，PRV 的糖蛋白 gE/gI 复合物能显著抑制浆细胞树突状细胞（pDCs）分泌 IFN。与野生型（WT）PRV 株相比，删除了 gE/gI 的 Bartha K61 减毒疫苗株通过 pDC 触发了更强的 IFN-I 反应。恢复甚至改善在野生型 PRV 感染中受损的 IFN 系统是一种很有前景的抗病毒策略。尽管 IFN 系统并不是病毒毒性的唯一决定因素，但它仍具有重要作用。PRV 的免疫逃逸因子在病毒感染中所起的关键作用为疫苗和抗病毒药物的开发提供了潜在的目标。2.1 细胞凋亡、自噬和坏死细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，其特征是细胞膜起泡、染色质凝结和 DNA 断裂，同时保持膜的完整性，形成凋亡小泡。细胞凋亡是宿主抵抗病原体入侵的一种手段，它使受感染的细胞过早死亡，导致病毒增殖中止，并通过轻度释放抗原诱导特异性免疫。有报道称 PRV 诱导细胞凋亡。PRV 的 US3 和 gE 蛋白不仅能拮抗 IFN 系统，还能通过不同途径抑制细胞凋亡。研究表明，US3 可激活 PI3K/Akt 和 NF-κB 通路，从而抑制细胞凋亡；gE 可使细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）磷酸化，从而降解促凋亡蛋白Bim。DNA 损伤反应（DDR）对维持基因组完整性至关重要，它根据损伤程度导致 DNA 修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。PRV 感染会造成宿主细胞的 DNA 损伤，导致细胞凋亡，最近的研究表明 PRV 与 DDR 之间存在更深入的对话。磷酸化的 H2AX 是 DDR 的标志，而 PRV 的 UL13 可与 H2AX 相互作用并磷酸化 H2AX，从而促进其复制。富亮氨酸 PPR 矩阵蛋白（LRPPRC）是一种多功能蛋白，也是第一个独立于 Caspase 蛋白之外的凋亡蛋白。最近，Xu 等人发现 PRV 的 UL16 蛋白与 LRPPRC 相互作用，减弱了 LRPPRC 对 NF-κB 的激活，而 NF-κB 是 PRV 复制的宿主限制因子。这些基因是开发新型减毒活疫苗时有望减弱 PRV 的靶标。自噬可用于修复细胞内成分，并在细胞饥饿时为细胞提供重要的能量和物质。越来越多的研究表明，自噬是免疫反应不可或缺的一部分。PRV 可诱导细胞自噬，通过经典的 Beclin-1-Atg7-Atg5 途径促进复制。Wnt/β-Catenin信号通路调节细胞增殖、分化和存活。最近的研究发现，PRV 感染会显著激活 Wnt/β-Catenin 信号通路，这可能会通过上调病毒诱导的自噬促进病毒增殖。自噬通路似乎被 PRV 利用，Sun等人的研究表明，PRV 对自噬的调控十分精妙，在感染早期诱导细胞自噬，这与病毒复制无关，随着病毒复制的进展，自噬水平下降。进一步的研究发现，US3 可激活 PI3-K/AKT 通路来抑制自噬。US3 对细胞自噬的抑制有利于细胞存活，并可能促进 PRV 的复制。Bcl2-associated athanogene 3（BAG3）参与调节细胞凋亡、发育、细胞骨架组织和自噬。BAG3 可抑制 PRV 复制，PRV 蛋白 UL56 与 BAG3 相互作用，并通过溶酶体途径降解 BAG3；但在 WT PRV感染中却观察不到这种现象。PRV的其他一些蛋白可能会拮抗UL56降解BAG3的活性，具体细节还有待进一步探讨，BAG3可能是生成稳定细胞系以生产高水平PRV减毒活疫苗的潜在靶标。坏死是一种不同于细胞凋亡的细胞死亡形式。在受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK3）及其伴侣蛋白（RIPK1、TRIF、DAI 或其他）的帮助下，混合谱激酶结构域（MLKL）被激活，导致细胞破裂，释放出大量与损伤相关的分子，并引发炎症反应。PRV 以依赖 RIPK3 的方式导致细胞坏死，而抑制坏死会促进 PRV 复制。PRV 是否会阻断坏死尚不清楚，但其他一些疱疹病毒，如小鼠巨细胞病毒（MCMV）编码的 M45/vIRA 可阻断 RIPK3 的活性，同样，HSV-1 编码的核糖核苷酸还原酶大亚基（ICP6）可与人体细胞中的 RIPK3 相互作用，从而抑制坏死。这些信息表明，PRV 可能具有某种潜在的能力来抑制细胞坏死，从而促进其复制。细胞凋亡、自噬和坏死是细胞死亡的三种典型形式，随着时间的推移，这些形式的细胞死亡的独立性和相关性得到了越来越多的认识。当细胞受到刺激并相互转化时，可以同时诱导多种类型的细胞死亡。PRV 感染与宿主死亡率之间的关系是复杂的，PRV 与宿主之间的相互作用是研制抗 PRV 感染的新型疫苗和抗病毒药物的基础。3PRV变异体的基因组进化目前，许多欧美国家已宣布自己不再感染 PRV，中国已通过接种 Bartha K61疫苗有效地控制了 PRV 感染。自2011年以来，中国东部和北部的几个养猪场发生了 PRV 感染暴发，更令人担忧的是，这些受感染的猪已经接种了PRV疫苗。2011年以前，尽管不同的 PRV 分离株的生物学特性不同，但只有一种PRV血清型。他等人根据 PRV全长序列构建了最大似然树，结果表明目前的PRV分离株可分为基因型1和基因型2两个不同的分支。利用 gC 基因构建的最大进化枝可信度树证实了 PRV 分为进化枝1和进化枝2，同时表明这两个进化枝已经独立传播了几个世纪。最大似然树分别基于 gB 和 gD 构建，PRV 分为两个进化枝，毫无疑问，Bartha K61和2011年后的变异被分配到不同的进化枝。有趣的是，2011年以后，中国的 PRV 分离株主要是基因型2，这部分解释了为什么 Bartha K61疫苗(基因型1)不能提供对新型 PRV 变异体的完全保护。GB、 gC 和 gD 是主要的抗原基因，易发生突变，因此经常用于 PRV 系统发育分析。抗原基因的独立系统发育分析使得更容易理解疫苗和不同毒力株之间的关系。研究表明，PRV 变异体 gC 和 gD 的突变在逃避 Bartha K61诱导的免疫中起关键作用。天然突变和重组体促进 PRV 菌株多样性的变异。翟等人于2017-2019年间从中国东部的养猪场采集了 PRV 样本。根据 gC 基因，这些 PRVs 属于进化分支2。主要 PRV 糖蛋白 gB，gC，gD 和 gE 的测序分析显示分离物内氨基酸序列分歧最大，分别为4.0,0.7,0.3和1.1% 。与 Bartha K61疫苗株相比，这些分离株在几个蛋白位点有突变，特别是 S41G，R162H 和 S345L 在 gC 上的变化可以改变受体结合和/或糖基化，这可能导致变异 PRV 的出现。自然重组加速了病毒基因组的进化，生物信息学分析表明，在 PRV 基因组中经常发生包被和包被重组。Tan 等人发现了一种新的 HN2019 PRV 毒株，它来源于经典 PRV (如 Ea)和 HB-98疫苗毒株的重组。胡等人利用 Bartha K61对所有中国分离株进行重组预测，得到23个重组事件。Bo 等人发现 Bartha 菌株为重组 JSY13变体提供了部分基因。早期伪狂犬病病毒 SC 株是介于中国地方性病毒株和巴萨疫苗样病毒株之间的重组病毒株。这些报道表明，重组在中国 PRV 的演变中起着关键作用。Bartha K61是近半个世纪前引入中国的，长期免疫对 PRV 的突变和重组有很大的贡献。因此，PRV 的监测和进化分析对于 PR 疾病的预防和控制非常重要，而这些信息可以为 PRV 疫苗的开发和使用提供关键信息。4PRV活疫苗接种疫苗是预防传染病的最有效策略之一。根除 PRV 运动的成功主要归功于应用了优良的 PRV 疫苗。然而，传统的疫苗接种并不是一劳永逸的解决方案，人类与传染病的斗争仍在继续。PRV 变异体在中国的流行促使我们集中精力开发新的和更有效的疫苗来阻止 PRV 变异体大流行。减毒疫苗保留了病原体的大部分自然结构。尽管如此，它们在体内的复制能力和毒力降低，现在普遍认为减毒疫苗提供更好和更完整的免疫保护，特别是 T 细胞介导的免疫(图2)。减毒活疫苗是目前应用最为广泛和发展最为迅速的疫苗。本节总结了目前减毒活疫苗和基于病毒载体的活疫苗研制的进展和关键问题，并对新型活疫苗的研制提供了见解。图2 野生型伪狂犬病毒和减毒活疫苗可诱导体内产生后天免疫系统4.1减毒活疫苗大多数 PRV 疫苗是基于部分基因缺失的减毒活疫苗。PRV的美国区基因US3、 US和US8是主要的毒力基因，被认为是对PRV复制不重要的非核心基因。US2在大多数疱疹病毒中保守，通过调节ERK的定位间接调节MAPK的活性。另一项研究表明，缺失PRV us2基因会增加病毒滴度。US9是一种膜蛋白，在病毒传播过程中发挥着至关重要的作用疱疹病毒(包括 PRV)的顺式神经传输。UL23编码一个与PRV毒力相关的非结构蛋白 PK，几乎不具有免疫原性。目前这些基因常被用作PRV衰减剂。第一株PRV减毒活疫苗 Bartha K61株是最好的改良活疫苗之一。对巴沙 K61疫苗株进行了体外连续传代，获得了减毒特性。后来，研究人员在 Bartha K61的美国区域发现了许多缺失，包括 US8和 US9基因的完全缺失和 US7和 US2基因的部分缺失。随着 PRV 遗传学和分子生物学的进步，PRV 基因的作用还没有被恢复，更多的基因缺失的 PRV 疫苗正在通过各种技术被开发。基因工程技术，如同源重组、细菌人工染色体和 CRISPR/Cas9基因编辑系统，可以快速构建基因缺失的菌株，作为活的减毒性病毒候选菌株。这主要包括单基因缺失、双基因缺失、三基因缺失、四基因缺失和五基因缺失疫苗(表2)。表2 PRV减毒活疫苗概述尽管减毒活疫苗对PR的预防和控制具有重大意义，但一些研究人员对减毒活疫苗在易感动物中的安全性提出了质疑。减毒性病毒菌株rPRvtJ-delgE/gI对猪是无毒的，但对绵羊是致命的，这表明gE和gI的缺失可能不足以减弱。另一组基于PRVΔTK&gE-AH02株构建TK/gE双基因缺失疫苗，导致1日龄无PRV抗体仔猪死亡。基于PRVΔTK和gE-AH02的PK基因缺失导致PRV病毒进一步减弱，并且在接种没有 PRV 抗体的新生仔猪后没有观察到临床症状。最近的一项研究发现，基于gE/TK缺失菌株的 US3基因的进一步缺失在具有更高水平的中和抗体，细胞因子和组织驻留记忆T细胞(TRM)的小鼠中具有更好的免疫原性。值得注意的是 US3编码的PK蛋白，它广泛参与PRV的免疫逃逸，如第1.2节所述。因此US3基因可能成为活体减毒性病毒设计和开发的有希望的目标。越来越多的基于突变体的减毒PRV疫苗已经开发出来，但仍有一些问题需要进一步考虑。首先，减毒剂仅限于US2、 US3、 US7、 US8、 US9和UL23的单个或多个缺失，下一步需要进一步开发新的减毒相关基因; 其次，多基因缺失后的病毒生长特性很少受到关注，一些基因缺失可能会降低病毒滴度，影响减毒活疫苗的生产; 最后，该疫苗在除猪以外的动物中的安全性有待进一步研究，特别是在非人灵长类动物中。为了控制新的 PRV 变种，更新疫苗株以匹配循环株是最关键的。因此，必须继续监测现场菌株的变化，并据此构建新的候选疫苗。我们的一般概念是，疫苗的安全性与毒力相关基因缺失的数量呈正相关，但更多的基因缺失对疫苗株的免疫原性和产量有更大的影响。减弱病毒免疫逃避是构建减毒疫苗的一种策略。先前的研究显示，US3、 US8、 UL13、 UL16、 UL24、 UL42、 UL50和 EP0有助于 PRV 逃避宿主的先天免疫，因此这些基因具有构建减毒性病毒的潜力。免疫逃逸基因的引入可以降低 PRV 的毒力，提高其安全性。例如，Wang 等人构建的 PRV EP0缺失突变体对 IFN-α 介导的抗病毒免疫更敏感。另一个研究小组构建了一个 UL50缺失的 PRV 突变体，该突变体对 IFN-α 介导的病毒抑制类似敏感。尽管缺乏动物研究来验证这些基因降低毒力的能力，将 PRV 免疫逃逸基因导入目前的减毒活疫苗是一个有希望的策略来产生新的 PRV 活疫苗。4.2. 抗多种病原体的减毒重组PRV活疫苗猪至少受到40种病原体的威胁，其中包括16种病毒、15种细菌、8种寄生虫和1种原生动物。近年，猪只传染病如非洲猪瘟、口蹄疫、猪只繁殖与呼吸系统综合症、猪细小病毒和流感等已被广泛记录。针对每一次潜在的疫情爆发，采用适当的疫苗接种是最有效的方法，但现场存在许多混合感染。不同疫苗在短期培养周期内多次正确接种是很难实现的。异源抗原基因在病毒基因组中的插入和表达导致额外的免疫保护或增强的免疫效应是一个令人兴奋的研究课题。PRV 有一个很大的基因组，如前所述，一些基因的缺失使其减弱而不会显著影响其生长能力和免疫原性。几种基于伪狂犬病毒的载体疫苗已经研制成功。例如，共同表达流行性乙型脑炎病毒(JEV)的 PrM-E，经典猪瘟病毒(CSFVs)的 E2，口蹄疫病毒 p12A 和3C，PPV VP2，猪三角冠病毒(PDCoV)穗(S) ，PRRSV gP5和 M，ASFV 和SARS-CoV-2S 或 N 的 CP204L (p30) ，CP530R (pp62) ，E183L (p54) ，B646L (p72)和 EP402R (CD2v)基因。这些多价疫苗对许多疾病具有预防作用，但其在猪体内的安全性和有效性仍有待进一步研究。这些研究表明，基因缺失的减毒 PRV 病毒可以作为一种有前途的载体来开发针对两种或两种以上病原体的多价疫苗。分子佐剂通过多种机制调节免疫系统，从而提高疫苗的效力。设计合适的分子佐剂来构建基于基因缺陷PRV的重组活疫苗是一个很有前景的方向。Zheng等人构建了表达PPV VP2蛋白和猪IL-6的重组PRV，显著增加了 PPV 特异性淋巴细胞的增殖。将Fms相关酪氨酸激酶3配体（Flt3L）插入到TK和gE缺陷的PRV中，构建重组HNX-TK-/gE--Flt3L，可显著促进树突状细胞的成熟和活化(DCs)。5结论PRV仍然是猪的主要传染源之一。此外，人类感染PRV的持续发生增加了 PRV 的风险水平。PRV利用多种策略逃避宿主先天免疫。先天性免疫逃逸基因的修饰或缺失是开发新型减毒活疫苗的一个有前途的策略。减毒性病毒活菌株也是研制新型多价疫苗的良好载体，可对抗病毒、细菌和支原体等两种或多种病原体，特别是与呼吸道有关的病原体。另外，合适的分子佐剂的插入可以大大提高疫苗的保护效率。尽管已有几种 PRV 疫苗应用于临床，但加快新型疫苗的研制是当前PRV变种和其他病原体流行的迫切需要。参考资料：Nie Z, Zhu S, Wu L, Sun R, Shu J, He Y, Feng H. Progress on innate immune evasion and live attenuated vaccine of pseudorabies virus. Front Microbiol. 2023 Mar 3;14:1138016. doi: 10.3389/fmicb.2023.1138016. PMID: 36937252; PMCID: PMC10020201.为了推动兽用生物制品行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展、乘风济海将于2024年4月17日-18日在南京共同举办“兽用生物制品研发和产业化大会”，系中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）中的一个分领域专业会议。诚邀全国相关领域研究者共享学术盛会。名称：兽用生物制品研发和产业化大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：生物制品圈、抗体圈、四叶草会展，乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

03月05日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：IBD，胆汁酸，肥大细胞，IL-10，抗生素，Hp感染，LPS，免疫细胞，丁酸，Salvo Health，FogPharma，加科思，科伦药业，骆华生物。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell子刊：肠炎与噬菌体可驱动肠菌DNA"颠倒" Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究揭示了炎症和噬菌体如何影响肠道菌群中DNA倒置状态及其功能，尤其是在炎症性肠病（IBD）患者中，揭示了与疾病相关的细菌功能可塑性的新机制；② 与健康个体相比，IBD患者中脆弱拟杆菌DNA倒置模式显著差异，其中包括多糖A（PSA）启动子；③ IBD患者中PSA启动子大多呈“OFF”方向，且与脆弱拟杆菌相关噬菌体的增加相关；④ 健康人肠道菌群和脆弱拟杆菌定植的小鼠中，诱导结肠炎导致PSA呈“ON”方向下降，而随着炎症消退而倒置；⑤ 脆弱拟杆菌定植的小鼠中，噬菌体感染使PSA呈“OFF”方向的频率增加，导致PSA表达降低和调节性T细胞数量减少。 【原文信息】 Inflammation and bacteriophages affect DNA inversion states and functionality of the gut microbiota 2024-02-28 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.003 Nature子刊：肠菌胆汁酸代谢改变，促进T细胞驱动的炎症 Nature Microbiology——[28.3] ① 本研究揭示了在移植物抗宿主病（GVHD）过程中，微生物胆汁酸代谢的改变可加剧T细胞驱动的炎症；② T细胞驱动的炎症可降低菌群编码的胆盐水解酶（BSH）基因的丰度，并减少非结合态和微生物衍生的胆汁酸水平；③ 几种微生物来源的胆汁酸可减弱法尼醇X受体（FXR）的激活，即炎症期间这些代谢物的缺失可能增加FXR活性并加剧疾病进程；④ 在GVHD小鼠模型中，通过药物激活FXR导致小鼠死亡率增加，而供体T细胞中敲除FXR则降低死亡率；⑤ 经异基因造血干细胞移植后患有GVHD的患者具有类似的BSH缺失以及未结合态和微生物衍生的胆汁酸减少；⑥ FXR拮抗剂熊去氧胆酸可减少人类T细胞的增殖，并与患者GVHD相关死亡风险降低相关。 【原文信息】 Altered microbial bile acid metabolism exacerbates T cell-driven inflammation during graft-versus-host disease 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41564-024-01617-w Science子刊：肥大细胞如何助力肠道IgA免疫反应 Science Immunology——[24.8] ① 本研究揭示了肥大细胞通过指导GPR35+常规2型树突状细胞（cDC2s）在Peyer's斑块（PP）上皮下圆顶区（SED）中的定位，从而支持肠道IgA应答的生成；② PP cDC2s表达一种响应各种代谢物（包括5-羟基吲哚乙酸5-HIAA）而促进细胞迁移的受体GPR35；③ GPR35缺陷小鼠中，PP SED中cDC2s数量减少，导致IgA+生发中心（GC）B细胞频率降低，PP和固有层中的IgA浆细胞也相应减少；④ GPR35缺陷导致共生菌-IgA包被减少，对霍乱毒素的IgA反应也减少；⑤ 肥大细胞缺陷小鼠中PP cDC2s和IgA+细胞减少，阻断肥大细胞产生5-HIAA同样会减少cDC2s和IgA应答。 【原文信息】 Mast cells help organize the Peyer's patch niche for induction of IgA responses 2024-03-01 , doi: 10.1126/sciimmunol.adj7363 Nature：IL-10通过“脂质平衡术”调控炎症过程 Nature——[64.8] ① 本研究揭示了IL-10通过限制饱和长链（VLC）神经酰胺的产生来抑制炎症反应的机制，为炎症性疾病的治疗提供了新的策略；② IL-10缺失情况下，TLR2激活的巨噬细胞通过新的鞘脂生物合成途径增加代谢通量，导致内源性合成神经酰胺的积累；③ 体外和体内实验显示，饱和VLC神经酰胺水平的增加都特异性地促进炎症表型；④ 通过遗传删除神经酰胺合成酶2（Cers2，产生VLC神经酰胺的酶），可以减轻IL-10缺失所导致的炎症基因表达增加，从而缓解肠道炎症；⑤ IL-10缺陷细胞中鞘脂代谢的改变是由单不饱和脂肪酸（MUFA）合成减少介导的，可以通过提供口服补充MUFA来纠正；⑥ 由VLC神经酰胺介导的持续炎症在很大程度上依赖于NF-κB家族转录因子REL的持续活性。 【原文信息】 IL-10 constrains sphingolipid metabolism to limit inflammation 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41586-024-07098-5 段丽萍团队：抗生素与新发炎症性肠病风险升高相关（荟萃分析） Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 北京大学第三医院段丽萍团队通过系统回顾和剂量反应分析，发现抗生素暴露与新发炎症性肠病（IBD）风险增加显著相关，且存在正相关的非线性剂量-反应关系；② 纳入153027名IBD患者的28项研究，基于处方的研究中抗生素暴露与新发IBD风险增加显著相关（合并OR = 1.41），基于问卷的研究也得到相似结果（合并OR =1.35）；③ 这种关联存在于克罗恩病和溃疡性结肠炎中，以及儿童和成人处方研究中；④ 大多数抗生素类别都与增加的IBD风险相关，其中甲硝唑和喹诺酮类抗生素的风险估计值相对较高；⑤ 抗生素处方数量与IBD风险之间存在正相关的非线性剂量-反应关系。 【原文信息】 Antibiotic exposure and risk of new-onset inflammatory bowel disease: a systematic review and dose-response meta-analysis 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.02.010 国内团队：“胃菌治胃病”——源自胃黏膜的凝结魏茨曼氏菌治疗幽门螺杆菌感染 Gut Microbes——[12.2] ① 南方医科大学范宏英、白杨团队发现了一个新型胃源性益生菌株——凝结魏茨曼氏菌BCF-01，能有效对抗幽门螺杆菌（Hp）感染；② 研究者首先从健康人胃黏膜中分离获得5株凝结魏茨曼氏菌分离株，在体外实验中均有较强的耐酸和胃内定植能力，尤其是其中的BCF-01菌株；③ 经安全性评估，BCF-01无明显毒副作用，具有临床应用潜力；④ 在对Hp感染小鼠的治疗中，BCF-01可有效降低感染率和毒力基因的表达；⑤ BCF-01通过胃内高定植，恢复胃内菌群平衡，抑制TLR4-NFκB-NLRP3炎症信号通路，增强胃黏膜屏障，从而治疗Hp感染；⑥ BCF-01区别于传统肠源性益生菌，其天然耐酸性和胃内定植力使其在治疗Hp及其他胃病方面具有重要潜力。 【原文信息】 Weizmannia coagulans BCF-01: a novel gastrogenic probiotic for Helicobacter pylori infection control 2024-02-09 , doi: 10.1080/19490976.2024.2313770 国内团队：丁酸或可改善IBD相关贫血 Advanced Science——[15.1] ① 浙江大学医学院附属邵逸夫医院的肖鹏、曹倩与团队发表研究，研究首次揭示了炎症性肠病（IBD）患者贫血与短链脂肪酸（尤其是丁酸）产生减少之间的关联，丁酸补充能够恢复多种贫血模型中的铁代谢；② 丁酸通过降低组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在Slc40a1启动子区域的富集，上调巨噬细胞中铁蛋白（FPN）的表达，从而促进铁的输出；③ 通过防止铁的封存，丁酸不仅缓解了由结肠炎引起的贫血，还减少了巨噬细胞中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生；④ 巨噬细胞条件性FPN敲除小鼠显示出更严重的贫血和炎症反应；⑤ 此外，研究发现巨噬细胞铁过载降低了抗TNF-α抗体在结肠炎治疗中的有效性，而丁酸补充能够逆转这一现象，揭示了丁酸在防止贫血与炎症之间的病理性循环中的关键作用。 【原文信息】 Butyrate Prevents the Pathogenic Anemia-Inflammation Circuit by Facilitating Macrophage Iron Export 2024-01-18 , doi: 10.1002/advs.202306571 微生物LPS结构与免疫调节：小韦荣球菌的奥秘 Angewandte Chemie International Edition——[16.6] ① 本研究揭示了小韦荣球菌（ Veillonella parvula ，一种口腔和肠道微生物的典型成员）脂多糖（LPS）的化学结构及其免疫调节特性，为理解微生物如何影响人体健康提供了新见解；② 通过对两个小韦荣球菌菌株的LPS进行结构解析，发现存在脂质和碳水化合物部分的显著差异，包括其中一株菌株中鉴定到一种新型的含半乳糖呋喃糖和甘露醇的O-抗原重复单元；③ 利用计算研究、体外人细胞模型和凝集素结合固相测定，发现这两种化学结构不同的LPS在免疫上表现出不同的行为；④ 研究表明，脂质A部分具有促炎作用，而特殊的O-抗原部分则显示出可能的“免疫调节”作用。 【原文信息】 Deciphering the Chemical Language of the Immunomodulatory Properties of Veillonella parvula Lipopolysaccharide 2024-02-23 , doi: 10.1002/anie.202401541 Nature子刊：肠道基质通过GM-CSF引导单核细胞向巨噬细胞分化 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了在炎症性肠病(IBD)中，肠道基质细胞通过GM-CSF引导单核细胞向巨噬细胞的转化，为理解IBD的病理机制提供了新见解；② 小鼠肠道损伤模型和人类肠道样本的转录组、蛋白质及空间分析发现PDGFRA+CD142-/low成纤维细胞与单核细胞/巨噬细胞在肠道内共定位；③ 在人类成纤维细胞-单核细胞共培养体系中，PDGFRA+CD142-/low成纤维细胞促进单核细胞向CCR2+CD206+巨噬细胞转变；④ 转变后的CCR2+CD206+细胞与新诊断的小儿IBD患者肠道中的CCR2+CD206+巨噬细胞表型相似，具有高水平的PD-L1和低水平的GM-CSF受体。 【原文信息】 Intestinal stroma guides monocyte differentiation to macrophages through GM-CSF 2024-02-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46076-3 新冠疫苗长效有效保护IBD患者 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 本研究揭示了COVID-19疫苗在炎症性肠病（IBD）患者中的长效性和持久性，表明绝大多数接种疫苗的IBD成年患者能够产生有效且持久的保护反应，特别是在高风险人群中；② 在1869名参与者中，43%在接种疫苗后感染了COVID-19，但大多数感染病例都是轻微的，不到1%需要住院治疗；③ 老年人和使用皮质类固醇的患者在接种疫苗后感染新冠病毒的风险降低（与对照组相比分别下降43%和42%）；④ 接种疫苗52周后，98%的参与者仍有可检测的抗体水平，52周时较高的抗体水平与12周时的抗体水平和疫苗剂量呈正相关，与抗肿瘤坏死因子（TNF）α治疗呈负相关。 【原文信息】 Long-Term Effectiveness and Durability of COVID-19 Vaccination among Patients with Inflammatory Bowel Disease 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.02.001 数字胃肠护理公司「Salvo Health」获得500万美元种子轮融资 ① 近日，Salvo Health公司宣布完成了500万美元（约合人民币3598万元）的种子轮融资，City Light Capital和Torch Capital等新老股东完成了本次投资；② Salvo Health公司将使用这笔资金扩展其数字胃肠护理服务应用渠道，包括向胃肠病专科医院、私人诊所和卫生系统提供支持；③ Salvo Health公司成立于2022年，旨在为慢性胃肠道和代谢性肝病患者提供虚拟诊疗服务；④ 用户借助其开发的手机客户端程序，可获取专业营养师、护士和医生等的指导服务，并且其提供的诊疗服务受医保覆盖。 【原文信息】 Salvo Health secures $5M for digital gastrointestinal care 2024-02-29 , mobihealthnews 小分子肽制药公司「FogPharma」获得1.45亿美元融资 ① 3月1日，FogPharma公司宣布成功完成了1.45亿美元（约合人民币10.4亿元）的E轮融资，Nextech Invest和RA Capital Management等新老投资者完成了本次投资；② 融资将用于推进管线药物FOG-001的临床开发，加速公司Helicon小分子肽技术平台下的药物开发，以及深化公司药物数据研究能力；③ FOG-001是一种潜在同类首创的、胞内TCF阻断β-连环蛋白抑制剂，可阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路，这一通路在结直肠癌中尤为常见；④ 目前，FOG-001用以治疗各类实体瘤的研究正处于1/2期临床试验评价阶段。 【原文信息】 FogPharma Announces $145 Million Financing to Support Ongoing Clinical Development of FOG-001 and Accelerate Helicon Peptide Portfolio 2024-03-01 , Businesswire 加科思P53 Y220C激活剂在美国获批临床 ① 3月1日，加科思宣布其自主研发的P53 Y220C激活剂JAB-30300在美国获批新药临床试验申请；② JAB-30300将在美国开展针对晚期实体瘤的1/2a期临床试验，评估其安全性及有效性；③ JAB-30300是一种口服生物活性小分子激活剂，用于治疗携带P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者；④ JAB-30300对多种肿瘤模型显示出较高的亲和力，在多种肿瘤模型中实现了肿瘤消退，包括胃癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。 【原文信息】 加科思P53 Y220C激活剂在美国获批临床 2024-03-02 , 医药观澜 科伦药业第8个肠外营养三腔袋获得批准 ① 3月1日，科伦药业发布公告称，旗下ω-3甘油三酯（2%）中/长链脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液获得国家药监局的注册批准；② 该药品为科伦药业获批的第8个肠外营养三腔袋，也是国内首个可中心静脉和外周静脉给药的含鱼油三腔袋；③ 该肠外营养袋主要用于不能经口/肠道摄取营养的轻至中重度分解代谢成人患者的营养补充；④ 科伦药业已成为品类齐全、国内领先的肠外营养系统解决方案供应商，该药品为科伦药业在肠外营养领域获批的第16个新产品。 【原文信息】 科伦药业第8个肠外营养三腔袋获准注册 2024-03-01 , 上海证券报 类器官芯片供应商「骆华生物」完成数千万元A轮融资 ① 近日，苏州骆华生物科技有限公司宣布完成数千万元A轮融资，融资由千行资本领投，元素投资跟投；② 融资将用于推动骆华生物类器官芯片技术的智能化和标准化，为业界提供一站式解决方案；③ 骆华生物深耕类器官芯片研究领域十余年，致力于为多个疾病领域开发仿生药物实验模型；④ 目前，骆华生物已成功开发多种人体类器官和肿瘤类器官培养技术，完成近万例肿瘤患者药敏检测和病理检测实验。 【原文信息】 骆华生物完成数千万元A轮融资：推动类器官芯片技术标准化和产业化 2024-03-02 , 药融圈 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，RZN，mildbreeze，九卿臣，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物