NQO1

导读骨肉瘤  (OS) 是骨骼系统最常见的恶性肿瘤之一，约占所有骨癌的 56%。OS 起源于恶性间充质细胞产生的类骨或未成熟骨，因此通常影响儿童和青少年。由于其恶性程度高、转移早、易复发、耐药等特点，其死亡率高，预后差。越来越多的证据表明，诱导非凋亡细胞死亡是一种新型抗肿瘤策略，能用来克服现有的肿瘤耐药问题。铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，具有多种形态特征、诱导因子和调节机制。因此，靶向调控肿瘤细胞铁死亡可能是治疗肿瘤较有前景的方法。目前已证实在肝细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和肾癌等不同类型的癌症中，铁死亡在限制癌细胞生长、增强细胞杀伤和克服耐药性方面发挥着关键作用。然而，不同肿瘤细胞对铁死亡的敏感性是高度异质性的，因此需要进一步深入了解调控整个过程的分子机制。最新研究发现，铁死亡抑制蛋白 1 ( Ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)  能够减少脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。值得关注的是，抑制 FSP1 可选择性地使癌细胞对铁死亡变得敏感，从而突出了其可作为潜在生物标志物和治疗靶点。2024 年 2 月 17 日，来自意大利东皮埃蒙特大学的研究团队在 Cell Death Discovery 杂志发表了题为 FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target 的文章，在这项研究中，他们发现 OS 细胞的异质性细胞反应和对铁死亡的敏感性与 FSP1 的基础表达直接相关，抑制 FSP1 的表达或活性可以有效地使耐药 OS 细胞对铁死亡重新敏感。此外，他们还揭示了调节 OS 细胞中 FSP1 基础表达的分子机制，从而表明 FSP1 是一种新的有价值的预测性生物标志物，可以预测 OS 对铁死亡的敏感性，并有可能成为一种新的治疗靶点。图片来源：Cell Death Discovery主要研究内容1. OS 对铁死亡的敏感性具有异质性根据肿瘤类型、微环境和获得性突变，癌细胞对铁死亡具有异质性的敏感性，使每个肿瘤成为一个独特的实体，增加了确定正确治疗方案的难度。因此，为了评估人骨肉瘤对铁死亡的敏感性，他们评估了 3 个人骨肉瘤细胞系 U2OS、MG63 和 HOS 中这种非凋亡细胞死亡过程的诱导和执行。将 3 株细胞系经 0.5µM RSL3 处理，8 小时后通过 qPCR 检测已知铁离子标记物 PTGS2 和 SLC7A11 的表达情况。结果表明，与未处理对照组相比，RSL3 处理细胞中 PTGS2 和 SLC7A11 均显著上调，脂质 ROS 在 HOS 中大量积累，在 MG63 中略少，在 U2OS 中明显降低。有趣的是，在三种细胞系中，铁细胞死亡的执行有显著差异，具体表现为：在 RSL3 的作用下，HOS 细胞的活力显著下降，为 17%，MG63 对处理也很敏感，细胞活力下降到 34%，而 U2OS 细胞对处理无反应  (细胞活力为 93%)。总的来说，这些结果清楚地表明，U2OS 对铁死亡最耐药，而 HOS 对铁死亡最敏感。图片来源：Cell Death Discovery2. 骨肉瘤的 EMT 和铁离子敏感性上皮-间充质转化  (Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 是骨肉瘤从原发部位脱离并获得侵袭性和转移性表型的重要机制。此外，一些证据表明，化疗耐药或接受 EMT 的癌细胞可能对铁死亡表现出更大的脆弱性。他们在三种骨肉瘤细胞系  (U2OS、MG63 和 HOS) 中检测了 EMT 标记物的表达，包括转录因子 TWIST1 和 SNAIL、细胞粘附分子 N-Cadherin (N-Cad) 和 E-cadherin (E-Cad)、基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 和中间丝蛋白 Vimentin (VIM) 的表达。除 E-Cad 外，EMT 标记物在铁死亡敏感的 HOS 细胞株中表达明显增强，上皮标记物 E-Cad 在最耐药的 U2OS 中表达最高，而在 MG63 和 HOS 中表达程度较低。他们还通过 Transwell 迁移实验评估了细胞的侵袭能力。结果表明，HOS 细胞的侵袭性高于 MG63 和 U2OS，而 U2OS 的侵袭性较小。总的来说，这些数据清楚地表明 EMT 与骨肉瘤细胞的铁死亡之间存在相关性。图片来源：Cell Death Discovery3. FSP1 在 OS 抵抗铁死亡诱导中起关键作用铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)，也被称为细胞凋亡诱导因子线粒体 2 (AIFM2)，是一种新近发现的铁死亡抑制因子，它与 GPX4 共同工作，但独立于 GPX4。因此，为了研究 FSP1 在 OS 细胞铁死亡中的潜在作用，他们首先评估了其基础表达水平。数据显示，U2OS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最高，HOS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最低，MG63 细胞的 FSP1 mRNA 表达量居中。这些结果提出了一种假设，即 FSP1 的基础表达可能被用作 OS 对铁死亡执行敏感性的潜在预测生物标志物。数据显示 RSL3 刺激的 FSP1 上调在最耐药的 U2OS 中尤为明显，而在 MG63 中不那么明显，在最敏感的 HOS 中更温和，这进一步证实了 FSP1 可能参与 OS 细胞对铁死亡的耐药性。为了验证我们的假设，他们使用特异性抑制剂 iFSP1(6µM) 抑制 FSP1 的活性，并将所有 OS 细胞株暴露在 0.5µM RSL3 环境下 24 小时。结果发现，所有 OS 细胞株对铁死亡的敏感性增强。重要的是，FSP1 抑制完全恢复了耐药 U2OS 细胞的表型，使这些细胞对铁死亡高度敏感。此外，他们也在 3D OS 球体中评估了 OS 细胞对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性。与 2D 细胞培养的结果一致，3D 的实验结果也表明：HOS 细胞比 MG63 更敏感，并且 FSP1 抑制持续增加了两种细胞类型对 RSL3 处理的敏感性。图片来源：Cell Death Discovery4. NRF2 在 OS 细胞中不调控 FSP1 的表达为了检测 NRF2 是否参与了 FSP1 的基础表达调控，他们在骨肉瘤细胞系中评估了该转录因子的蛋白和 mRNA 水平。研究发现，在 U2OS 中 NRF2 的表达与 HOS 中非常相似，而在 MG63 中 NRF2 的表达在蛋白水平和 mRNA 水平上都略高。在评估 NRF2 负调控因子 KEAP1 的表达时也得到了类似的结果。这些结果表明了 NRF2 可能不参与 FSP1 基础表达的调节。不过，NRF2 在铁死亡过程中的作用已被描述，该因子参与铁死亡的氧化应激所引起的一般抗氧化靶基因的调控，以及铁诱导特异性因子的调控。因此，为了验证 NRF2 信号通路的完整性及其在铁离子刺激下的迅速激活，他们评估了氧化应激相关 HO-1 和 NQO1 以及铁离子相关 GPX4 和 SLC7A11 的表达。整体数据表明，NRF2 在铁死亡早期被激活，但不参与 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery5. p53 在 OS 细胞中参与调节 FSP1 的基础表达接下来，他们在 p53 缺失的 MG63 细胞中短暂过表达野生型 p53，并评估 FSP1 的水平。结果发现，MG63 细胞中野生型 p53 的 FSP1 基因表达量呈剂量依赖性增加。后续的实验结果也表明，抑制 p53 的表达可以降低 FSP1 的基础表达，说明 p53 在骨肉瘤细胞中参与调控 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery结语综上所述，他们基于最近描述的一种新的程序性细胞死亡形式，即铁死亡，探索了一种潜在的杀死骨肉瘤细胞的策略，它的特征是铁依赖的脂质过氧化物（非凋亡细胞死亡的执行者），为传统疗法抵抗的癌症提供了新的治疗机会。参考文献1. Panczyszyn, E., Saverio, V., Monzani, R. et al. FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells』 susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target. Cell Death Discov. 10, 87 (2024).2. Gill J, Gorlick R. Advancing therapy for osteosarcoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:609–24.3. Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021;31:107–25.题图来源：图虫创意声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

关注并星标CPHI制药在线       五味子乙素是五味子中主要活性成分之一，具有联苯环辛烯结构，其结构式如下图所示。五味子乙素的器官保护作用首先在肝脏研究中被发现，即五味子乙素通过抗氧化对肝炎有显著疗效。随后的研究发现五味子乙素通过抗氧化、抗纤维化还具有抵抗外源性物质诱导的肝、肾毒性和缓解肝、肾、肺的纤维化作用。在心脑血管系统中，五味子乙素可保护心肌免受缺血再灌注损伤，缓解化疗药物引起的慢性心肌损伤，同时增强认知活动，并具有镇静催眠作用。五味子乙素还可舒张肺部血管平滑肌，拮抗原发性肺动脉高压，抑制气道平滑肌细胞的增殖和迁移，减轻气道高反应性从而缓解哮喘发生。       五味子乙素结构式(参考文献[1])       五味子乙素的多器官保护作用通过不同的途径起效，作用机制包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、促进热休克反应、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡。01抗氧化作用          五味子乙素可参与调控双抗氧化防御系统，维持机体的氧化还原平衡，抵御氧化应激损伤，从而起到保护机体作用。五味子乙素是五味子发挥抗氧化作用最佳的单体活性成分。它能减少ROS的产生，提高酶抗氧化系统活性，如谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等，从而抑制脂质过氧化反应的发生，维持线粒体功能和结构的完整性，对身体组织产生广泛的保护作用。实验发现其抗氧化作用涉及多种信号调节通路，包括：Nrf2、AMPK、ATR、P53、TGF-β1/Smads等。此外，五味子乙素还具有调节抗氧化相关基因表达、提高细胞因子活性的作用。       02抗炎作用       近年来研究表明五味子乙素具有抗炎作用，并在治疗各组织器官疾病中发挥作用。其机制主要包括调控炎症相关信号通路和抑制免疫细胞的分化和致炎因子的释放。研究表明，五味子乙素可调节 NF-κB 通路各环节来减轻炎症反应，五味子乙素（4、8 mg/L）可显著下调促炎因子 NO、TNF-α、IL-2、IL-6 水平，同时抑制小神经胶质细胞Toll 样受体 4（TolR4）依赖的 MyD88/IKK/ NF-κB炎症信号通路，从而减弱小神经胶质细胞介导的神经炎症反应。在三硝基苯磺酸诱导大鼠结肠炎模型中发现，五味子乙素通过调节转录因子 NF-κB、IκB 的活性缓解大鼠溃疡性结肠炎，降低溃疡性结肠炎的活动指数。       氧化还原是炎症反应重要组成部分，其中氧化反应活性化合物具有潜在的免疫调节作用。研究发现，在 THP-1 细胞中，五味子乙素（10、20mg/L）可通过抑制树突状细胞分泌 IL-6 和 IL-12 抑制炎症因子的释放和免疫细胞分化。在广州管圆线虫感染治疗的研究中发现，阿苯达唑联合 20mg/kg 五味子乙素治疗后，小鼠免疫反应从 Th2 转向 Th1，从而减轻炎症，且能够减轻联合使用皮质类固醇对脑组织的不良反应。       03抗纤维化       纤维化是多种慢性疾病发展过程的病理变化，纤维化进展会改变脏器结构和影响脏器的功能，导致各种难以治愈的不可逆性疾病。五味子乙素抗纤维化主要通过抑制 TGF-1β/Smad 信号转导通路实现。在肺纤维化的研究中发现，100mg/kg五味子乙素可通过抑制 TGF-β1/Smad2 通路和 NOX4 的过表达拮抗博来霉素诱导的雄性昆明小鼠肺纤维化。此外，五味子乙素能抑制TGF-β1 刺激的 Smad2/3 和丝裂原激活蛋白激酶通路的活化，在体内研究中发现五味子乙素能通过抑制瘢痕组织中细胞增殖和细胞外基质生成而抑制椎板切除手术术后小鼠的硬脑膜外纤维化进展。       04促进热休克反应       热休克蛋白在温度过高、缺血缺氧、机械损伤等应激条件下表达，提高细胞对不良刺激耐受性，是一类分子伴侣蛋白，在各类细胞中广泛分布，参与细胞生长、发育、死亡，具有减少细胞凋亡和促进细胞修复的功能。CCl4、HgCl2、乙酰氨基酚诱导的肝损伤和心肌缺血再灌注小鼠模型中发现，0.8g/kg五味子乙素可上调热休克蛋白25/70（Hsp25/70）增强线粒体谷胱甘肽氧化还原作用并维持 72 h，另一方面上调热休克蛋白27/70（Hsp27/70）的表达而发挥肝 脏保护作用和心肌保护作用。       05调节脂质代谢       五味子乙素可通过抑制脂肪酸合成酶的活性和上调脂肪分化相关蛋白和甾醇调节元件结合蛋白 1、TNF-α 表达抑制棕榈酸表达、脂肪变性以及肝 脏纤维化，且五味子乙素可激活激素敏感性脂肪酶加速 3T3-L1 脂肪细胞和饮食诱导的肥胖 C57BL/6 小鼠皮下脂肪细胞脂肪分解，并提高这些脂肪细胞中脂肪酸氧化基因的表达和减少脂质类物质水平，五味子乙素能降低小鼠皮下脂肪细胞的大小和皮下组织的质量，具有潜在的减肥治疗作用。不过有研究表明五味子乙素在治疗非酒精性脂肪性肝炎时，长期低剂量和快速高剂量可能会导致小鼠血清和肝 脏中脂质增加。       06抑制细胞凋亡       氧化应激和过度炎症反应也是引起细胞凋亡的原因。五味子乙素能通过降低氧化应激和炎症反应减少细胞凋亡。结扎 SD 雄性大鼠左前降支 40min、再灌注 1 h 建立缺血再灌注损伤模型，发现五味子乙素（20、40、80 mg/kg）通过抑制转录因子6、PERK、PI3K/AKT 信号通路来抑制内质网应激诱导的心肌细胞凋亡。环孢素 A[sc，30mg/(kg?d)，6 周]诱导 SD 大鼠肾损伤和 10 μmol/L 顺铂诱导的 HK-2 细胞损伤研究中发现，20 mg/kg 五味子乙素通过抑制肾小管上皮细胞释放乳酸脱氢酶和凋亡发生起到抗肾脏组织损伤作用。       五味子乙素具有保护肝脏、肾脏、肺和心脑血管等作用，其多器官保护作用是通过不同的途径共同作用的结果。①对肝脏的保护。五味子乙素已被临床公认为是具有广泛作用的护肝药。非酒精性脂肪肝疾病包括一系列肝 脏病变：非酒精性脂肪性肝炎、肝脂肪变性、肝硬化和肝细胞癌等，非酒精性脂肪肝发病机制涉及氧化应激、内质网（ER）应激、游离脂肪酸的异常蓄积及肝脏中的促炎状态。大量研究证明，五味子乙素在肝 脏中具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节脂质含量、抗ER应激作用。在中医领域，五味子乙素已用于肝炎治疗，实验证明，五味子乙素能减少胶原沉积，延缓CCL4 引起的大鼠肝纤维化进展，有效改善肝功能，其机制涉及氧化还原、内质网应激和凋亡等。用五味子乙素预处理小鼠可显著抑制CCL4 诱导的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性，降低CCL4中毒小鼠的血浆SDH活性，说明五味子乙素具有肝保护作用，这与肝线粒体谷胱甘肽氧化还原状态的增强以及线粒体谷胱甘肽还原酶活性增强有关。进一步研究发现，五味子乙素对肝 脏发挥抗氧化作用的机制是：通过抑制TGF-β/Smad信号通路来抑制肝星状细胞活化，激活Nrf2介导的抗氧化信号传导通路。②对肾脏的保护。五味子乙素对肾病综合征和糖尿病肾病有一定的治疗作用，并且能抑制终末期肾病肾小管间质纤维化。炎症和氧化应激是肾病综合征和糖尿病肾病的关键致病因素。研究显示，五味子乙素可改善阿霉素诱导的肾病综合征大鼠模型的肾功能，降低血清MDA及NO水平，增强SOD 活性，诱导谷氨酸?半胱氨酸连接酶催化亚基、NQO1醌NADH脱氢酶1及HO-1蛋白表达水平，其作用机制与活化Nrf2/ARE信号通路有关。研究显示糖尿病小鼠模型食用五味子乙素后可明显减轻高血糖引起的肾损伤，显著抑制肾细胞凋亡和纤维化。③对肺的保护。肺纤维化时会出现大量细胞外基质聚集，成纤维细胞过度增生，引发炎症损伤及组织破坏。氧化应激参与肺纤维化过程，ROS水平升高破环了DNA结构，引起脂质、蛋白质变性。实验证明，五味子乙素可以降低博来霉素给药2周后肺胶原的积累，并降低组织学和生化参数，当五味子乙素和甘草酸一起使用时，可以减轻炎性反应、降低Bml在肺胶原中积累并发挥抗氧化作用。氧化应激失衡参与了哮喘的发病，ROS可能通过NF-κB通路引起蛋白及脂质过氧化而对机体产生损伤。五味子乙素可以抑制上述模型的肺泡上皮细胞增殖，抑制模型的炎性因子表达，有良好的抗炎作用，其机制是通过调控NF-κB信号通路，下调与炎症密切相关的IL-8、COX-2等的表达，从而改善炎症微环境。④对心血管的保护。心血管疾病的发生与氧化应激关系密切，氧化应激导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，影响内皮细胞功能，促进内皮-间质转化（EndMT）的发展，最终引起纤维化及血管重构。五味子乙素能抑制ROS生成，抑制血管 EndMT和纤维化，对预防心血管疾病进展起到积极作用。在主动脉弓缩窄术建立的小鼠心肌肥厚模型中发现，五味子乙素可改善心脏功能，减少心肌肥厚和纤维化。进一步研究表明，五味子乙素通过抑制心肌细胞中MAPK信号通路，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大和纤维化。同时，五味子乙素可以抑制大鼠主动脉内皮细胞（RAEC）凋亡和线粒体膜电位（MMP）去极化，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的ROS 生成并诱导RAEC中的抗氧化反应，其抗氧化活性涉及Keap1-Nrf2途径的调节，且Keap1为其在此过程中的作用靶点。       五味子乙素是典型的天然小分子化合物，其在炎症反应和肿瘤治疗中的器官保护作用具有巨大的临床应用潜能。五味子乙素能够缓解蒽环类化疗药物引起的心肌损伤，为化疗药物的心脏毒性防护开辟了新的方法。五味子乙素抗炎作用有望替代皮质醇激素应用于寄生虫的联合治疗。随着小分子药物研究方法和技术的发展，五味子乙素的药理作用和机制被进一步阐明，将为其循证医学效果提供有力的理论依据和更加广阔的临床应用场景。       参考资料      [1]马骏池,赵晋彤,高世勇,贾绍华,张秀娟.五味子乙素提纯工艺及药理作用研究进展[J].中国现代中药,2022,24(03):533-541.DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20201130004.       [2]张玲玲,王漂,房艳华,王若雨,梁珊珊.五味子乙素器官保护作用的分子机制研究进展[J].现代药物与临床,2022,37(04):896-900.       [3]王睿琦,白洁.五味子乙素抗氧化应激损伤作用及机制的研究进展[J].河北医药,2022,44(05):767-771.       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证-END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

该研究结果表明miR-6077在LUAD对CDDP/PEM的敏感性中发挥了关键作用，从而为临床克服化疗耐药提供了一种新的治疗策略。 肺癌是最常见的癌症之一(占总病例的11.4%)，仍然是癌症死亡的主要原因(占总癌症死亡的18.0%)，其中肺腺癌(LUAD)占大多数。目前，手术结合围手术期化疗或放射治疗仍然是肺部恶性肿瘤的标准治疗方法。 根据国家癌症综合网络(NCCN)指南(v3.2021)的建议，以铂类化合物为基础的联合化疗，如顺铂(CDDP)和培美曲塞(PEM)，几十年来一直是LUAD最活跃的一线治疗方案。然而，在LUAD患者中，CDDP/PEM的抗肿瘤效果往往受到固有或获得性多药耐药(MDR)的限制，从而导致治疗失败和预后不良。 尽管在肿瘤细胞调控药物外排、DNA损伤修复、细胞周期和细胞凋亡以及影响细胞命运的信号通路等方面进行了广泛的研究，但可能驱动CDDP/PEM多药耐药的关键因素和机制仍然不清楚。 图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.03.020. 近日，来自复旦大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“miR-6077 promotes cisplatin/pemetrexed resistance in lung adenocarcinoma via CDKN1A/ cell cycle arrest and KEAP1/ferroptosis pathways”的文章，该研究结果表明miR-6077在LUAD对CDDP/PEM的敏感性中发挥了关键作用，从而为临床克服化疗耐药提供了一种新的治疗策略。 肺腺癌(LUAD)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。顺铂(CDDP)加培美曲塞(PEM)联合化疗仍然是主要的治疗方案，但化疗耐药性极大地限制了其治疗潜力。在这里，通过CRISPR-Cas9筛选，研究者确定miR-6077是LUAD中CDDP/PEM耐药的关键驱动因素。 功能实验证实，在细胞系和患者来源的异种移植模型中，异位过表达miR-6077使LUAD细胞对CDDP/PEM减敏。通过细胞内RNA测序和CDDP/PEM治疗患者样本的单细胞测序，研究者观察到CDDP/PEM诱导CDKN1A和Keap1上调，进而分别激活细胞周期停滞和铁死亡，从而导致细胞死亡。通过miRNA下拉实验，研究者确定并验证了miR-6077靶向CDKN1A和Keap1。 此外，研究者还证明miR-6077通过CDKN1A-CDK1介导的细胞周期停滞和Keap1-NRF2-SLC7A11/NQO1介导的铁死亡来保护LUAD细胞免受CDDP/PEM诱导的细胞死亡，从而导致体内和体外多个LUAD细胞产生化疗耐药。此外，研究者还发现GMDS-AS1和LINC01128通过海绵化miR-6077使LUAD细胞对CDDP/PEM增敏。 机制示意图 图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.03.020 总之，这项研究提供了首次报道的全面证据，表明miR-6077导致了对CDDP/PEM的耐药性，是接受联合化疗的LUAD患者的预后生物标志物。研究者阐明了CDKN1A和Keap1的特异性靶向是miR-6077减轻CDDP/PEM诱导的G2/M期停滞和铁死亡的分子机制。 此外，GMDS-AS1和LINC01128作为miRNA海绵发挥作用，从而在调节LUAD化疗耐药方面产生与miR-6077相反的作用。因此，这些发现对于我们理解LUAD多药耐药的发展具有重要意义，靶向上述不同的分子可能为LUAD对CDDP/PEM治疗不敏感提供新的治疗策略。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Guoshu Bi et al. miR-6077 promotes cisplatin/pemetrexed resistance in lung adenocarcinoma via CDKN1A/cell cycle arrest and KEAP1/ferroptosis pathways. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 28;28:366-386. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.020.