更新于：2024-11-01

NQO1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Azoreductase、DHQU、DIA4

+ [13]

简介

Flavin-containing quinone reductase that catalyzes two-electron reduction of quinones to hydroquinones using either NADH or NADPH as electron donors. In a ping-pong kinetic mechanism, the electrons are sequentially transferred from NAD(P)H to flavin cofactor and then from reduced flavin to the quinone, bypassing the formation of semiquinone and reactive oxygen species (PubMed:8999809, PubMed:9271353) (By similarity). Regulates cellular redox state primarily through quinone detoxification. Reduces components of plasma membrane redox system such as coenzyme Q and vitamin quinones, producing antioxidant hydroquinone forms. In the process may function as superoxide scavenger to prevent hydroquinone oxidation and facilitate excretion (PubMed:8999809, PubMed:9271353, PubMed:15102952). Alternatively, can activate quinones and their derivatives by generating redox reactive hydroquinones with DNA cross-linking antitumor potential (PubMed:8999809). Acts as a gatekeeper of the core 20S proteasome known to degrade proteins with unstructured regions. Upon oxidative stress, interacts with tumor suppressors TP53 and TP73 in a NADH-dependent way and inhibits their ubiquitin-independent degradation by the 20S proteasome (PubMed:15687255, PubMed:28291250).

关联

项与 NQO1 相关的药物

Flurpiridaz F 18

靶点

Mcl-1 x NQO1

作用机制

Mcl-1抑制剂 [+2]

在研机构

GE Healthcare, Inc. [+3]

原研机构

GE Healthcare, Inc.

在研适应症

冠心病 [+1]

非在研适应症

缺血 [+1]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2024-09-27

Acenocoumarol

醋硝香豆素

靶点

NQO1 x VKOR

作用机制

NQO1抑制剂 [+2]

在研机构-

原研机构-

在研适应症

血栓栓塞

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Napazimone

靶点

NAD+ x NQO1

作用机制

NAD+调节剂 [+1]

在研机构

Abliva AB

原研机构

KT&G Life Sciences Corp.

在研适应症

线粒体病

非在研适应症

MELAS综合征 [+1]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 NQO1 相关的临床试验

JPRN-jRCTs051230064 / CompletedN/AIIT

Safety of EPI-589 re-administration for amyotrophic lateral sclerosis

开始日期2023-08-09

申办/合作机构-

NCT05650229 / Active, not recruiting临床2期

An Interventional, Randomised, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled, Flexible-dose, Adaptive Study of the Efficacy of KL1333 in Adult Patients With Primary Mitochondrial Disease

The primary objective of the FALCON study is to evaluate the efficacy of KL1333 on selected disease manifestations of primary mitochondrial disease (PMD) following 48 weeks of treatment. This objective involves evaluating the efficacy of KL1333 versus placebo on fatigue symptoms and impacts on daily living as well as on functional lower extremity strength and endurance. Additionally, the study evaluates the safety and tolerability of KL1333.

开始日期2022-12-13

申办/合作机构

Abliva AB

KCT0007824 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel, Phase 2a Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of WK0202 Capsule to Prevent Cancer-Related Fatigue on Cytotoxic Chemotherapy

开始日期2022-10-30

申办/合作机构-

100 项与 NQO1 相关的临床结果

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100 项与 NQO1 相关的转化医学

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0 项与 NQO1 相关的专利（医药）

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7,613

项与 NQO1 相关的文献（医药）

2025-04-01·Journal of Environmental Sciences

The role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) in arsenic toxicity

Review

作者: El-Mahrouk, Sara R. ; El-Ghiaty, Mahmoud A. ; El-Ghiaty, Mahmoud A ; El-Mahrouk, Sara R ; El-Kadi, Ayman O.S. ; El-Kadi, Ayman O S

Arsenic, a naturally occurring toxic element, manifests in various chemical forms and is widespread in the environment. Exposure to arsenic is a well-established risk factor for an elevated incidence of various cancers and chronic diseases. The crux of arsenic-mediated toxicity lies in its ability to induce oxidative stress, characterized by an unsettling imbalance between oxidants and antioxidants, accompanied by the rampant generation of reactive oxygen species and free radicals. In response to this oxidative turmoil, cells deploy their defense mechanisms, prominently featuring the redox-sensitive transcription factor known as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2). NRF2 stands as a primary guardian against the oxidative harm wrought by arsenic. When oxidative stress activates NRF2, it orchestrates a symphony of downstream antioxidant genes, leading to the activation of pivotal antioxidant enzymes like glutathione-S-transferase, heme oxygenase-1, and NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1. This comprehensive review embarks on the intricate and diverse ways by which various arsenicals influence the NRF2 antioxidant pathway and its downstream targets, shedding light on their roles in defending against arsenic exposure toxic effects. It offers valuable insights into targeting NRF2 as a strategy for safeguarding against or treating the harmful and carcinogenic consequences of arsenic exposure.

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

Extract of Nanhaia speciosa J. Compton & Schrire alleviates LPS-induced acute lung injury via the NF-κB/Nrf2/AQPs pathway

Article

作者: Li, Lilan ; Zhou, Shiyao ; Liu, Lihua ; Deng, Fang ; Huang, Huixue ; Liang, Qiuyun ; Mo, Luhe ; Hu, Yuting

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCENanhaia speciosas J. Compton & Schrire (the name Nanhaia speciosas J. Compton & Schrire has been accepted by the World Checklist of Vascular Plants https://www.worldfloraonline.org/taxon/wfo-0001444004) is a traditional Zhuang medicine that have been widely used for centuries. It has been used in the treatment of lung inflammation, tuberculosis, rheumatic pain, lumbar muscle strain, and various other ailments, such as chronic hepatitis, menoxenia, leukorrhea, and injuries. In addition, N. speciosa has also been used to treat acute lung injury (ALI).AIM OF THE STUDYThe objective of this study was to conduct a comparative analysis of the effects of various constituents present in N. speciosas extract (NSE) on ALI and the related mechanisms while also elucidating the potential active monomeric components.MATERIALS AND METHODSNSE was extracted using an AB-8 macroporous resin column, and five fractions (Fr. 0%, 25%, 50%, 75% and 95%) were obtained. The anti-inflammatory and antioxidant capacities of the five fractions were evaluated in an A549 cell-based in vitro model, with the aim of evaluating their potential therapeutic effects. The anti-inflammatory and antioxidant capacities of NSE were assessed in a murine model of ALI induced by intratracheal injection of LPS. We utilized an in vitro model to analyse the critical molecular mechanisms through which NSE ameliorates ALI. The chemical composition of the optimal fraction was analysed and confirmed using UHPLC/MS.RESULTSDifferent fractions (especially Fr. 75%) significantly reduced inflammation and oxidative stress in A549 cells. Fr.75% abrogated LPS-induced pathological alterations and decreased the lung W/D ratio, total protein concentration in BALF, and the levels of the proinflammatory factors TNF-α, IL-6, and IL-1β. Moreover, Fr.75% reduced MPO and MDA concentrations and elevated SOD and GSH concentrations in pulmonary tissues. Additionally, it decreased the pulmonary tissue inflammation caused by LPS by downregulating the expression of p-NF-κB p65 and upregulating the expression of Nrf2, AQP1 and AQP5. Fr. 75% decreased p-NF-κB p65 protein levels; increased Keap1, Nrf2, HO-1, NQO1, AQP1 and AQP5 protein levels; and promoted the entry of Nrf2 into the nucleus. After UHPLC/MS analysis was conducted, the flavonoid Maackiain was determined to potentially play a pivotal role in this process.CONCLUSIONFr.75% alleviates ALI by regulating the NF-κB/Nrf2/AQPs signalling pathway. The flavonoid Maackiain may also play an important role in this process. Overall, N. speciosas may be a potential therapeutic agent for the prevention and treatment of ALI.

2025-01-01·Journal of Colloid and Interface Science

Triggering multiple modalities of cell death via dual-responsive nanomedicines to address the narrow therapeutic window of β-lapachone

Article

作者: Zhao, Yanjun ; Li, Yaru ; Li, Xin ; Liu, Yancheng ; Li, Yao ; Liu, Fang ; Wang, Zheng

The clinical translation of the anticancer drug β-lapachone (LAP) has been limited by the narrow therapeutic window. Stimuli-responsive anticancer drug delivery systems have gained tremendous attention in recent years to alleviate adverse effects and enhance therapeutic efficacy. Here, we report a dual pH- and enzyme-responsive nanocarrier to address the above issue of LAP. In detail, the epigallocatechin gallate (EGCG) and ferric ions were employed to engineer nanoscale ferric ion-polyphenol complexes where LAP was physically encapsulated therein. The coordination bond between Fe³⁺ and the catechol moiety of EGCG was sensitive to the low pH, enabling the triggered cargo release in the acidic endosomes/lysosomes. Afterward, the released LAP was activated by the overexpressed NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) and ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) in the tumor cells, followed by the generation of reactive oxygen species (ROS), and the induction of oxidative stress and apoptotic cell death. Meanwhile, EGCG could upregulate gasdermin E (GSDME), and ferric ions were involved in the Fenton reaction. Hence, EGCG and ferric ions could sensitize the toxicity of LAP through the induction of multiple cell death pathways (e.g., pyroptosis, ferroptosis, apoptosis, and necroptosis). The current work enlarged the LAP's therapeutic window via controlled cargo release and vehicle sensitization.

项与 NQO1 相关的新闻（医药）

2024-08-16

·微信

皮科文献堂｜张建中教授团队发现：本维莫德可抑制IL-4/IL-13诱导的紧密连接损伤，从而改善特应性皮炎

要点速览 1 生物信息学分析和免疫组化染色显示，特应性皮炎（AD）皮损中CLDN1、CLDN4和OCLN的表达显著下调。 2 体外实验表明，IL-4和IL-13通过Jak/STAT6信号通路下调人永生化角质细胞（HaCaT）和正常人表皮角质形成细胞（NHEKs）中的CLDN1、CLDN4和OCLN表达，并增加细胞旁葡聚糖的通透性。 3 本维莫德通过激活芳基烃受体/芳烃受体核转位蛋白（AHR/ARNT）通路上调CLDN4和OCLN的表达，并诱导NRF2核转位减少角质形成细胞（KC）中的活性氧（ROS），从而抑制IL-4/IL-13诱导的CLDN1下调和STAT6磷酸化。研究背景 AD是一种慢性炎症性皮肤病，病因涉及遗传易感性、皮肤屏障损伤和免疫失调。AD病变的特征包括表皮海绵状病变（细胞间隙增大）和T细胞浸润，特别是T辅助细胞2（Th2），Th1、Th17和Th22细胞也有参与。紧密连接（TJ）封闭细胞间隙，是维持皮肤屏障功能稳定的重要结构。TJ蛋白包括claudins（CLDNs）、occludin（OCLN）、JAM-A、tricellulin、zonula occludens（ZO）和angulins等。既往研究发现，在AD中，这些TJ蛋白的表达往往下调，导致皮肤屏障功能受损，进而促进AD的发展和炎症反应的加剧。 AHR是一种细胞内转录因子，近年来其在AD发病机制和治疗中的作用引起了广泛关注。既往研究表明，AHR参与了TJ的调控。在AD病变中，AHR蛋白的表达增加。也有报道称，IL-4可以在信号转导子和转录激活子6 (STAT6) 依赖的方式下诱导和激活B细胞中的AHR。我国自主研发的创新药物——本维莫德，已被证明对银屑病和AD有效。作为一种AHR激动剂，本维莫德可促进KC分化，并通过其内在特性和部分诱导NRF2通路基因来降低ROS水平，显示出抗氧化活性。北京大学人民医院张建中教授团队进一步分析了Th2细胞因子（IL-4/IL-13）和本维莫德对TJ调控的影响，为AD的治疗提供新的策略。该研究成果于2024年3月表于《Journal of Investigative Dermatology》杂志，（IF=5.7）[1]。研究结果 1 在AD皮损中，TJ蛋白的表达水平普遍下降通过生物信息学分析，基于多个基因表达数据集（GSE130588、GSE133477、GSE32924和GSE133385）发现：在AD皮损中，CLDN1和CLDN4的mRNA水平显著低于非病变皮肤，而OCLN的mRNA水平在AD皮损和非皮损中均比正常皮肤显著降低，但在皮损和非皮损之间无显著差异（图1a,b,c）。免疫组化染色进一步证实，AD皮损中的CLDN1蛋白表达显著低于正常皮肤，而CLDN4和OCLN的蛋白表达虽有下降，但差异不显著（图1d）。图1：生物信息学分析及免疫组化染色评估AD皮损中CLDN1、CLDN4和OCLN的表达水平；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 2 IL-4、IL-13和IFN-γ能够单独下调TJ蛋白的表达使用不同浓度的细胞因子（IL-4、IL-13、TNF-α、IFN-γ和IL-17A）处理HaCaT和NHEKs，结果显示，IL-4、IL-13和IFN-γ显著下调了HaCaT中TJ蛋白（CLDN1、CLDN4和OCLN）的mRNA和蛋白水平，而TNF-α和IL-17A则没有显著影响（图2a,b,c），且IL-4/IL-13之间没有协同效应。在NHEKs中，IL-4/IL-13处理显著降低了CLDN4和OCLN的蛋白水平，但对CLDN1的蛋白水平影响不显著（图2d,e）。图2：IL-4/IL-13对HaCaT及NHEKs中TJ蛋白表达的影响；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 3 IL-4/IL-13和IFN-γ诱导的HaCaT中TJ蛋白表达下调是通过Jak/STAT6信号通路介导的使用Jak1/2抑制剂芦可替尼、STAT6抑制剂AS1517499和STAT1抑制剂氟达拉滨预处理HaCaT。结果显示，芦可替尼剂量依赖性地抑制了IL-4/IL-13和IFN-γ诱导对TJ蛋白（CLDN1、CLDN4和OCLN）mRNA表达的影响（图3a），而STAT6和STAT1抑制剂也有效抑制了以上细胞因子诱导的TJ蛋白下调（图3b）。此外，单独使用IL-4、IL-13或IFN-γ处理KCs会增加细胞旁葡聚糖通量，而同时使用IL-4/IL-13处理则导致更显著的葡聚糖通量增加。用1 mM 芦可替尼预处理HaCaT，可以有效抑制由IL-4/IL-13或IFN-γ诱导增加的葡聚糖通量（图3c）。图3：Jak/STAT通路参与IL-4/IL-13/IFN-γ诱导的HaCa中的TJ蛋白下调；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 4 AHR通路和ROS在IL-4/IL-13诱导的TJ蛋白表达下调中起重要作用 IL-4/IL-13能够上调HaCaT和NHEKs中的AHR（图8a），使用Jak抑制剂芦可替尼、STAT6抑制剂AS1517499和ROS抑制剂二苯乙烯碘化物预处理后可以消除这种上调效应。IL-4/IL-13对典型的AHR通路产物CYP1A1或AHR抑制因子的表达没有影响（图4b）。沉默AHR mRNA的表达可以恢复IL-4/IL-13诱导下调的HaCaT中CLDN1的表达并减少CLDN4和OCLN的表达（图4c），同时增加了磷酸化的STAT6（图4d）。ROS抑制剂二苯乙烯碘化物抑制了IL-4/IL-13诱导的CLDN1下调，但不影响CLDN4或OCLN（图4e）；同时抑制了IL-4/IL-13诱导的磷酸化的STAT6及AHR上调（图4f和g）。图4：AHR通路和ROS参与IL-4/IL-13诱导CLDN1、CLDN4和OCLN表达下调；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 5 本维莫德通过激活AHR/ARNT通路来上调CLDN4和OCLN表达，并阻断IL-4/IL-13或IFN-γ诱导的细胞旁葡聚糖通量增加本维莫德依赖性地上调HaCaT和NHEKs中的CLDN4和OCLN表达，但不影响CLDN1的表达（图5a）。500 nM的本维莫德抑制了由IL-4/IL-13或IFN-γ诱导的跨细胞葡聚糖通量增加（图5b），且不影响细胞增殖（图5c）。本维莫德促进了AHR的核转位（图5d）并上调了CYP1A1和CYP1B1的表达（图5e），而敲除AHR或AHR核转位因子，或用AHR拮抗剂CH-223191预处理，可阻断本维莫德对HaCaT和NHEKs中CLDN4和OCLN表达的影响，同时，本维莫德处理后AHR蛋白水平也有所下降，但AHR mRNA的表达没有明显改变(图5f、g）。图5：本维莫德通过AHR/ARNT通路上调CLDN4和OCLN的表达，并阻断IL-4/IL-13e或IFN基因诱导的细胞旁葡聚糖通量；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 6 本维莫德可抑制IL-4/IL-13诱导的STAT6磷酸化、TJ蛋白表达下调本维莫德促进NHEKs中NRF2的核转位（图6a），并上调NQO1的表达；并能抑制IL-4/IL-13诱导的NHEKs中ROS的产生（图6b）和HaCaT中STAT6的磷酸化（图6c）。本维莫德还抑制了IL-4/IL-13诱导的HaCaT和NHEKs中TJ蛋白表达下调（图6d,e）。另外，本维莫德对IFN-γ诱导的STAT1激活或CLDN1下调没有影响，可恢复CLDN4和OCLN的表达（图6f）。图6：本维莫德抑制IL-4/IL-13诱导的STAT6磷酸化、TJ蛋白表达下调；注：*P < .05, **P < .01, ***P < .001, ****P < .0001 研究结论该研究证实，IL-4/IL-13通过Jak/STAT6信号通路下调TJ蛋白（CLDN1、CLDN4和OCLN）的表达，从而导致KCs中TJ功能损害，促进AD发展。而本维莫德可以激活AHR/ARNT通路，上调CLDN4和OCLN表达，并诱导NRF2核转位减少ROS产生，从而抑制IL-4/IL-13引起的TJ损伤和STAT6磷酸化（图6g）。研究结果显示，本维莫德在保护表皮屏障功能中有潜在作用，为其用于AD治疗提供了新的理论依据，并为开发AD治疗药物提供了重要方向。更多精彩参考文献： [1]Wang X, Mao D, Jia J, Zhang J. Benvitimod Inhibits IL-4- and IL-13-Induced Tight Junction Impairment by Activating AHR/ARNT Pathway and Inhibiting STAT6 Phosphorylation in Human Keratinocytes. J Invest Dermatol. 2024 Mar;144(3):509-519.e7. doi: 10.1016/j.jid.2023.07.027. Epub 2023 Sep 20. PMID: 37734479. 免责声明本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士提供科学信息，不可直接作为决策内容，中昊药业不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。以上内容如涉版权请联系删除。

AHA会议信使RNA临床结果

2024-07-05

·CPHI制药在线

天麻素药理作用研究进展

关注并星标CPHI制药在线天麻素（gastrodin，GAS）是从天麻根茎中提取的小分子活性化合物，化学名为4-羟基苄醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，是中药天麻的主要药理活性成分，存在于自然界中兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.、血红肉果兰Cyrtosia septentrionalis及掌裂兰Dactylorhiza hatagirea中，其化学结构下图所示。天麻素化学结构（来源文献[1]）现代药理学研究表明天麻素对中枢、血管、免疫、代谢等多种系统的相关细胞具有调控作用。临床主要应用于精神失常、癫痫、偏头痛、脑梗死、眩晕等中枢系统疾病。 1、神经细胞保护作用活化的小胶质细胞通过产生多种对神经元和少突胶质细胞具有毒性的促炎介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO），在神经退行性疾病中发挥重要作用。天麻素能抑制小胶质细胞活化从而减轻神经炎症，因此常用于治疗神经性疾病。天麻素能抑制肾素血管紧张素系统（RAS）的表达和促炎介质的产生，通过AT1或AT2受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型）促进缺血缺氧后活化的小胶质细胞Sirt3的上调和NOX-2的下调，发挥神经保护作用，用于阿尔茨海默病（alzheimer's disease,AD）和帕金森病（parkinson's disease,PD）等脑部病变的治疗。天麻素制剂还可以通过调节多种神经递质和促炎细胞生长因子功能，减轻海马神经元毒性。通过有效提高脑神经营养因子的 mRNA 表达，进一步抑制受损神经元的凋亡，发挥神经药理作用。天麻素在体内外实验中均可通过促进神经保护和神经修复表现出抗脑缺血活性，可用于治疗脑缺血再灌注损伤。天麻素能抑制小胶质细胞活化，发挥神经细胞保护作用，表达出抗缺血活性，也可用于治疗新生儿的缺血缺氧症（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）。天麻素可通过上调不同舒缩状态下血管的血流速度和改善低 ET 状态，降低过高的β-内啡肽（β-EP）和 NO发挥抗偏头痛的作用。此外，天麻素可调节递质性氨基酸的含量，抑制谷氨酸的释放，减弱谷氨酸对受体的刺激，维持兴奋性和抑制性氨基酸的动态平衡，也可以通过抑制酪氨酸蛋白酶A4（EphA4）的表达，调控细胞形态及其存活，对抗其诱发的细胞调亡、抑制轴突生长、轴突退缩和影响突触传递等，从而对神经细胞的毒性损伤具有一定保护作用。 2、抗炎、镇痛作用天麻素不仅在中枢系统抑制炎症反应发挥中枢保护作用，还在多种器官中具有抗炎作用，缓解相关病症。天麻素可通过抑制炎症信号通路使胶质细胞增殖，调控炎症与活化反应，能够抑制糖基化终末产物诱导的炎症因子的表达，降低 TNF-α和IL-1β 等血清炎症因子量从而发挥抗炎作用。天麻素可以提高肾脏中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）和同源二聚体黄素酶（NQO1）的活化水平，降低HMGB1、TLR4、RAGE、MyD88和NF-κB等蛋白的表达水平，发挥明显的抗炎活性。表明天麻素通过调节抗氧化系统和Nrf2信号通路来减轻肾脏氧化应激和炎症。天麻素阻断酸敏感性离子通道，抑制脊髓突触电位，预防慢性炎症疼痛，还可以通过ERK1/2途径上调降钙素基因相关蛋白，阻碍疼痛信号传导，降低小鼠慢性炎症疼痛。 3、镇静催眠、抗惊厥作用体外研究证明，天麻苷元是脑细胞膜苯二氮?受体的配基，天麻素镇静、催眠的药理机制可能是天麻素在脑中降解为天麻苷元并存留于脑组织，天麻苷元作为苯二氮?受体的配基作用于苯二氮?受体，通过增强γ-氨基丁酸/苯二氮?受体复合体的功能，从而发挥镇静等中枢抑制效应。小鼠体内实验研究证实，天麻素可以恢复失眠小鼠脑中的5-羟色胺（5-HT）含量，逆转IL-6、BCL-2、IL-1β蛋白表达以及p-ERK/ERK比值，发挥镇静催眠作用。天麻素可以通过减少多巴胺D2受体（D2Rs）的相互作用和增加多巴胺（DA）体系中 DATs 数量来降低多巴胺含量，在5-HT 体系中通过降低 SERT 含量和间接降低DA 水平来增加5-HT含量，起到镇静抗惊厥作用，可用于治疗幼儿的图雷特综合征。 4、调节糖、脂代谢天麻素能促进高密度脂蛋白产生，减少高血脂患者体内的总胆固醇含量，抑制低密度脂蛋白的合成，抑制动脉粥样硬化斑块的生成，同时增加患者冠状动脉血流量，改善血液循环。天麻素还可以通过PI3K/AKT 途径促进 GATA 结合蛋白磷酸化，增强 GATA 结合蛋白的转录活性，进而提高特异性蛋白酶的表达水平，使细胞表面胰岛素受体水平提高，最终改善胰岛素抵抗，用于治疗2型糖尿病。天麻素可以降低糖尿病患者的血糖、三酰甘油和总胆固醇浓度，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，其机制与降低胞外LDH的活性、减轻高糖对血管内皮细胞的损伤有关。糖尿病易引发糖尿病性神经痛，严重影响患者的生活质量。研究发现，天麻素可以抑制大鼠脊神经节内神经元的过度兴奋，减轻糖尿病性神经痛，其机制与抑制脊神经后根神经节细胞膜短暂性的Na+电流和加速K+电流有关。 5、保护心脑血管作用心脑血管疾病常见于60岁以上老年群体，主要为高血压、高血糖和高血脂等。天麻素对心脑血管具有保护作用，一方面可通过改善血流动力学、降低外周血管阻力、增加动脉血管顺应性、增加心脑血管血流量和改善患者微循环等治疗动脉硬化等疾病；另一方面，天麻素能够改善血管内活性物质，通过上调血浆内皮素（ET）、降低过高的一氧化氮（NO）来治疗高血压等疾病。在研究合成天麻素对心肌细胞搏动和组织化学变化的影响实验中发现，天麻素可使培养心肌细胞的琥珀酸脱氢酶（SDH）、三磷酸腺苷酶（ATP）和乳酸脱氢酶（LDH）活性增强，使心肌细胞搏动频率加快，收缩力增强，表明天麻素能够促进心肌细胞能量代谢，且对心肌细胞无损伤。此外，体内外实验均表明天麻素对血小板聚集有抑制作用，仅存在机制上的不同。在体外诱导家兔血小板聚集实验中，天麻素通过抑制血小板活化因子来抑制血小板聚集。在大鼠体内的血小板聚集实验中，天麻素通过抑制二磷酸腺苷诱导作用从而抑制血小板聚集。 6、调节骨代谢作用人的一生中骨骼都在进行着新陈代谢，当骨吸收速率长期高于骨形成速率时会发展为骨质疏松症。骨代谢过程包括三个阶段：破骨细胞的形成和骨吸收；骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化；成骨细胞形成新骨基质。体外研究表明，天麻素可通过调控骨代谢相关细胞防治骨质疏松症，首先可下调 NFATc1信号通路，抑制破骨细胞成熟；其次可减少活性氧自由基损伤，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化；再次可调控 NRF2信号通路，减少糖皮质激素诱导的成骨细胞凋亡及线粒体损伤，并促进成骨细胞的骨形成作用。动物实验研究结果显示，天麻素可显著减缓去卵巢、糖皮质激素或糖尿病诱发的骨质疏松症，降低血清骨吸收标志物水平，保护骨小梁的微观结构，提高骨密度，增强骨生物力学性能。参考资料 [1]卢闵,饶佳丽,郭瑜婕,等.天麻素药理活性及新制剂的研究进展[J].药品评价,2023,20(08):916-920. [2]李云,王志伟,耿岩玲,等.天麻素注射液的药理机制及临床应用研究进展[J].中国药房,2016,27(32):4602-4604. [3]刘潇聪,张玉苗,潘亚磊.天麻素药理作用及临床应用研究进展[J].中南药学,2024,22(06):1615-1620. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

信使RNA临床研究

2024-03-02

·精准药物

铁死亡预测性标志物被揭示，或可成为恶性肿瘤的新治疗靶点

导读骨肉瘤 (OS) 是骨骼系统最常见的恶性肿瘤之一，约占所有骨癌的 56%。OS 起源于恶性间充质细胞产生的类骨或未成熟骨，因此通常影响儿童和青少年。由于其恶性程度高、转移早、易复发、耐药等特点，其死亡率高，预后差。越来越多的证据表明，诱导非凋亡细胞死亡是一种新型抗肿瘤策略，能用来克服现有的肿瘤耐药问题。铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，具有多种形态特征、诱导因子和调节机制。因此，靶向调控肿瘤细胞铁死亡可能是治疗肿瘤较有前景的方法。目前已证实在肝细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌和肾癌等不同类型的癌症中，铁死亡在限制癌细胞生长、增强细胞杀伤和克服耐药性方面发挥着关键作用。然而，不同肿瘤细胞对铁死亡的敏感性是高度异质性的，因此需要进一步深入了解调控整个过程的分子机制。最新研究发现，铁死亡抑制蛋白 1 ( Ferroptosis suppressor protein 1, FSP1) 能够减少脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。值得关注的是，抑制 FSP1 可选择性地使癌细胞对铁死亡变得敏感，从而突出了其可作为潜在生物标志物和治疗靶点。2024 年 2 月 17 日，来自意大利东皮埃蒙特大学的研究团队在 Cell Death Discovery 杂志发表了题为 FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target 的文章，在这项研究中，他们发现 OS 细胞的异质性细胞反应和对铁死亡的敏感性与 FSP1 的基础表达直接相关，抑制 FSP1 的表达或活性可以有效地使耐药 OS 细胞对铁死亡重新敏感。此外，他们还揭示了调节 OS 细胞中 FSP1 基础表达的分子机制，从而表明 FSP1 是一种新的有价值的预测性生物标志物，可以预测 OS 对铁死亡的敏感性，并有可能成为一种新的治疗靶点。图片来源：Cell Death Discovery主要研究内容1. OS 对铁死亡的敏感性具有异质性根据肿瘤类型、微环境和获得性突变，癌细胞对铁死亡具有异质性的敏感性，使每个肿瘤成为一个独特的实体，增加了确定正确治疗方案的难度。因此，为了评估人骨肉瘤对铁死亡的敏感性，他们评估了 3 个人骨肉瘤细胞系 U2OS、MG63 和 HOS 中这种非凋亡细胞死亡过程的诱导和执行。将 3 株细胞系经 0.5µM RSL3 处理，8 小时后通过 qPCR 检测已知铁离子标记物 PTGS2 和 SLC7A11 的表达情况。结果表明，与未处理对照组相比，RSL3 处理细胞中 PTGS2 和 SLC7A11 均显著上调，脂质 ROS 在 HOS 中大量积累，在 MG63 中略少，在 U2OS 中明显降低。有趣的是，在三种细胞系中，铁细胞死亡的执行有显著差异，具体表现为：在 RSL3 的作用下，HOS 细胞的活力显著下降，为 17%，MG63 对处理也很敏感，细胞活力下降到 34%，而 U2OS 细胞对处理无反应 (细胞活力为 93%)。总的来说，这些结果清楚地表明，U2OS 对铁死亡最耐药，而 HOS 对铁死亡最敏感。图片来源：Cell Death Discovery2. 骨肉瘤的 EMT 和铁离子敏感性上皮-间充质转化 (Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 是骨肉瘤从原发部位脱离并获得侵袭性和转移性表型的重要机制。此外，一些证据表明，化疗耐药或接受 EMT 的癌细胞可能对铁死亡表现出更大的脆弱性。他们在三种骨肉瘤细胞系 (U2OS、MG63 和 HOS) 中检测了 EMT 标记物的表达，包括转录因子 TWIST1 和 SNAIL、细胞粘附分子 N-Cadherin (N-Cad) 和 E-cadherin (E-Cad)、基质金属蛋白酶 9 (MMP9) 和中间丝蛋白 Vimentin (VIM) 的表达。除 E-Cad 外，EMT 标记物在铁死亡敏感的 HOS 细胞株中表达明显增强，上皮标记物 E-Cad 在最耐药的 U2OS 中表达最高，而在 MG63 和 HOS 中表达程度较低。他们还通过 Transwell 迁移实验评估了细胞的侵袭能力。结果表明，HOS 细胞的侵袭性高于 MG63 和 U2OS，而 U2OS 的侵袭性较小。总的来说，这些数据清楚地表明 EMT 与骨肉瘤细胞的铁死亡之间存在相关性。图片来源：Cell Death Discovery3. FSP1 在 OS 抵抗铁死亡诱导中起关键作用铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)，也被称为细胞凋亡诱导因子线粒体 2 (AIFM2)，是一种新近发现的铁死亡抑制因子，它与 GPX4 共同工作，但独立于 GPX4。因此，为了研究 FSP1 在 OS 细胞铁死亡中的潜在作用，他们首先评估了其基础表达水平。数据显示，U2OS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最高，HOS 细胞的 FSP1 mRNA 表达量最低，MG63 细胞的 FSP1 mRNA 表达量居中。这些结果提出了一种假设，即 FSP1 的基础表达可能被用作 OS 对铁死亡执行敏感性的潜在预测生物标志物。数据显示 RSL3 刺激的 FSP1 上调在最耐药的 U2OS 中尤为明显，而在 MG63 中不那么明显，在最敏感的 HOS 中更温和，这进一步证实了 FSP1 可能参与 OS 细胞对铁死亡的耐药性。为了验证我们的假设，他们使用特异性抑制剂 iFSP1(6µM) 抑制 FSP1 的活性，并将所有 OS 细胞株暴露在 0.5µM RSL3 环境下 24 小时。结果发现，所有 OS 细胞株对铁死亡的敏感性增强。重要的是，FSP1 抑制完全恢复了耐药 U2OS 细胞的表型，使这些细胞对铁死亡高度敏感。此外，他们也在 3D OS 球体中评估了 OS 细胞对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性。与 2D 细胞培养的结果一致，3D 的实验结果也表明：HOS 细胞比 MG63 更敏感，并且 FSP1 抑制持续增加了两种细胞类型对 RSL3 处理的敏感性。图片来源：Cell Death Discovery4. NRF2 在 OS 细胞中不调控 FSP1 的表达为了检测 NRF2 是否参与了 FSP1 的基础表达调控，他们在骨肉瘤细胞系中评估了该转录因子的蛋白和 mRNA 水平。研究发现，在 U2OS 中 NRF2 的表达与 HOS 中非常相似，而在 MG63 中 NRF2 的表达在蛋白水平和 mRNA 水平上都略高。在评估 NRF2 负调控因子 KEAP1 的表达时也得到了类似的结果。这些结果表明了 NRF2 可能不参与 FSP1 基础表达的调节。不过，NRF2 在铁死亡过程中的作用已被描述，该因子参与铁死亡的氧化应激所引起的一般抗氧化靶基因的调控，以及铁诱导特异性因子的调控。因此，为了验证 NRF2 信号通路的完整性及其在铁离子刺激下的迅速激活，他们评估了氧化应激相关 HO-1 和 NQO1 以及铁离子相关 GPX4 和 SLC7A11 的表达。整体数据表明，NRF2 在铁死亡早期被激活，但不参与 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery5. p53 在 OS 细胞中参与调节 FSP1 的基础表达接下来，他们在 p53 缺失的 MG63 细胞中短暂过表达野生型 p53，并评估 FSP1 的水平。结果发现，MG63 细胞中野生型 p53 的 FSP1 基因表达量呈剂量依赖性增加。后续的实验结果也表明，抑制 p53 的表达可以降低 FSP1 的基础表达，说明 p53 在骨肉瘤细胞中参与调控 FSP1 的基础表达。图片来源：Cell Death Discovery结语综上所述，他们基于最近描述的一种新的程序性细胞死亡形式，即铁死亡，探索了一种潜在的杀死骨肉瘤细胞的策略，它的特征是铁依赖的脂质过氧化物（非凋亡细胞死亡的执行者），为传统疗法抵抗的癌症提供了新的治疗机会。参考文献1. Panczyszyn, E., Saverio, V., Monzani, R. et al. FSP1 is a predictive biomarker of osteosarcoma cells』 susceptibility to ferroptotic cell death and a potential therapeutic target. Cell Death Discov. 10, 87 (2024).2. Gill J, Gorlick R. Advancing therapy for osteosarcoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:609–24.3. Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Res. 2021;31:107–25.题图来源：图虫创意声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓