CD36 x THBS1

2024年10月30日，美国华盛顿大学医学院丁莉团队在期刊《Nature》上发表了题为“Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space”的研究论文。团队通过共同注册来自16个样本的48个连续ST切片来重建3D肿瘤结构，这提供了对肿瘤空间组织和异质性的见解。此外，使用无监督深度学习算法并整合ST和CODEX数据，团队确定了3D亚克隆周围的免疫热邻域和冷邻域，并增强了免疫耗竭标志物。这些发现通过与2D和3D空间中局部微环境的相互作用，有助于理解空间肿瘤进化，为肿瘤生物学提供有价值的见解。 https://www.nature.com/articles/s41586-024-08087-4 关于肿瘤克隆进化 01 难治性亚克隆通常出现在癌症中，肿瘤微环境（TME）可以通过多种机制，进一步驱动耐药性。ST数据已与其他数据类型集成，以检查精细克隆结构并识别细胞间相互作用（CCI）与微环境。CODEX多重成像可以通过空间定位蛋白质，来进一步补充ST方法。 克隆进化仍然是癌症最棘手的问题之一。肿瘤通过突变积累和基于适应度的选择，对环境和治疗刺激的空间和时间适应。以前的研究集中在通过突变推断进化历史，但新技术已经使对空间克隆动力学的研究，有了更深入的了解。 在这项研究中，团队报告了6种不同癌症中131个肿瘤ST切片的综合特征：乳腺癌（BRCA）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、肾细胞癌（RCC）、子宫体子宫内膜癌（UCEC）和胆管癌（CHOL）。团队证明，在这些微区域内存在具有不同的基因克隆，它们有特异性拷贝数变异（CNV）并且在致癌途径（尤其是MYC途径）中具有不同的活性。免疫-肿瘤和基质-肿瘤相互作用，在这些肿瘤区域之间有所不同。这项研究强调了原发性和转移性肿瘤之间的不同特征，包括肿瘤生长模式和转录谱的差异。研究结果证实了3D空间内不同切片中亚克隆和微区域的连通性。这些重建突出了肿瘤-免疫间期生态位和相互作用。 克隆特异性肿瘤-TME相互作用 02 在非肿瘤细胞类型（成纤维细胞中的POSTN、FN1和TIMP1，以及巨噬细胞中的IFI30）中，顶部边界基因在整个队列中具有显著较高的表达，这表明肿瘤和非肿瘤细胞在边界处存在相互作用。边界区共享最多的CCI是细胞外基质（ECM）受体（胶原蛋白、层粘连蛋白、FN1和THBS）、分泌信号（SEMA3、SEMA4、ncWNT和MK）和细胞间粘附（EPHB和NOTCH）。例如，在CRC、PDAC和BRCA样本中观察到MK通路，其中信号从恶性细胞区域传递到TME界面。该途径包括配体MDK与受体NCL和SDC4之间的相互作用。恶性细胞分泌MDK，以产生免疫抑制和血管生成环境，这反过来又促进了肿瘤生长。团队还发现了信号从TME向恶性细胞区域移动的ECM通路。THBS通路是主要相互作用之一，描述了ECM成分THBS1-THBS4（编码血小板反应蛋白）与细胞表面受体CD36和CD47的结合，进而调节细胞粘附、增殖和血管生成。肿瘤相关免疫细胞、基因和CCI在200μm宽边界区域内的富集，说明了恶性细胞与其环境之间的交流，这在空间不可知的技术中是不可见的。 空间肿瘤微区域内的免疫和基质浸润。 3D肿瘤结构和TME相互作用 03 主要BRCA样本HT397B1具有TME肿瘤形态的两个主要区域：一个免疫寒冷区，具有包含克隆1和2的DCIS和IDC形态，以及一个包含克隆3的免疫热IDC区域。与克隆1和2的邻域相比，与克隆3相关的邻域具有较高的T细胞比例和较低的成纤维细胞比例。ROI 1的巨噬细胞、T 细胞和B细胞的比例较低，而ROI 2的这些细胞类型的水平要高得多。这些趋势在CODEX切片中也很明显，其中免疫标志物在ROI 2中更强烈。此外，ROI 1显示成纤维细胞分数增加，平滑肌肌动蛋白（SMA）在肿瘤区域周围的肌上皮中高度表达，这是DCIS的标志。研究结果表明，这些细胞类型关联，以及DCIS和IDC样亚克隆在3个维度上是一致的，基于计算出的3D肿瘤体积周围的细胞类型密度，以及免疫、基质和上皮体积的产生。这些分析表明，3D重建为研究异质性肿瘤微环境，提供了更高的灵敏度。 微区域边界区域中的tumour-TME相互作用，表现出异质性。 总结 04 1. TME暴露作为变异性的第二个驱动因素：变异性的第二个主要驱动因素是肿瘤微环境（TME）的暴露，研究观察到与微区域边缘癌细胞深度相关的不同转录模式，以及与TME免疫细胞相邻的边缘细胞中的特异性富集基因表达。 2. 肿瘤微区之间的基因组和转录组异质性：团队观察到多个样本中肿瘤微区之间的基因组和转录组异质性，这种变异性部分是由于将拷贝数事件映射到空间转录（ST）区域来解释的。 3. 亚克隆进化与治疗耐药性：亚克隆进化是治疗耐药性的主要驱动因素，耐药亚克隆的出现通常会导致治疗失败。 4. 实体瘤中空间不同的肿瘤亚克隆的结构和分布：团队表征了多个实体瘤中空间不同的肿瘤亚克隆的结构和分布，并通过扰动基因集重叠分析，表明它们可以对相同化合物表现出不同的反应。 5. 3D数据分析的前景：预计3D数据分析将迅速在癌症研究中更广泛地建立起来，技术进步将促进更深入的分析，并将进一步增强未来的肿瘤研究。 参考资料： 1.Fu, T. et al. Spatial architecture of the immune microenvironment orchestrates tumor immunity and therapeutic response. J. Hematol. Oncol. 14, 98 (2021). 2.Schmitt, M. W., Loeb, L. A. & Salk, J. J. The influence of subclonal resistance mutations on targeted cancer therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 335–347 (2016).

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条成都惠泰吸入多肽新药获批临床。成都惠泰生物自研11aa多肽1类化药吸入用HTPEP-001获国家药监局临床许可，拟开发用于进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD），包括特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）、尘肺、病毒感染及其他病因引起的一类伴肺纤维化进展的间质性肺疾病。HTPEP-001通过特异性阻断CD36与TSP-1的相互作用，从而抑制活性TGF-β1解离，达到对多条促纤维化信号通路的调控。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.德琪引进XPO1抑制剂新适应症报产。德琪医药口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂塞利尼索片（商品名：希维奥）新适应症上市申请获CDE受理，推测适应症为“用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者”。塞利尼索是首款获FDA批准的口服XPO1抑制剂，由Karyopharm公司研发，德琪医药拥有该新药在包括大中华区、韩国等多个亚太市场的独家权利。2.科伦博泰TROP2-ADC启动肺癌国际Ⅲ期临床。科伦博泰与默沙东开发的Trop2 ADC新药SKB264（MK-2870）在Clinicaltrials.gov网站上注册一项国际Ⅲ期临床，拟评估用于治疗EGFR等突变非小细胞肺癌的有效性与安全性。该项研究计划入组556例患者，预计2027年5月初步完成。SKB264是由科伦博泰采用其专有毒素-连接子策略（Kthiol设计策略）研发的一款创新ADC，默沙东拥有该新药在中国以外区域开发、生产和商业化授权。3.信立泰NRG1融合抗体心衰Ib期临床积极。信立泰旗下美国子公司Salubris在HFSA2023年会上公布其NRG-1融合抗体JK07治疗射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的美国Ib期临床积极数据。单次给药180天后，JK07（0.03mg/kg、0.09mg/kg和0.27mg/kg）组患者LVEF（左室射血分数）平均改善7%、49%和31%；JK07总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度。JK07将在II期临床中进一步评估用于HFrEF和HFpEF（射血分数保留的心衰）患者的疗效和安全性。4.杭州高诚TNFR2单抗获批实体瘤临床。高诚生物潜在“first-in-class”激动型 TNFR2抗体HFB200301注射液获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期或转移性实体瘤。HFB200301可通过选择性地与TNFR2结合并诱导CD4 T细胞和CD8 T细胞以及NK细胞的活化。目前，该新药正在美国和欧洲开展Ⅰ期临床试验（NCT05238883），评估单药和与PD-1免疫检查点抑制剂Tislelizumab（替雷利珠单抗）联合用药的安全性与有效性。5.先声引进安缔康一款抗流感新药。先声药业与安谛康生物就后者临床后期聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂ADC189达成合作协议，先声药业将获得ADC189用于流行性感冒（流感）适应症在中国的独家商业化权益。ADC189可通过抑制CAP帽状-依赖型核酸内切酶（CEN）直接抑制流感病毒的复制，对抗甲型流感和乙型流感病毒。目前，该新药已处于III期临床开发阶段。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.默沙东K药早期肺癌Ⅲ期临床成功。默沙东PD-1抑制剂Keytruda用于可切除II-IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床（KEYNOTE-671）达到主要终点。此前，在中位随访25.2个月时，Keytruda联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗将疾病复发、进展或死亡风险降低42%（HR=0.58 ;p=＜0.00001）。最新数据显示，Keytruda新辅助/辅助治疗方案显著提高患者的总生存期（OS）。目前，Keytruda用于上述适应症的sBLA申请正接受FDA审查。2.司美格鲁肽慢性肾病Ⅲ期临床积极。诺和诺德GLP-1激动剂司美格鲁肽辅助治疗合并肾功能不全2型糖尿病和慢性肾病的Ⅲ期临床FLOW达到提前结束试验的预定指标。IDMC评估的中期数据显示，该产品疗效达到了特定的预设标准，建议提前终止该项临床。详细数据预计2024年上半年公布。据悉，诺和诺德也在探索该新药用于NASH、阿尔茨海默症、外周动脉疾病（PAD）等适应症。3.DHODH阻断剂多发性硬化Ⅱ期临床积极。Immunic公司DHODH阻断剂vidofludimus calcium（IMU-838）治疗进展性多发性硬化（PMS）患者的Ⅱ期CALLIPER试验结果积极。第24周时，与安慰剂组相比，IMU-838治疗组患者血清神经丝蛋白轻链（NfL）标志物较基线降低6.7%（p=0.01），而安慰剂组则升高15.8%；两组患者胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平分别增加3.7%和4.4%。显示该新药具原已知抗炎症作用外的神经保护潜力。Immunic预计在2025年4月获得该试验的顶线数据。4.AOCs药物治疗强直性肌营养不良长期疗效积极。Avidity Biosciences公司抗体偶联寡核苷酸（AOCs）药物AOC 1001治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的Ⅰ/Ⅱ期临床MARINA-OLE研究结果积极。此前初步数据显示，在单剂1 mg/kg或双剂2 mg/kg的AOC 1001注射后，患者致病DMPK mRNA水平平均下降45%。最新数据显示，AOC 1001能改善包括手部握力、肌力和患者报告结果等其他功能性指标；且药物长期耐受性良好。5.S1P受体1调节剂结肠炎Ⅱ期临床成功。Ventyx公司口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体1调节剂VTX002治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的Ⅱ期临床达到主要终点。VTX002通过与S1P受体1结合，阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。数据显示，与安慰剂相比，VTX002（60mg和30mg）治疗组患者第13周时达到临床缓解的患者比例更高（28%和24%，vs11%）。临床中未观察到治疗相关严重不良事件。6.Fc-FGF21融合蛋白NASH临床未达主要终点。Akero公司Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin（EFX）治疗代偿性肝硬化（F4）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期SYMMETRY研究未达到主要终点。第36周时，Efruxifermin（28mg和50mg）治疗组和安慰剂组实现肝纤维化改善≥1级且NASH没有恶化的患者比例分别为22%、24%和14%，不具有统计学意义。两组获得NASH缓解的比例分别为63%、60%和26%，具有统计学意义；药物总体耐受性良好。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍。1.东南大学附属中大医院妇产科专科联盟启动。10月7日，东南大学附属中大医院医联体妇产科专科联盟启动仪式暨联盟科主任会议在南京举行。中大医院医联体妇产专科联盟的成立，旨在通过资源共享、技术协作、培训交流等方式，推动63家医院成员单位之间的紧密合作，实现医疗资源的优化配置和医疗水平的共同提升，尤其是提高妇产科疾病的疑难诊疗水平，为患者提供更加全面、便捷的医疗服务。2.济南将新添一家三级综合医院。10月8日，济南医院迁建项目建设工程规划许可批前公示，医院将迁建至华山片区，建设成三级综合医院。根据公示，济南医院迁建至济南市历城区华山片区小清河北路以北，听水路以南，云芝北路以东，洪园路以西。项目用地面积57452平方米，总建筑面积（含保温层）117568平方米，地上建筑面积71600平方米，地下建筑面积45968平方米。3.北京胸科医院精神心理科建立。10月10日，北京胸科医院精神心理科正式开科诊疗。北京胸科医院精神心理科由精神科医师、心理治疗师、国家心理咨询师和心理测查师，以及护理人员组成，设立心理门诊、心理测查室、物理治疗室和“双心”病房，主要开展抑郁、焦虑、睡眠障碍与儿童青少年和老年期心理障碍等诊疗。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（10月11日) 2. FDA新药获批情况（北美10月09日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.97%涨幅前三     跌幅前三科源制药+20.00% ST 交 昂 -3.72%神奇制药+10.05%  华兰疫苗 -3.48%奥翔药业+10.04%  *ST太安 -2.87%【国药现代】注射用头孢唑林钠收到国家药品监督管理局核准签发的药品补充申请批准通知书，通过仿制药质量和疗效一致性评价，适用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染等感染性疾病。【津药药业】甘氨酰谷氨酰胺、甘氨酰酪氨酸收到国家药品监督管理局核准签发的化学原料药上市申请批准通知书。【黄山胶囊]2023前三季度，公司实现营业收入9982.47万元，比上年同期增长6.59%;实现归属于上市公司股东的净利润1714.22万元，比上年同期增长3.37%;实现归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润1628.29万元，比上年同期增长13.01%。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

CAMBRIDGE, Mass., July 13, 2023 /PRNewswire/ -- Vigeo Therapeutics, a clinical-stage immuno-oncology company pioneering novel cancer therapies, is pleased to announce that a complete response patient (CR) in Glioblastoma (GBM) cohort from first in human study VT1021-01 (NCT03364400) has now completed 3 full years of dosing with VT1021. When joining the study in July of 2020 the patient had a recurrent case of GBM. After multiple cycles of dosing with VT1021, the tumor was no longer detectable. Now, after 3 years of dosing the tumor continues to be undetectable on regular MRI scans. "The Vigeo Team continues to be encouraged at how well this patient has responded to VT1021 therapy" said Jing Watnick, COO of Vigeo Therapeutics, "Vigeo is currently testing the potential of VT1021 therapy in both newly diagnosed and recurrent GBM patients as part of an ongoing phase II/III clinical study (NCT03970447)." VT1021 is a first-in-class compound that, by binding to MDSCs, induces the expression of thrombospondin-1 (Tsp-1) in the tumor microenvironment (TME). Tsp-1 blocks the CD47 immune checkpoint and engages CD36 to induce tumor cell apoptosis, inhibit angiogenesis, activate cytotoxic T cells (CTL), and reprogram macrophages from the M2 to M1 phenotype. Vigeo recently reported the outcome of a GBM cohort of recurrent subjects treated with VT1021 as a single agent in which a group of 22 evaluable subjects with rGBM, 3 had a complete response (CR), 1 had a partial response (PR), and 6 had stable disease (SD) with an average study duration of over 120 days. Historically, rGBM patients have a response rate of less than 5% and a median progression free survival of 48 days. About VT1021 Vigeo's lead asset, VT1021, is a first-in-class dual-modulating compound that blocks the CD47 immune checkpoint and activates CD36, which induces apoptosis in tumors and endothelial cells, and increases the M1:M2 macrophage ratio. VT1021 achieves these biological effects via stimulation of thrombospondin-1 (Tsp-1). The goal of these dual-modulating effects is conversion of immuno-suppressive, or "cold," tumors that that are associated with poor response to immuno-oncology agents, to immuno-stimulated, or "hot," tumors that are more susceptible to attack from the body's immune system. Vigeo is developing VT1021 as a therapeutic agent across a range of cancers, with a current focus on solid tumors. About Vigeo Therapeutics Based in Cambridge, MA, Vigeo Therapeutics is a clinical-stage immuno-oncology company pioneering novel cancer therapies. The company is building a first-in-class drug development pipeline being led by VT1021, its dual-modulating compound that blocks the CD47 immune checkpoint and reprograms CD36 mediated activities. VT1021 has been investigated as a single agent in a Phase I/II clinical trial in patients with glioblastoma, pancreatic cancer and other solid tumors, and is currently undertaking late-stage clinical studies. For more information visit vigeotx.com