更新于：2024-09-19

SIGLEC1

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

CD169、dJ1009E24.1、FLJ00051

+ [9]

简介

Macrophage-restricted adhesion molecule that mediates sialic-acid dependent binding to lymphocytes, including granulocytes, monocytes, natural killer cells, B-cells and CD8 T-cells. Plays a crucial role in limiting bacterial dissemination by engaging sialylated bacteria to promote effective phagocytosis and antigen presentation for the adaptive immune response (PubMed:12940982, PubMed:33489013). Mediates the uptake of various enveloped viruses via sialic acid recognition and subsequently induces the formation of intracellular compartments filled with virions (VCCs)(PubMed:28129379). In turn, enhances macrophage-to-T-cell transmission of several viruses including HIV-1 or SARS-CoV-2 (PubMed:28129379, PubMed:34782760). Acts as an endocytic receptor mediating clathrin dependent endocytosis. Preferentially binds to alpha-2,3-linked sialic acid (PubMed:12940982). Binds to SPN/CD43 on T-cells (By similarity). May play a role in hemopoiesis. Plays a role in the inhibition of antiviral innate immune by promoting TBK1 degradation via TYROBP and TRIM27-mediated ubiquitination (PubMed:26358190). (Microbial infection) Facilitates viral cytoplasmic entry into activated dendritic cells via recognition of sialylated gangliosides pesent on viral membrane.

关联

项与 SIGLEC1 相关的药物

EAGLE-Her2

靶点

HER2 x SIGLEC1

作用机制

HER2调节剂 [+1]

在研机构-

原研机构

Palleon Pharmaceuticals, Inc.初创企业

在研适应症-

非在研适应症

肿瘤

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 SIGLEC1 相关的临床结果

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100 项与 SIGLEC1 相关的转化医学

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0 项与 SIGLEC1 相关的专利（医药）

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778

项与 SIGLEC1 相关的文献（医药）

2024-10-01·Current Opinion in Organ Transplantation

Future directions for xenotransplantation in lungs

Review

作者: Chen-Yoshikawa, Toyofumi Fengshi ; Sahara, Hisashi ; Hara, Hidetaka

Purpose of reviewAdvancements in preclinical xenotransplant studies have opened doors for clinical heart and kidney xenotransplantation. This review assesses recent progress in lung xenotransplantation research and its potential clinical implications.Recent findingsThe efficacy of the humanized von Willebrand factor in reducing platelet sequestration in ex-vivo and in-vivo lung xenotransplant models was showcased. Combining human tissue factor pathway inhibitor and CD47 expression with selectin and integrin inhibition delayed neutrophil and platelet sequestration. Enhanced expression of human complement regulatory proteins and thrombomodulin in genetically engineered pig lungs improved graft survival by reducing platelet activation and modulating coagulation disruptions. Knocking out the CMAH gene decreased antibody-mediated inflammation and coagulation activation, enhancing compatibility for human transplantation. Furthermore, CMAH gene knockout in pigs attenuated sialoadhesin-dependent binding of human erythrocytes to porcine macrophages, mitigating erythrocyte sequestration and anemia. Meanwhile, in-vivo experiments demonstrated extended survival of xenografts for up to 31 days with multiple genetic modifications and comprehensive treatment strategies.SummaryExperiments have uncovered vital insights for successful xenotransplantation, driving further research into immunosuppressive therapy and genetically modified pigs. This will ultimately pave the way for clinical trials designed to improve outcomes for patients with end-stage lung disease.

2024-09-01·Anticancer Research

Pathological Complete Response to Liver Metastasis With Pembrolizumab in a Previously Treated Patient With Microsatellite Instability-high Colorectal Cancer

Article

作者: Komohara, Yoshihiro ; Nanashima, Atsushi ; Ichihara, Akiko ; Hosokawa, Ayumu ; Imamura, Naoya ; Tamura, Hotaka ; Fukushima, Tsuyoshi ; Kai, Kengo

BACKGROUND/AIMImmune checkpoint inhibitors are effective in treating microsatellite instability-high (MSI-H) metastatic colorectal cancer (CRC). Pathological complete response to immune checkpoint inhibitors for MSI-H metastatic CRC have been described in several reports. Liver metastasis is known to predict resistance to ani-programmed death 1 (PD-1)/PD-1 ligand 1 (PD-L1) therapy in several cancers, including CRC.CASE REPORTHerein, we report the case of a 23-year-old man with MSI-H colorectal liver metastasis who exhibited a pathological complete response to pembrolizumab following systemic chemotherapies. Pathological examination of the primary lesion revealed strong HLA-class I and HLA-DR expression in cancer cells. Elevated PD-L1 expression was observed in areas of increased CD8-postive T cell infiltration. Additional pathological study of regional lymph nodes showed increased PD-L1 and CD169 expression.CONCLUSIONA detailed pathological examination revealed PD-L1 expression not only in the primary CRC lesion but also in regional lymph nodes. Recent studies have highlighted the significance of regional lymph nodes in anti-cancer immune responses. Therefore, pathological studies using resected lymph nodes might be beneficial for predicting the response of anti-PD-1/PD-L1 therapy.

2024-08-10·European journal of medical research

Construction of a panoramic mRNA map of adult noncystic fibrosis bronchiectasis and a preliminary study of the underlying molecular mechanisms.

Article

作者: Zhang, Liang-Ming ; Zhang, Chu-Yue ; Xu, Yang ; Kong, Jin-Liang ; Hong, Kang-Kang ; Chen, Gang ; Huang, Zhi-Guang ; Bao, Chong-Xi ; Luo, Jing ; Huang, Wan-Ying ; He, Rong-Quan

BACKGROUNDThe pathogenesis of noncystic fibrosis bronchiectasis in adults is complex, and the relevant molecular mechanisms remain unclear. In this study, we constructed a panoramic map of bronchiectasis mRNA, explored the potential molecular mechanisms, and identified potential therapeutic targets, thus providing a new clinical perspective for the preventive management of bronchiectasis and its acute exacerbation.METHODSThe mRNA profiles of peripheral blood and bronchiectasis tissues were obtained through transcriptome sequencing and public databases, and bioinformatics methods were used to screen for differentially expressed genes (DEGs). The DEGs were then subjected to biological function and pathway analyses. Some DEGs were validated using a real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) in peripheral blood. Spearman's correlation analysis was used to analyse the correlation between DEGs and clinical indicators.RESULTSBased on transcriptome sequencing and public databases, the mRNA profile of bronchiectasis was determined. DEGs were obtained from the peripheral blood sequencing dataset (985 DEGs), tissue sequencing dataset (2919 DEGs), and GSE97258 dataset (1083 DEGs). Bioinformatics analysis showed that upregulated DEGs had enriched neutrophil-related pathways, and downregulated DEGs had enriched ribosome-related pathways. RT-qPCR testing confirmed the upregulated expression of VCAN, SESTD1, SLC12A1, CD177, IFI44L, SIGLEC1, and RSAD2 in bronchiectasis. These genes were related to many clinical parameters, such as neutrophils, C-reactive protein, and procalcitonin (P < 0.05).CONCLUSIONSTranscriptomic methods were used to construct a panoramic map of bronchiectasis mRNA expression. The findings showed that neutrophil activation, chronic inflammation, immune regulation, impaired ribosomal function, oxidative phosphorylation, and energy metabolism disorders are important factors in the development of bronchiectasis. VCAN, SESTD1, SLC12A1, CD177, IFI44L, SIGLEC1, and RSAD2 may play important roles in the pathogenesis of bronchiectasis and are potential therapeutic targets.

项与 SIGLEC1 相关的新闻（医药）

2024-08-05

·佰傲谷BioValley

“吸烟有害健康”免疫学基础

吸烟仍然是世界范围内最可预防的死亡和肺部疾病病因。吸烟引起慢性阻塞性肺病(f chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等多种肺部疾病，其对于免疫细胞（尤其是肺泡巨噬细胞）的损伤是重要因素。香烟烟雾改变肺泡巨噬细胞表型（Thorax 2022） 01 杀菌和吞噬功能受损肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages)通过Toll样受体（TLR）检测和吞噬外来颗粒和微生物，是抗感染免疫反应的第一步。其中TLR2和TLR4识别细菌分泌的脂多糖LPS，是关键的模式识别受体。与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞中TLR2表达降低，即使在LPS刺激下mRNA和蛋白表达水平也不会增加。吸烟者，肺泡巨噬细胞TLR4表达也会减少，且细胞内ROS增加，抗氧化谷胱甘肽减少，这与氧化应激和肺部炎症有关，在肺气肿的发病机制中可见。 *肺泡巨噬细胞标志物（CD206+CD169+） *间质巨噬细胞标志物（(CD206+CD169−）吸烟者的肺泡巨噬细胞的自噬也发生缺陷，从而清除非必需或者功能障碍细胞的能力减弱，清除细胞内结核分枝杆菌的能力减弱，所以吸烟者更容易患肺结核病。 Thorax 2022 02 ROS产生失平衡 ROS是肺泡巨噬细胞发挥其抗感染功能必不可少的分子，由NADPH氧化酶2(NOX2)催化产生。NOX2的激活需要细胞质亚基(p40phox、p47phox和p67phox)和鸟苷结合Rac2转位到膜结合的异二聚体细胞色素上。香烟的烟雾已被证明可以增加肺泡巨噬细胞内ROS，并以尼古丁依赖的方式激活细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶，导致IL-8产生增加，促进肺部炎症。香烟烟雾中含重金属镉，可以损伤肺泡巨噬细胞的正常抗感染所需的ROS，所以吸烟者容易发生下呼吸道的感染。 03 线粒体功能异常线粒体通过氧化磷酸化通过ATP产生大量能量，是细胞的能量库。来自COPD患者的肺泡巨噬细胞增加了基础线粒体ROS(mROS)的表达，但不能增加肺炎链球菌感染细胞的mROS的产生。来自COPD的MDMs在应对氧化应激时增加了mROS，但线粒体膜电位降低，表明线粒体功能失调。 04 铁稳态和氧化损伤铁稳态在肺健康很重要。过量的铁，以“自由”形式产生有毒的活性羟基，并有利于细胞内细菌生长，如结核分枝杆菌。吸烟者、慢性阻塞性肺病和肺癌患者的细胞内铁增加。与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞细胞外铁释放量更高，加重肺部氧化损伤和炎症。 05 胞葬作用降低肺泡巨噬细胞通过胞葬作用（Efferocytosis）清除急性肺部炎症中凋亡的中性粒细胞，以防止对自身蛋白的炎症反应。同非吸烟人群相比，吸烟者肺泡巨噬细胞的胞葬作用减弱。肺泡巨噬细胞利用包括CD44（透明质酸受体）在内的细胞表面受体识别凋亡细胞，CD44在吸烟者表达水平较低。香烟烟雾诱导的肺泡巨噬细胞吞噬体和溶酶体融合缺陷。香烟烟雾对Rac1和RhoA通路有拮抗作用，影响胞葬作用和炎症消退。 06 表面活性剂稳态维护功能障碍肺泡上皮细胞产生表面活性剂，维持肺泡的表面张力，防止肺泡塌陷。肺泡巨噬细胞清除受损和氧化的表面活性剂，贡献了约50%的表面活性剂周转，剩余的表面活性剂被AT2细胞吸收和循环。香烟烟雾暴露已经证实可以减弱肺泡巨噬细胞清除受损表面活性剂的功能，产生慢性炎症，慢性GM-CSF暴露诱导弥漫性间质性肺炎。简评：吸烟使得肺脏免疫系统受损，尤其是肺泡巨噬细胞的各种功能，导致肺炎、COPD、甚至肺癌。参考资料 Byrne AJ, Powell JE, O’Sullivan BJ, et al. Dynamics of human monocytes and airway macrophages during healthy aging and after transplant. J Exp Med 2020;217 Tanno A, Fujino N, Yamada M, et al. Decreased expression of a phagocytic receptor Siglec-1 on alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2020;21:30. Lugg ST, et al.Cigarette smoke exposure and alveolar macrophages: mechanisms for lung disease.Thorax 2022;77:94–101. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-216296 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

信使RNA

2024-01-08

·生物制品圈

唾液酸修饰的mRNA疫苗：靶向树突状细胞并促进核内体逃逸

近期，沈阳药科大学邓意辉教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2023年第529-545期上发表了题为“Simultaneous dendritic cells targeting and effective endosomal escape enhance sialic acid-modified mRNA vaccine efficacy and reduce side effects”的研究论文。该团队开发了一种唾液酸胆固醇衍生物（SA-AE-AC-CH）和可断裂PEG脂质共修饰的mRNA肿瘤疫苗，该疫苗不仅能靶向树突状细胞（Dendritic cells， DCs），还能够在DCs中实现快速核内体逃逸，显著增加mRNA编码的抗原蛋白在DCs中的表达，提升疫苗的治疗效果，并减轻mRNA疫苗的副作用。图形摘要树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)是唯一能够激活naïve T细胞的抗原呈递细胞(Antigen Presenting Cells, APCs)，已成为疫苗开发的重要靶点[1-2]。mRNA具有高效率和自佐剂的特性，开发DCs靶向mRNA疫苗具有良好的前景。然而，由于DCs靶向通常需要配体与细胞表面的受体结合，许多种配体与受体的结合常导致已被内吞的物质进入溶酶体腔室。如何使用单个纳米载体同时实现DCs靶向和有效的内体/溶酶体逃逸是目前开发DCs靶向mRNA疫苗亟需解决的问题。此外，维持脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticles，LNPs)稳定性的PEG脂质会掩盖靶向配体[3]，降低DCs的靶向效率。基于以上问题，邓意辉教授研究团队开发了一种唾液酸（Sialic acid，SA）胆固醇衍生物和可断裂PEG脂质修饰的mRNA疫苗，该疫苗能够同时靶向DCs并有效地逃离细胞核内体。首先，唾液酸修饰的mRNA疫苗通过结合DCs上表达的唾液酸免疫球蛋白样凝集素-1 (Siglec-1)来靶向DCs[4]。其次，mRNA疫苗接种后促进I型干扰素分泌，诱导DCs上调Siglec-1[5]，进一步提高SA修饰mRNA疫苗在注射部位靶向DCs的能力。最后，90%的SA修饰 mRNA疫苗在4小时内从早期核内体(Early Endosomes，EEs)中逃逸，避免进入溶酶体途径，mRNA同时在细胞质和内质网的核糖体中翻译，使mRNA编码的蛋白在DCs中的表达量增加了一倍。该疫苗在制备过程中，用可断裂的mPEG2000-胆固醇半琥珀酸酯(Pchs)取代了市售mRNA疫苗中的mPEG2000-二肉豆蔻酰甘油 (mPEG2000-DMG)，减轻了反复注射导致疫苗效力下降和毒副作用增加的风险。PEG的脱离还促进了SA的充分暴露，进一步提高了DCs靶向效率。图1. LNPs的合成与表征首先，通过微流体混合法制备了唾液酸胆固醇衍生物（SA-AE-AC-CH）和可断裂mPEG2000-胆固醇半琥珀酸酯(Pchs)共修饰的mRNA LNPs。体外细胞转染实验表明，SA修饰的装载萤火虫荧光素酶（Firefly luciferase， Fluc）/增强绿色荧光蛋白（Enhanced Green Fluorescent Protein，EGFP）mRNA的LNPs在DC2.4细胞和骨髓来源的树突状细胞（Bone Marrow Derived Cells，BMDCs）中的转染效率显著高于市售配方制备的LNPs和未经SA修饰的LNPs（图2）。图2. LNPs的DCs转染效率进一步研究发现，SA修饰的DiD标记Fluc mRNA LNPs在DCs中的早期核内体与溶酶体逃逸率均高达90%。基于以上实验结果，作者将细胞摄取、早期内体逃逸与溶酶体逃逸三个过程的效率整合在一起，提出了转染指数 (Transfection index，TFindex )，并用该项指标评价不同LNPs的细胞转染效率。该项指标与细胞的转染效率呈正相关，且可用于计算细胞转染实验选择mRNA浓度的合理范围（图3-4）。转染指数的计算公式：TF index A = {eEE + (1 - eEE) × eLyso } × MFI LNPs = (eEE + eLyso - eEE × eLyso) × MFI LNPsTF index B = eEE × eLyso × MFI LNPs(eEE: 早期核内体逃逸效率, eLyso:溶酶体逃逸效率, MFI LNPs: 细胞吞噬LNPs的平均荧光强度)图3. SA修饰的LNPs的溶酶体逃逸效率图4. SA修饰的LNPs的早期核内体逃逸效率及转染指数为进一步验证SA修饰LNPs是否能够在体内有效靶向DCs，将包封Fluc mRNA或EGFP mRNA的LNPs静脉注射入小鼠体内。结果表明，SA修饰不仅促进了LNPs在小鼠脾脏中表达mRNA编码蛋白，还增加了LNPs在脾脏DCs中的转染效率。在充分证明了SA修饰mRNA LNPs具有体内DCs靶向性之后，作者将编码卵清蛋白的mRNA（Ovalbumin，OVA，是一种在疫苗体内研究实验中常用的抗原蛋白）包封于SA修饰的LNPs内，并将其用于评价SA修饰mRNA疫苗体内抗肿瘤效果的相关研究。实验结果表明，SA修饰还能够激活并产生大量抗原特异性T淋巴细胞，启动肿瘤免疫循环，显著提升mRNA疫苗的抗肿瘤效果（图5-6）。图5. SA修饰的LNPs能有效转染脾脏DCs图6. SA修饰mRNA疫苗经静脉注射可提高抗肿瘤效果，启动肿瘤免疫循环一般而言，皮肤组织中含有丰富的抗原提呈细胞，疫苗通过皮下注射的疗效往往优于静脉注射。为此，作者进一步研究了疫苗皮下注射的抗肿瘤效果，结果表明SA修饰的mRNA疫苗治疗组小鼠的肿瘤抑制达到95%，远高于市售配方制备的mRNA疫苗组。而未修饰SA的mRNA疫苗治疗组中，一半的小鼠肿瘤抑制率高于90%，另外一半小鼠的肿瘤抑制率仅有60%，组内存在较大的治疗差异。说明SA修饰的mRNA疫苗能够更准确地将抗原信息传递给DCs，随后DCs在注射部位附近的淋巴结中将抗原提呈给T淋巴细胞，产生一群能够特异性识别肿瘤抗原的T淋巴细胞，这些抗原特异性T淋巴细胞被运输到肿瘤组织，对肿瘤进行精准打击。此外，作者还发现市售配方制备的mRNA疫苗导致50%的小鼠在首次疫苗接种后的第14天（第三次疫苗注射后）出现体重显著减轻，其体重下降百分率高达15%。这表明，目前市售配方制备的mRNA疫苗存在严重的毒副作用，而SA修饰mRNA疫苗组的小鼠没有出现这种情况。副作用的显著减轻可归因于使用可断裂的PEG脂质材料，因为有报道称PEG2000-脂质偶联物可能参与SARS-Cov-2 mRNA疫苗的过敏反应，而不是天然形式的PEG[6]。值得注意的是，SA修饰的mRNA疫苗也显著延长了荷瘤小鼠的生存时间，其中一只小鼠肿瘤完全消退，在随后的6个月内无复发迹象（图7）。图7. 皮下注射SA修饰mRNA疫苗治疗肿瘤机理研究发现，SA修饰的mRNA疫苗治疗组小鼠的脾脏和淋巴结中的细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTLs）水平最高，CD8+IFN-γ+ T细胞的百分比是1.5Pdmg-LNPs组小鼠的2倍。皮下注射SA修饰的mRNA疫苗后, 肿瘤引流淋巴结产生的CTLs占比达3%，静脉注射SA修饰的mRNA疫苗后，肿瘤引流淋巴结产生的CTLs占比为1%（图8）。图8. 皮下注射SA修饰的mRNA疫苗可激活肿瘤引流淋巴结中的T细胞总之，作者开发的唾液酸(SA)修饰的mRNA疫苗，同时实现了DCs靶向和有效的核内体逃逸。SA修饰的mRNA疫苗可被DCs快速摄取，并有效逃离早期核内体，避免进入溶酶体，实现mRNA在分布于细胞质与内质网的核糖体中同时翻译，使mRNA编码蛋白在DCs中的表达量显著增加。作者整合了LNPs在细胞内多个过程中的效率，首次提出了转染指数计算公式，并通过转染指数逆推得到体外细胞转染实验中mRNA的最优浓度范围。作者首次将可断裂的PEG-胆固醇半琥珀酸酯(Pchs)应用于mRNA疫苗中，不仅Pchs具有与mPEG2000-DMG相似的LNPs成型性，而且PEG脱离LNP有利于细胞摄取和充分暴露SA，进一步提高了DCs靶向效率。作为免疫药剂学（Immune pharmaceutics，Immunopharmaceutics）的一个重要例子，SA修饰的mRNA疫苗比按照市售配方制备的mRNA疫苗具有更好的治疗效果和更低的副作用，且由于Siglec-1具有高度保守性[7]，更有利于此项研究成果的临床转化。研究亮点首次应用SA-脂类衍生物和可断裂PEG-胆固醇半琥珀酸酯共同修饰mRNA疫苗；所制备的SA修饰mRNA疫苗兼具DCs靶向性和高效的内体/溶酶体逃逸，提高抗肿瘤效果，降低毒副作用；提出了转染指数，并用这一指标优化了对mRNA递送载体进行效率评价的方法。文章信息Volume 364, December 2023, Pages 529-545https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.11.008作者信息通讯作者邓意辉，沈阳药科大学，教授，研究方向为靶向纳米药物递送系统及聚乙二醇的加速血液清除现象。宋艳志，沈阳药科大学，副教授，研究方向为靶向纳米药物递送系统。第一作者汤雪莹，沈阳药科大学，博士研究生，研究方向为靶向纳米药物递送系统及肿瘤疫苗。参考资料Y. Gao, Z. Wang, Y. Cui, M. Xu, L. Weng, Emerging strategies of engineering and tracking dendritic cells for cancer immunotherapy, ACS Appl. Bio Mater. 6 (2023) 24–43.Y. Bo, H. Wang, Biomaterial-based in situ cancer vaccine, Adv. Mater. (2023) 1521–4095, e2210452.Fan, K., et al., Ferritin Nanocarrier Traverses the Blood Brain Barrier and Kills Glioma. ACS Nano, 2018. 12(5): 4105-4115.E. Samaridou, J. Heyes, P. Lutwyche, Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery:current perspectives, Adv. Drug Deliv. Rev. 154 (2020) 37–63.A.J. Affandi, J. Grabowska, K. Olesek, M. Lopez Venegas, A. Barbaria,E. Rodríguez, et al., Selective tumor antigen vaccine delivery to human CD169(+)antigen-presenting cells using ganglioside-liposomes, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.117 (2020) 27528–27539H. Akiyama, N.P. Ramirez, G. Gibson, C. Kline, S. Watkins, Z. Ambrose, et al.,Interferon-inducible CD169/Siglec1 attenuates anti-HIV-1 effects of alphainterferon, J. Virol. 91 (2017). Oct 13;91(21):e00972-17. B. Cabanillas, N. Novak, C.A. Akdis, The form of PEG matters: PEG conjugated with lipids and not PEG alone could be the specific form involved in allergic reactions to COVID-19 vaccines, Allergy 77 (2022) 1658–1660.K.F. Bornhofft, ¨ T. Goldammer, A. Rebl, S.P. Galuska, Siglecs: a journey through the evolution of sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins, Dev. Comp. Immunol. 86 (2018) 219–231. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA

2023-08-31

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植提 | 柚皮苷的生物活性及其药理作用机制研究进展

关注并星标CPHI制药在线 ——线上·智药研习会·即将开讲——柚皮苷又称柚苷、柑桔苷、异橙皮苷，化学名为 4,5,7-三羟基黄烷酮-7-鼠李糖苷，为无色针状结晶性粉末，难溶于冷水，味极苦，化学结构如下图所示。作为一种天然黄酮类化合物，柚皮苷为骨碎补、枳实、枳壳和化橘红等中药的主要药效成分。现代药理研究发现柚皮苷具有抗骨质疏松，抗氧化、抗炎，抗菌、抗肿瘤、改善心肌和肝损伤、防治糖尿病及并发症作用。来源参考文献[1] 01防治骨质疏松人体中的骨组织在形成和吸收间保持动态平衡，一方面成骨细胞形成新骨；另一方面破骨细胞分解旧骨。当动态平衡被打破，骨的流失会导致骨质疏松症。研究表明，柚皮苷在骨质疏松性骨损伤的治疗中有显著优势，具有防治骨质疏松、促进骨折愈合和修复软骨损伤的作用。研究表明柚皮苷可抑制破骨细胞分化、增殖和骨吸收功能，其机制是通过抑制破骨细胞分化过程中特异性基因表达实现的。柚皮苷能增加成骨细胞标志蛋白[如骨钙蛋白、骨桥蛋白、护骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表达，同时还能抑制 RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB）ligand（RANKL）]诱导的NF-κB和ERK 信号传递活性和破骨细胞基因的蛋白表达，从而导致破骨细胞不能正常形成，因此，起到延缓骨质疏松的作用，促进成骨细胞的增殖与分化。研究表明，在神经切除诱导的骨损失与Wnt/b连环蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上调相关联。柚皮苷能上调骨膜蛋白表达及阻碍神经切除诱导的骨密度（BMD）降低，最终使得骨的显微结构及机械特征不能产生恶化现象。另外，也有研究证实柚皮苷可以抑制破骨细胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨细胞的增殖活性，使破骨细胞分化过程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA 的表达明显下调和 C-fos mRNA的表达上调。研究表明柚皮苷具有促进骨折愈合、改善大鼠骨质疏松性骨折的作用，这与其上调骨形态发生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）蛋白，升高股骨骨密度（BMD）有关。同时，还发现柚皮苷能够降低模型组大鼠体内的骨质量系数、骨长度、骨灰分、钙和磷含量，能够显著改善大鼠骨质疏松症状。此外，研究发现柚皮苷不仅能剂量相关性地增强大鼠 BMD、小梁厚度、骨矿化和机械强度，还可以显著减少体外骨吸收。通过观察柚皮苷与实验性兔子膝关节软骨损伤模型的相互作用发现，柚皮苷可以促进模型组内软骨损伤面积减小、肉芽组织生长。通过小鼠单核细胞 RAW264.7 细胞株实验发现，柚皮苷能够通过下调B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）的表达、促进 Bcl-2相关X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表达来抑制小鼠破骨细胞的数量和活性，进一步促进其凋亡，且其还能够通过协同 BMP-2 表达促进成骨细胞活性。 02抗肿瘤作用柚皮苷在抗骨肉瘤、胶质瘤、宫颈癌、结肠癌、肺癌、甲状腺癌等肿瘤细胞方面具有一定作用。其机制可能与直接破坏肿瘤细胞生长、增殖、迁移有关；同时，其诱导增强机体巨噬细胞发挥抗肿瘤免疫反应、协同并增强抗肿瘤药物活性、降低肿瘤细胞耐药性的作用也可能是抑制肿瘤细胞的有效途径。研究表明柚皮苷在抗肿瘤方面有一定优势，对骨肉瘤 MG63细胞、胶质瘤 U87 细胞在内的多种肿瘤细胞有显著的抑制作用。柚皮苷能够增强小鼠局部淋巴结中IL-1β、IL-12和CD169 的表达，能够通过诱导淋巴结中CD169阳性巨噬细胞来增强机体的抗肿瘤免疫反应。另有大量研究表明柚皮苷不仅可以促进宫颈癌HeLa 细胞凋亡，抑制HeLa细胞增殖和迁移，还可以增强对结肠癌 SW620细胞的抑制率、凋亡率。此外，有学者发现柚皮苷还可以增强顺铂药效、降低人肺癌 A549细胞的耐药性，协同顺铂一起抑制 A549 细胞，并能够有效延长肺癌患者生存期；柚皮苷不仅能够抑制人肺癌 H69AR 细胞的生长，还能够促进其凋亡。柚皮苷对甲状腺癌 SW1736 细胞的影响发现，其同样能够抑制SW1736 细胞增殖，诱导其凋亡，具有一定抗甲状腺癌的作用。 03抗氧化作用柚皮苷具有显著的抗氧化、改善氧化损伤作用，具有开发为天然抗氧化剂的一定药理价值。其抗氧化的主要机制与柚皮苷清除 DPPH、AAPH和 ABTS 等自由基，拮抗其对细胞的攻击，抑制 ROS的生成量，阻断机体氧化反应；调控 SOD、GSH、GST、MDA、MPO 等体内多种氧化酶含量，修复机体氧化应激损伤有关。柚皮苷分子结构上有羟基，可与有害自由基反应变成较稳定的半醌式自由基起到抗氧化作用。通过对比柚皮苷与抗坏血酸对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的清除能力发现，柚皮苷具有较好的清除DPPH 自由基的作用。另有研究也发现柚皮苷不仅能够清除模型组大鼠肝细胞内超氧自由基和DPPH 自由基，还可以拮抗2,2′-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐（2,2′-azobis-2-methyl-propanimidamide，AAPH）自由基对红细胞的攻击，具有保护红细胞、显著降低红细胞在氧化应激条件下溶血率的作用；并指出当柚皮苷的质量浓度为8 μg/mL时，对2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸［2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS］自由基的清除作用最强。研究表明，在三硝基丙酸诱导的亨廷顿式样症在柚皮苷作用后，其行为、氧化应激及线粒体酶复合物功能都得到改善。柚皮苷能保护过氧硝酸盐诱导的 DNA 氧化损伤，同时还能抑制一氧化氮合成酶及环氧合酶的表达，主要是通过清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）来体现。柚皮苷还能降低胰脏β细胞 HIV-1 蛋白酶抑制剂相关联的氧化损伤和RIN-5F 细胞凋亡。在HIV-1 蛋白酶抑制剂处理过的细胞，再用柚皮苷作用，能显著降低脂质过氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽（GSH）和ATP 水平，另外还能降低caspase-3和caspase-9 的活性。柚皮苷具有增加紫外线照射所致小鼠皮肤损伤组织中SOD 和过氧化氢酶（catalase，CAT）活性，降低MDA、ROS含量的双向作用。 04抗菌消炎作用研究表明，柚皮苷具有良好的抗炎作用，能够改善内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的炎症损伤，具有抑制炎症模型中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-1β的蛋白和基因表达水平，降低白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）浓度的作用。同时，还发现柚皮苷与丝胶蛋白联合应用对相关炎症因子的抑制作用要明显强于单独的柚皮苷或丝胶蛋白，表明柚皮苷联合用药对提高临床疗效、改善机体耐受药性和发挥最佳抗炎药效有重要意义。此外，另有研究表明柚皮苷能够通过抑制IL-17、IL-10 等相关炎症因子，抑制大鼠类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA），且抑制作用呈剂量相关性。当柚皮苷的剂量为200 mg/kg 时，其在体内和体外对骨关节炎均有显著的抑制作用，其机制与拮抗IL-1β、抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症信号通路有关。柚皮苷在相关病原菌的防治中有显著作用。研究发现柚皮苷对变形链球菌 Streptococcus mutans、血链球菌S. sanguis、远缘链球菌S. sobrinus、黏性放线菌Actinomyces viscosus、内氏放线菌 A. naeslundii 和嗜酸乳杆菌 Lactobacillus acidophilus 的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）分别是 1、0.5、0.5、0.5、1、1 g/L；最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）分别为 2、1、1、1、2、2 g/L，且还发现柚皮苷能够破坏以上病原菌的正常生长、产酸、产糖和黏附功能。同时，另有研究表明柚皮苷对黏性放线菌和牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis 的抑制作用呈时间和浓度相关性。此外，通过对比柚皮苷与抗生素、环丙沙星和四环素对铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 生物膜的联合治疗作用，发现与单独治疗相比，柚皮苷能够增强环丙沙星和四环素对铜绿假单胞菌生物膜的疗效。 05对糖尿病的缓解作用柚皮苷在治疗糖尿病及其并发症的应用中具有重要价值。其机制包括：①柚皮苷抑制机体酮症酸中毒、脂质过氧化氧；②调控 TC、TG 和LDL-C 蛋白表达；③激活 AMPK-GLUT4 蛋白表达通路，促进葡萄糖代谢，降低胰岛素抵抗；④降低 ECM 积累，增加MMP-2的表达；⑤减少自由基、SOD、ROS和CAT 积累、抑制氧化应激损伤。研究表明，柚皮苷能通过缓解链脲霉素诱导的氧化压力、抑制高糖诱导的凋亡和降低活性氧水平来控制肾功能紊乱及受到伤害的程度，能明显抑制氧化酶 NOX4 mRNA 水平及其蛋质表达量。在研究柚皮苷对实验性 2 型糖尿病（T2DM）大鼠的药理作用时也表明，它可以改善 T2DM 大鼠紊乱的糖代谢和脂质代谢，缓解胰岛素抵抗，增强机体抗氧化能力和保护肝脏。 06改善心肌和肝损伤柚皮苷对常见原成的体内、体外实验性心肌损伤均具有一定的改善作用。其机制与柚皮苷调控细胞内相关凋亡因子蛋白表达，抑制心肌组织蛋白磷酸化，阻断心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）和缺氧-复氧损伤（H/R）损伤后相关炎症通路NF-κB 的激活有关。大量研究表明柚皮苷能够改善多种原因引起的MI/RI，其不仅能够抑制心肌组织NF-κB的抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）蛋白磷酸化，阻断 MI/RI后NF-κB 通路的激活，还能够改善 H/R型心肌细胞系H9c2 细胞的损伤、降低细胞凋亡率。而另有研究发现柚皮苷还可以通过下调 IL-6、NF-κB 蛋白表达水平，改善 H2O2（氧化应激型）和高糖（高糖毒性型）分别诱导的H9c2 细胞损伤。柚皮苷在防治实验性肝损伤的研究中效果显著，具有一定的药理作用。其机制与柚皮苷能显著降低CYP450 活性，抑制I相酶代谢、促进II相酶代谢，消除外源性物质对肝细胞的损害有关；还与调控多种细胞内氧化酶含量，抑制肝细胞氧化损伤、凋亡，并进一步修复损伤肝细胞有关。参考资料 [1]杨新荣,窦霞,李国峰等.柚皮苷药理作用及机制的研究进展[J].中草药,2022,53(10):3226-3240. [2]金元宝,刘萍,刘小根等.柚皮苷的生物活性研究进展[J].中国现代医药杂志,2018,20(03):92-97. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期直播报名▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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