BCMA x BAFF-R x TACI

BAFF（B细胞激活因子,也称为TNFSF13B、CD257、BLys）和APRIL（增殖诱导配体，也称为CD256，TNFSF13）参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF/APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。 BAFF/APRIL系统概述 BAFF和APRIL都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。 BAFF属于肿瘤坏死因子（TNF）配体家族成员，表达于单核细胞、树突状细胞及T细胞等表面。BAFF也可以从细胞表面分离，进入血液中形成可溶性分子。 BAFF 主要通过与B细胞表面的三种受体结合发挥作用，分别是：BAFFR(BAFF受体，也被称为BR3和TNF受体超家族成员13C)，TACI(钙调和亲环素配基相互作用因子，也称为TNF受体超家族成员13B)，BCMA(B细胞成熟抗原，也称为TNF受体超家族成员17)。 BAFF通过与其受体的结合在支持B细胞的存活和增殖、调节类别转换重组以及自身免疫性B细胞的选择等方面发挥关键作用；此外，有研究发现BAFF也能促进T细胞的活化、增殖和分化。 APRIL 和BAFF具有结构相似性，都是属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。与BAFF不同，APRIL仅与TACI和BCMA（而非BAFF-R）结合以调节B细胞的功能和存活，并促进其分化为浆细胞。在健康人组织中，APRIL的表达相对较弱，而在肿瘤组织中却高表达。APRIL有两种生物活性存在形式，分别是以17k相对分子质量存在的可溶型和30k相对分子质量存在的膜结合型。 研究显示，BAFF相对于APRIL对BAFF-R的结合有更强的特异性，但BCMA对APRIL的亲和力更高。 图1.BAFF与BAFFR的配体受体结合图 （DOI：10.1038/ng0805-793） BAFF-APRIL系统的临床价值 01 BAFF/BAFFR BAFF及其受体BAFFR在B细胞的生理和病理过程中发挥关键作用，针对这两个分子的靶向治疗已经成为自身免疫性疾病和相关恶性疾病的一种有效策略。 BAFF与BAFFR的结合能激活多个信号通路，包括NF-κB和PI3K，这些信号通路在B细胞存活和增殖中发挥重要作用。 BAFF和BAFFR的相互作用在临床上被用作治疗靶点。例如，贝利尤单抗（Benlysta）是针对BAFF的单克隆抗体，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮等疾病。此外，针对BAFFR的靶向药物也在开发中，显示出治疗慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞相关淋巴瘤潜力。 迄今为止，全球尚未有针对BAFF-R的靶向药物获监管机构批准应用于临床治疗。 图2.BAFF-BAFFR靶点全球在研项目汇总 吉满生物自主研发，推出一系列BAFF和APRIL系统相关靶点的稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ Ianalumab Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮的2期临床试验中均获得积极结果，目前正在3期临床试验中接受检验。 PMB-101 PMB-CT01是一种潜在“first-in-class”的BAFFR靶向自体CAR-T细胞疗法。临床前研究发现，这种CAR-T细胞疗法能在体外和动物模型中杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。2024年1月19日，PeproMene Bio宣布，其PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。 AUR200 AUR200 是一种高效、特异性的 BAFF 和 APRIL 活性免疫调节剂，AUR200 的作用机制已得到证实。Aurinia于2024年第三季度启动了AUR200的1期单剂量（SAD）研究。SAD研究的数据，包括安全性、耐受性、药代动力学和生物标志物，预计将于2025年上半年公布。 ESG206 诗健生物同类首创抗BAFF-R单克隆抗体ESG206，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）发挥肿瘤细胞杀伤效能。通过糖基化修饰使得ESG206无岩藻糖基化糖型的含量大大提高从而显著增强体外的ADCC作用。 ESG206拟应用于B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，特别是对现有治疗耐药的B淋巴细胞瘤。目前该管线在中国和澳大利亚的临床申请均已获批。此外，ESG206后续还将开展自身免疫疾病治疗的开发和探索。 安博泰克JH013注射液 8 月 2 日，安博泰克公司治疗自身免疫性疾病的抗BAFF-R单克隆抗体JH013注射液获得国家药品监督管理局颁发的临床研究（IND），这是首个获得临床研究批件的国产BAFF-R单克隆抗体。 临床前研究证实，JH013 可以从蛋白水平及细胞水平与人BAFF-R呈线性结合，并且阻断 BAFF-R 与 BAFF 的相互作用，从而抑制 BAFF 引起的 B 淋巴细胞增殖。 023 TACI TACI作为BAFF的受体，其作用不局限于B细胞的生存和功能调节，还在T细胞的活化和成熟中发挥重要的交互调控作用。 BAFF与TACI之间的相互作用在多种自身免疫疾病（例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）中被认为是病理机制的重要组成部分。 近几年来，TACI靶点迅速变得火热，围绕该靶点，研发进展靠前的药物有Vera的Atacicept，荣昌生物的Telitacicept，Alpine的Povetacicept 等。 Vera：Atacicept Atacicept是可溶性全人源化的 TACIFc 融合蛋白，可与 BAFF 和 APRIL 这 2 种配体结合。Vera Therapeutics引进之后，Atacicept的临床开发重新走上正轨，目前IgA肾病三期临床正在进行，狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮计划推进到三期临床，后续还有多个适应症处在早期临床阶段。 荣昌生物：Telitacicept 泰它西普（Telitacicept，商品名：泰爱）是荣昌生物自主研发的靶向 BLyS 和 APRIL 的原创性抗体融合蛋白药物，用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病。 2021年3月，泰它西普在中国附条件获批上市，治疗系统性红斑狼疮，成为全球首款TACI-Fc新药。 Alpine：Povetacicept Povetacicept目前进展最快的为IgA肾病，今年下半年将启动三期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。 03 BCMA BCMA可分别与BAFF或APRIL两种配体相结合。其主要功能是调节B细胞的生存和成熟。在多发性骨髓瘤细胞中，BCMA的过度表达与疾病的恶性转化过程密切相关，是用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的一个重要靶点。 近年来，针对BCMA的不同类型免疫治疗药物得到了广泛的开发，主要分为三类：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体（BsAb）和抗体药物偶联物（ADC）。 （1）CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法是目前针对BCMA的最活跃的研发领域之一。此类疗法通过对患者T细胞进行基因工程修饰，使其表达对BCMA特异的CAR，能够识别并攻击表达BCMA的肿瘤细胞。目前已有多个BCMA靶向CAR-T细胞疗法获得审批，如百时美施贵宝的Abecma和强生的Cilta-cel，这些疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出显著疗效。 （2）双特异性抗体（BsAb） 双特异性抗体通过同时结合BCMA和T细胞表面抗原，使这两种细胞相互靠近，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此类药物的代表有Teclistamab，它是第一个获得FDA批准的靶向BCMA的双特异性抗体，也是是全球首个BCMA/CD3双特异性抗体，针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 （3）抗体药物偶联物（ADC） 抗体药物偶联物则是将抗体与细胞毒性药物结合，通过靶向BCMA直接将药物传递至恶性浆细胞。这类药物例如Belantamab mafodotin（Blenrep），在FDA批准后显著改善了多发性骨髓瘤的治疗效果。 04 APRIL APRIL主要在B细胞和浆细胞中表达，可以结合TACI和BCMA，从而影响B细胞的增殖和分化。特别是APRIL在自身免疫性疾病中，通过促进自身抗体的产生，起到了重要的病理角色。 APRIL的靶点药物开发近年来受到了广泛关注，特别是在自身免疫性疾病和某些肿瘤治疗领域。 目前进展最快的是大冢制药的Sebeprenlimab（VIS649），它是一款抗APRIL单抗。10月22日，大冢制药宣布Sebeprenlimab治疗IgA肾病的三期临床VISIONARY达到预设主要终点，经过9个月治疗24小时uPCR（尿蛋白肌酐比）显著下降，安全性与此前报道的数据一致。 总结 总的来说，BAFF和APRIL系统相关的靶向药物，未来临床应用前景广阔，尤其是在自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗领域。正在进行的临床研究将进一步验证这些生物制剂的长期疗效和安全性，尤其是在不同患者群体中的应用效果。我们期待能为治疗相关疾病提供新的策略。 用心做好细胞，为更好的靶向药 吉满生物自主研发，推出一系列BAFF和APRIL系统相关靶点的稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体及蛋白相关产品，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。 吉满优势 高稳定性：我们的稳转细胞株经过严格筛选，确保在长期培养中保持高稳定性，适合大规模生产和长期实验使用 纯度和活性：我们的蛋白、抗体产品经过高效纯化，确保高纯度和生物活性，适合用于基础研究、药物开发和临床前研究 定制服务：我们提供个性化的定制服务，根据客户的具体需求，开发特定的细胞株、抗体和蛋白，满足不同研究领域的需求 技术支持：我们的专业团队提供全面的技术支持和咨询服务，帮助客户解决在使用产品过程中遇到的各种问题 可靠性和信誉：我们在行业内拥有良好的声誉，客户反馈积极，产品质量和服务得到了广泛认可 产品列表 数据展示（部分） GM-C25349:H_BCMA Reporter Cell Line 使用Recombinant Human APRIL(N-Flag-His)(novoprotein/CU89)蛋白激活验证 使用Recombinant Human APRIL (N-Flag-His) (novoprotein/CU89)蛋白激活后，在分别使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(SEA-BCMA)、Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体block验证 GM-C31635:H_BAFFR Reporter Cell Line 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活验证 使用Human BAFF Protein激活后，在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗体block验证结果 GM-C35041:H_TACI Reporter Cell Line 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活验证 使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活后， 在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗体Block验证结果 GM-C24849:H_BCMA CHO-K1 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 GM-C24896:H_BCMA HEK-293 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 GM-C24899:Cynomolgus_BCMA CHO-K1 Cell Line 使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗体流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近500个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

▎Armstrong 2024年10月22日，大冢制药宣布APRIL抗体Sebeprenlimab治疗IgA肾病的三期临床VISIONARY达到预设主要终点，经过9个月治疗24小时uPCR（尿蛋白肌酐比）显著下降，安全性与此前报道的数据一致。 今年1月，Sibeprenlimab治疗IgA肾病的二期临床数据发表在新英格兰医学期刊上，经过9个月治疗，24小时尿蛋白肌酐比显著下降（疗效维持到16个月以上），并表现出良好的量效关系。 Sibeprenlimab治疗9个月，半乳糖缺失IgA1下降幅度达到60%左右，总IgA下降幅度相当。 在B细胞膜上有3个受体，分别是BAFF-R、BCMA和TACI，其中TACI还有另外一个ligand即APRIL。 总结 学术界普遍认为IgA肾病的发病机制遵循四重打击学说，其中半乳糖缺失IgA1及其自身抗体扮演关键角色。中国属于IgA肾病高发国家，存在严重的未满足临床需求，APRIL抗体成功将为众多IgA肾病患者带来全新的治疗选择。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

来源：小药说药 前言 人类基因组的破译加上生物技术的进步，特别是单克隆抗体（mAbs）的里程碑式发现，使得生物治疗极大地改善了病人的生存时间和生存状态。目前，已经有超过300种生物疗法获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，其中许多被批准用于治疗免疫和炎症性疾病。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款，总金额达861.7亿美元。如今，自免领域已成为重磅炸弹的密集诞生地，也成为各大制药巨头业绩贡献的主要来源。 治疗靶点与开发药物 下表列出了经FDA批准用于自身免疫疾病适应症，以及处于关键3期临床试验或阳性的2期临床试验中的生物疗法。 白细胞介素-1 IL-1α和IL-1β定位于对无菌状态下和微生物介导的炎症反应的迅速响应。当上皮细胞、内皮细胞和血小板对组织损伤作出反应时，IL-1α作为一种报警素发挥作用。相反，髓系来源的亚型IL-1β是作为一种非活性蛋白合成的，需要炎症小体驱动的蛋白水解过程才能发挥活性。IL-1α/β属于较大的IL-1细胞因子家族，它利用IL-1受体辅蛋白（IL-1RAcP）与IL-1R1亚基配对产生MyD88依赖性信号。IL-1α/β功能也受天然拮抗剂IL-1Ra、sIL-1RAcp和诱饵受体IL-1R2的调控。IL-1α/β表达失调与以发热、皮疹、关节炎和器官特异性炎症为特征的多种全身性自身炎症性疾病（SAID）有关。 FDA已经批准了三种不同性质的生物疗法，但都是针对IL-1的。Anakinra是一种天然拮抗剂IL-1Ra的改良版本，它同时抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批准用于治疗RA和CAPS，其半衰期短，为5-6小时，因此需要每天皮下注射。Anakinra对痛风也有效，尿酸单钠晶体刺激NLRP3激活和IL-1β产生。Canakinumab是一种IL-1β中和抗体，每4-8周皮下给药一次，被批准用于治疗全身性青少年特发性关节炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept编码IL-1R和IL-1AcP的胞外结构域，与IgG的Fc部分相连，优先中和IL-1β，批准用于SAIDs的每周皮下给药。 白细胞介素-6 IL-6是gp130细胞因子家族的一员，是许多稳态和炎症过程的中心组成部分。IL-6最初被鉴定为促进B细胞分化的T细胞衍生因子，现在因其在适应性免疫中的多效性活性而受到重视。它有助于Th17和T滤泡辅助细胞（Tfh）的分化，驱动髓样细胞分化，并与Th2细胞因子协同促进巨噬细胞极化为促纤维化表型。IL-6在肝脏急性期反应中起重要作用，增加包括C反应蛋白（CRP）在内的炎症蛋白，增强补体与病原体或死亡细胞的结合，对内皮细胞功能和上皮细胞完整性也有重要影响。 IL-6的广泛生物活性源于其调节多个细胞靶点的复杂性质。IL-6由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生JAK/STAT信号。 Tocilizumab和sarilumab是FDA批准的两种IL-6R阻断性单抗，许多其他药物正在临床开发中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批准用于治疗中重度RA，其中受影响关节滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平与疾病活动相关。这两种药物都能改善RA患者的炎症症状并减少影像学进展。 细胞因子释放综合征（CRS）是一种急性全身炎症性疾病，与许多基于抗体的治疗、化疗和T细胞参与的免疫治疗（如CAR-T细胞）以及严重感染相关。与T细胞参与疗法相关的CRS被认为是由活化的T细胞产生TNF-α，进而触发单核细胞和活化的巨噬细胞产生IL-6和IL-1β。CRS症状（例如发烧和低血压）的缓解通常在单剂量的Tocilizumab后实现。给药tocilizumab似乎并不影响T细胞参与疗法的抗肿瘤效果。 肿瘤坏死因子 TNF-α主要由免疫细胞和内皮细胞产生，并通过促炎信号和细菌产物显著上调；TNF-β(LTα)主要由淋巴细胞产生。TNF-α以三聚体膜结合形式（mTNF）表达并经历蛋白水解裂解产生可溶性三聚体sTNF。TNFR1广泛表达，而TNFR2主要表达于神经元、免疫细胞和内皮细胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α对病原体的最佳防御、淋巴器官的正常发育以及在神经元再髓鞘化、心脏重塑和软骨再生中的重要修复作用都是必需的。 目前有五种TNF抑制剂被FDA批准用于临床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。肿瘤坏死因子拮抗剂的分子类型反映了近二十年来生物治疗药物的发展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批准的第一个Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合单抗；adalimumab是来源于噬菌体展示的人源单抗；golimumab是来源于表达人IgG的转基因小鼠的人源单抗；certolizumab-pegol是一种从小鼠杂交瘤中分离的人源化Fab片段，经聚乙二醇化可延长其体内半衰期。 大多数肿瘤坏死因子拮抗剂显示出共同的临床疗效。然而，依那西普在克罗恩病（CD）的随机双盲安慰剂对照试验中无效，可能反映了TNF抑制剂治疗机制的差异。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗体和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通过结合mTNF或阻断抗凋亡信号诱导固有层T细胞凋亡。此外，抗TNF单抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通过Fc依赖机制诱导M2型创伤愈合巨噬细胞应答。因此，TNF拮抗剂之间的机制差异可能是导致其在CD中不同临床效果的原因。 CD20 CD20是一种B细胞标志物，其表达始于早期的前B细胞，但在向浆细胞的终末分化过程中丢失。它是一种四肽蛋白，是B细胞发挥最佳功能和免疫反应所必需的。 Rituximab是一种嵌合单抗，是FDA批准的第一种治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗。基于其在肿瘤学中令人惊讶的良好安全性，研究人员开始探索其在严重自身免疫性疾病患者中的应用。Rituximab目前被FDA批准用于治疗多种自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表达，也不在终末分化的浆细胞上表达，因此抗CD20单抗选择性靶向CD20+B细胞与先天性B细胞缺乏具有不同的免疫学后果。例如，用抗CD20抗体治疗后，血清IgG水平没有显著影响，而严重的X连锁无丙种球蛋白血症（其中B细胞不发育）则观察到缺乏免疫球蛋白。 最近的一项2期研究使用了obinutuzumab，一种具有增强ADCC和诱导B细胞凋亡能力的II型抗CD20单抗，已报道狼疮性肾炎患者的临床获益（NCT 02550652）。需要对obinutuzumab进行进一步的研究，以确认额外的B细胞消耗是否对狼疮性肾炎有益。 BAFF/APRIL肿瘤坏死因子超家族成员 BAFF和APRIL是TNF配体超家族的两种II型跨膜蛋白，它们的受体BAFFR、BCMA和TACI在B系细胞的存活和成熟以及功能中起着重要作用。 血清BAFF和APRIL水平在许多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren综合征和RA。Belimumab是一种人IgG1λ单抗，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的SLE。它抑制sBAFF三聚体，但不与mBAFF或APRIL结合。在关键的临床试验中，与SOC组相比，belimumab在SLE应答指数和健康相关生活质量终点方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循环中原始B细胞、活化B细胞和浆细胞的数量；抗dsDNA水平降低，补体水平正常化。与对循环记忆B和T细胞缺乏影响一致，治疗一年后，先前存在的抗肺炎、破伤风和甲型流感抗体没有受到影响。 Atacicept是融合TACI胞外区的Fc融合蛋白，结合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL异源聚体。在系统性红斑狼疮患者中应用Atacicept治疗后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗双链DNA抗体下降了∼40%。终止治疗后，抗体和自身抗体水平恢复到预处理水平。 整合素家族 整合素通过调节白细胞与血管的粘附来调节免疫细胞的运输，并促进白细胞向组织中的外渗。整合素异二聚体由18个α亚单位和8个β亚单位之间的配对组成，形成24种不同的受体复合物，它们在表达模式、配体特异性和功能上存在差异。 在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B细胞上表达，并通过VCAM1与血脑屏障内皮细胞的结合促进淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）的外渗。在胃肠道中，表达于T细胞上的α4β7可与Peyer氏斑高内皮小静脉和固有层小静脉上的MADCAM-1结合，促进炎症性肠病（IBD）致病性T细胞的外渗。 Natalizumab是一种α4阻断性单抗，被批准用于治疗CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴细胞进入中枢神经系统的有效性的机制基础也为进展性多灶性白质脑病（PML）的罕见病例的发展提供了基础。第二代抗体，包括vedolizumab（对α4β7复合物有选择性）和etrolizumab（抗β7），通过针对IBD的肠道特异性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可诱导临床反应和缓解，FDA已批准用于溃疡性结肠炎（UC）和CD。除了阻断α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab还干扰E-钙粘蛋白+肠上皮细胞对αEβ7+IELs的保留。在一项2期临床试验中，与对照组相比，对UC患者使用etrolizumab治疗导致临床病情缓解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎症细胞因子的重要贡献者，因此阻断α4β7和αEβ7整合素可能有额外的临床益处。 抗αL抗体Efalizumab阻断T细胞和B细胞表达的αLβ2（LFA1）与ICAM1的相互作用。除了阻断整合素外，Efalizumab还下调LFA-1的表达，LFA-1是T细胞与抗原呈递细胞（APC）形成突触所必需的。Efalizumab被FDA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。然而，4名使用Efalizumab治疗3年以上的患者出现了PML，该药物已退出市场。 白细胞介素-12和-23及其下游效应物 IL-12和IL-23是两种密切相关的APC衍生的异二聚体细胞因子，分别由p35和p19亚单位组成，它们与一个共同的p40亚单位配对。这两种细胞因子，主要的应答细胞是T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），在不同的细胞类型中，IL-12上调Th1主转录因子T-bet的表达并诱导IFN-γ的产生。以类似的方式，IL-23刺激诱导转录因子RORγt的表达和下游细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表达。疾病的临床前模型和全基因组关联研究表明IL-12/23通路参与炎症性肠病和银屑病。 设计用于干扰IL-12/23通路各种成分的多种疗法已进入临床。两种单抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亚单位，从而中和IL-12和IL-23。最近，效应细胞因子的IL-17家族引起了广泛关注，有5种单抗选择性中和IL-17A；2种单抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一种IL-17A、B、C、E和F成员的共同受体。然而，虽然IL-17B-E的不同功能已被描述，但这些细胞因子不受IL-23的调节，它们在人类疾病中的作用仍未被充分研究。 此外，对阻断IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治疗的研究将提供进一步的见解，尽管它们还处于早期研究。 自免疾病的全球和中国市场 经统计，全球自身免疫疾病治疗药物处于稳定增长的趋势。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 鉴于中国庞大的患者群体及自身免疫疾病创新疗法的进步，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，估计2030年将达到231亿美元，2021年至2030年复合年增长率为25.5%。估计生物药在中国自身免疫疾病中的份额将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 虽然中国的自免市场在快速增长，但潜力仍未完全发掘。一方面是由于中国自免药物市场仍以传统小分子为主导，而进口自免新药已进入中国，但众多的自免患者由于分布在经济欠发达地区，支付能力仍有限。另一方面，则由于自免疾病作为慢性病并不致死，导致患者认知程度不高，因此，该领域许多疾病的诊断和治疗率一直很低。 不过，随着治疗手段的升级，疗效更好的生物制剂逐渐将被医生和患者所接受。而中国创新药的崛起也将凭借价格优势覆盖更广泛的患者群体。此外，银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自免疾病主要影响年轻群体，这类新生代人群更注重个人生活品质的提高，对身体、形象的受损容忍度低，因此有更强的支付意愿。多种有利因素将促进中国自免市场规模的快速增长。 参考文献： 1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287     2. 弗若斯特沙利文报告