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【导读】 肿瘤微环境中的间充质干细胞（MSCs）对于癌症的发生、发展和转移至关重要。MSCs对膀胱癌的影响及其机制尚不明确。 近日，兰州大学与布朗大学研究人员合作在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Mesenchymal stem cells in tumor microenvironment: drivers of bladder cancer progression through mitochondrial dynamics and energy production”，本研究中，研究人员分析了205例患者样本，以探讨肿瘤-间质比与临床病理特征之间的关系。通过使用共培养模型和裸鼠移植模型来探索间充质干细胞对膀胱癌细胞的生物学作用和分子机制。研究人员发现，较高的肿瘤-间质比与较大的肿瘤体积和较高的T分期、病理分级、血管浸润数量以及较差的总体生存率显著相关。TME中的间充质干细胞促进膀胱癌细胞在体外和体内的增殖、迁移和侵袭能力。接下来，研究人员证明间充质干细胞增强膀胱癌细胞的线粒体自噬和线粒体生成，增加能量产生，从而促进膀胱癌细胞进展。间充质干细胞产生的色氨酸（Kyn）通过激活AMPK通路增强线粒体功能。IDO1抑制剂可以在体外和体内逆转间充质干细胞的促肿瘤作用。 本研究结果表明，TME中间充质干细胞产生的色氨酸可以通过激活AMPK通路增强线粒体功能，从而促进膀胱癌细胞进展。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07068-9 背景知识 01 膀胱癌（BC）在全球男性和女性中均是第10大常见癌症，2020年估计有57.3万例新病例和12.0万例死亡病例。当BC进展到肌层浸润阶段时，患者的预后通常较差。肿瘤微环境（TME）由恶性和非恶性细胞组成，当前的研究主要集中在恶性上皮细胞的遗传和表观遗传改变上。然而，尽管间质细胞影响癌症进展并影响对治疗的反应，但它们仍相对未被深入研究。因此，有必要探索TME中非恶性细胞对BC的影响，并开发一种新的治疗策略来靶向这些相互作用。 间充质干细胞（MSCs）具有在多种肿瘤类型中向肿瘤迁移的能力，并对肿瘤的进程产生重大影响。此外，有证据表明，MSC存在于人类膀胱和尿液中。虽然一些研究表明MSC可以加速肿瘤的生长，但另一些研究则认为它们具有抗肿瘤特性。MSC对BC的具体影响和机制仍需进一步研究，应开发新的治疗策略，以靶向MSC治疗BC。 恶性细胞与非恶性细胞之间的竞争与相互作用是肿瘤细胞代谢重编程的关键因素，这对癌症的启动、增殖和进展至关重要。线粒体是细胞能量代谢的中心，对癌症的多个方面产生显著影响，包括促进肿瘤合成、调节还原态和钙稳态、参与转录调控以及控制细胞死亡，从而影响癌症的发生、生长、存活和转移。尚不清楚MSC是否能调节线粒体代谢来影响癌症的行为。 MSCs在体外和体内都能促进膀胱癌细胞增殖 02 为了评估MSC在体外BC进展中的生物学意义，研究人员选择了UMUC-3和T24细胞与MSC共同培养在迁移共培养板中。结果显示，MSC共培养后，BC细胞的克隆形成、EdU、伤口愈合和迁移试验均显示出显著的增殖、迁移和侵袭能力增强（所有p<0.05）。随后，研究人员采用蛋白质免疫印迹实验分析来研究上皮间质转化（EMT）相关因子（N-cadherin、E-cadherin和Vimentin）的表达模式。结果显示，与MSC共培养后，N-cadherin和Vimentin的表达增加，而E-cadherin的表达降低。这些结果共同表明，MSC增加了BC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，研究人员从BC患者组织中分离出MSC（p-MSCs），并采用先前建立的分选策略对其分化潜能进行了评估。在特定的诱导条件下，p-MSCs能够分化为成骨、软骨和脂肪细胞。克隆形成试验显示，来自两名患者的p-MSCs可以促进膀胱癌细胞的增殖。 图1：MSCs在体外和体内都能促进膀胱癌细胞的增殖 为了评估MSC对人BC肿瘤发生的影响及肿瘤生长的影响，研究人员采用雌性无胸腺小鼠进行UMUC-3细胞异种移植研究。动物治疗时间线如图1f所示。如图1g所示，共注射组的肿瘤形成时间较对照组短。在肿瘤形成后，共注射组和MSC组在不同时间点上的肿瘤生长速度显著快于对照组。实验结束时，共注射组和MSC组的肿瘤净重较对照组增加。 IDO1抑制剂可以在体外和体内逆转MSCs的促肿瘤作用 03 MSCs 被施以不同浓度的 IDO1 抑制剂（IDO1i）处理24 小时，研究人员观察到随着IDO1i浓度的增加，MSCs中IDO1的表达显著降低。接下来，研究人员评估了IDO1抑制剂是否可以逆转MSCs的促肿瘤作用。克隆形成试验和伤口愈合试验证实，UMUC-3细胞中的MSCs的促肿瘤作用可以被抑制。为了在体内验证上述结果，研究人员进行了裸鼠异种移植实验。研究人员进一步探究了IDO1i是否通过调节线粒体的质量和数量来逆转MSCs的促肿瘤活性。为了确认IDO1i对癌细胞增殖和迁移的影响确实是通过抑制MSCs的Kyn产生而介导的，研究人员使用siRNA敲低MSCs中的IDO1表达，并通过蛋白质免疫印迹实验分析进行了确认。然后，研究人员将si-IDO1 MSCs与BC细胞共培养。与对照组相比，si-IDO1 MSCs的促肿瘤能力显著降低，其中si-IDO1#2显示出最明显的效果。然而，当加入Kyn后，癌细胞的增殖和迁移能力又恢复了。 为了验证IDO1i林罗司他在体内的整体安全性，研究人员采用HE染色观察心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、肠道和睾丸组织的形态。染色结果显示，主要器官未出现明显的药物相关损伤。 研究小结 04 综上，TME中的MSC会产生色氨酸代谢产物Kyn，通过激活AMPK途径增强线粒体功能，从而促进BC进展。IDO1抑制剂可以有效地逆转MSC对BC的促肿瘤作用。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07068-9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 默沙东再次对中国创新药资产出手，这一次瞄准的不再是ADC药物，而是双抗药物。 8月9日，默沙东与同润生物达成BD交易，以7亿美元首付款的价格，拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后，中国创新药license-out第二高的首付款。 图：中国双抗管线BD一览，来源：锦缎研究院 无论是之前百利天恒的BL-B01D1，还是同润生物的CN201，它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112，双抗平台屡现大交易。 中国双抗资产接连获得MNC的青睐，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线，似乎开始接替ADC，成为全球大药企最关注的前沿资产。 1 中国资产崭露头角 截至目前，全球共有15款双抗药物曾获批上市，除首款双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外，其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品，中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。 2024年上半年，全球双抗药物市场销售额超60亿美元，这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说，全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。 图：全球已上市双抗药物一览，来源：锦缎研究院 复盘全球双抗药物发展之路，商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球首款上市的双抗药物，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水，率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而，这款药物售价高昂，副作用大，几乎没有市场。2014年被停止销售，最终在2017年6月正式退市。 受限于首款双抗药物孱弱的市场表现，动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前，全球也仅有两款双抗药物上市，分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。 不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明，不是双抗平台不给力，而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长，有望在今年突破10亿美元大关；罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元，成为药王级别的产品。 受这两款双抗产品带动，药企开始重新关注双抗平台，尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年，仅当年就有5款产品获批上市。此后，每年均有数款产品获批，双抗赛道真正进入了活跃期，就连早已退市的Catumaxomab，也在凌腾医药的临床管线上又起死回，重启了恶性腹水适应症研发，还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。 值得一提的是，双抗并非聚焦于癌症技术平台，除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外，在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月，Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究，为双抗市场又打开了一扇大门。 默沙东巨额拿下CN201的原因，除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外，更重要的是，早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力，默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。 双抗药物的路越走越宽，这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。 2 康方生物：敢与药王试比高 康方生物无疑是国内双抗龙头，已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物，且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药；依沃西是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。 基于双抗药物的放量，康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元，同比增长达440%，其中开坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年销售额为13.58亿元，占产品总销售额83%，不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑，还为总销售额带来高达48%的正增长。 图，康方生物业绩一览，来源：康方生物 除商业化层面的成功外，康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西（PD-1/VEGF）还未上市，就在2022年底成功BD给了美股公司Summit，仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益，Summit在美股中重新焕发活力，今年股价暴涨仅350%。 今年5月底，康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果，再次将双抗药物推向高潮。数据显示，依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，获决定性胜出阳性结果，成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。 随即，Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议，在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上，扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议，康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款，以及销售提成。 除两款已经上市的药物外，康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。 3 百利天恒：玩出多抗新花样 双抗是肿瘤免疫的迭代产品，ADC是化疗的迭代产品，而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时，百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC，创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1，正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。 2024年7月，BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表，在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效，特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上，客观缓解率（ORR）是目前所有治疗药物中最高的。 临床数据显示，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达87.5%，而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR达30.6%，DCR达87.1%，而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR达37.8%，DCR达100%，而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。 据百利天恒官网显示，BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验，其中，EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。 图：BL-B01D1临床试验开展情况，来源：百利天恒官网 既然双抗能成药，那么多抗理论上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外，又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药，目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段，该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子，此外，还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。 图：百利天恒多抗临床管线，来源：公司官网 在双抗的赛道上，百利天恒不仅从双抗升级到多抗，且与ADC融合开发双抗ADC，在临床开发上，又进行双抗ADC（BL-B01D1）和双抗（SI-B003）用于多种癌症的临床试验，堪称最具备想象空间的选手。 4 同润生物：起得早又赶得巧 同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示，其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。 在创新药寒冬的持续下，包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力，砍管线成了应对寒冬的必要手段，同润生物也不例外。据润生物官网显示，其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品，除了CN201处于临床试验阶段外，CN808002仍处于临床前阶段。 图：同润生物临床管线，来源：公司官网 安进的Blinatumomab作为全球首款且唯一获批的CD3/CD19双抗，至今已过去十年，但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年，才有机会将其孵化成“十亿美元分子”，但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定，年度销售额一直持续增长，这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。 国内CD3/CD19双抗管线本就不多，而作为在该赛道“起床”最早的同润生物，在应对创新药寒冬的管线调整上，最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）Ⅰ期研究结果。 临床数据显示，在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组，总缓解率达70%以上，且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外，在安全性方面，总体CRS发生率不到30%，且以1或2级为主，3级CRS发生率为3.9%，无4级以上CRS发生，入组的51例成人患者，尚未出现ICANS。 对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注，共28天的给药方式，CN201因增加了Fc段，半衰期较长，每周只需给药一次，且每次只需持续2—3h左右，患者依从性得到了显著提高。 优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”，让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。 5 信达生物：铁树何时开花？ 信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一，但却并没有实际成绩。 尤其是这些年信达生物在双抗上的布局，略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划，不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示，信达共有6款双抗管线；而2022年报中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见；2023年报中，之前的IBI-323又消失不见。 图：信达生物双抗管线产品变化，来源：锦缎研究院 加上在2021年消失不见的IBI-318，信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是，信达生物砍双抗管线的同时，可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中，除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域，其他3款分布在眼科和自免领域，而此前，其双抗布局为单一的肿瘤领域。 信达之所以这么做，或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab首个不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元，今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩，这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹，信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

前言 胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。 胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。   01   ADC在胃癌的治疗靶点 目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。 与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。 此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。 此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。 在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。   02   ADC胃癌的联合治疗 联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗 几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法 目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物 对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。 药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。   小结   ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。 此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。 参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4.   近期活动推荐   ▼ 【现场参会】 报名通道；审核制 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？ ▼