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关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

前言 据WHO统计，1975 年以来,世界肥胖人数已增长近三倍,当前全球肥胖人群达到 6.5 亿，到 2030年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病(心脏病和中风)、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了沉重的疾病负担。 数量为王，但质量也很重要 当下，减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位，一年内减重20%～25%的效果，并还在不断刷新减重天花板。然而，临床研究表明患者在使用诺和诺德的GLP-1疗法semaglutide）上减掉的体重中，高达40%的体重减少被认为是肌肉损失，而肌肉流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。 那么在减重的质量、疗效持续性等方面，是否还有提升空间？这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题。 而ActRII通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素（Activin）受体，该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此，靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时，增加身体的肌肉组成。从该机制来看，ActRII疗法可被寄予下一代“种子选手”的希望。 走进ActRII靶点 激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。  ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。 ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。 吉满生物推出ActRII稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体/蛋白相关产品和服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。（详情咨询吉满客服，联系方式/微信：18916119826） ActRII在研格局 目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，处于临床阶段（active）的药物共有6款，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，以融合蛋白和抗体为主。其中已有两款药物上市，为BMS/默沙东的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept（治疗地中海贫血）和默沙东开发的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept（治疗肺动脉高压）。 可见，ActRII靶点已经在两大适应症得以验证成药性，而目前基于其错综复杂的作用机制，仍在继续拓宽适应症范围，其中最有前景的方向便是降脂增肌，这也使得部分在研药物的研发方向开始转变。 而礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102两款ActRII抗体已率先进入以肥胖为适应症的临床研究。 礼来重金收购Bimagrumab 全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab，最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉，随后授权给Versanis Bio公司。 2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。 图1. Bimagrumab作用机制 来源:Versanis官网 Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过抑制激活素II型受体，阻断激活素和肌肉生长抑制素的信号传导，具有治疗肌肉萎缩和肥胖症的潜力。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。Bimagrumab已在2期试验中初步验证其增肌减脂的效果。 据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。 图2&3. Bimagrumab 2期临床结果 目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望在2024年下半年读出。 来凯医药未来“杀手锏” 5月13日，继获FDA的新药临床试验（IND）批准后，来凯医药宣布ActRIIA单抗LAE102又在中国获批开展减重临床试验，实现了中美双报IND获批，LAE102也是全球第二款进入减肥临床阶段的ActRII单抗。 图4 来源：药物临床试验登记与信息公示平台 在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。 此外，基于ActRII靶点在多疾病领域的价值，来凯医药还差异化布局了ActRIIB选择性抗体LAE103，以及ActRIIA/ActRIIB双靶点抑制剂LAE123。在ActRII靶点上的深耕，将成为来凯医药未来的“杀手锏”。 阿斯利康提前布局 作为GLP-1曾经的领头羊，阿斯利康怎甘落寞。 近期，SixPeaks Bio公司完成了3000万美元的A轮融资，阿斯利康参投，并且两者还达成了战略合作：阿斯利康将在未来两年为SixPeaks提供高达8000万美元的额外非稀释性融资，以获得SixPeaks核心管线进入临床阶段后的优先收购权。 据公开信息显示，SixPeaks的核心管线是一款靶向ActRII的抗体，临床前研究结果表明，其单药或联用GLP-1RA，在保护肌肉方面均显示出了BIC的潜力。 阿斯利康的这一“提前”布局的目的非常明确，不仅可以和自有GLP-1管线搭配组合，还有望在司美格鲁肽和替尔泊肽等药物大卖的背景下，分得一杯羹。 致力于更高质量的减肥 当前，在减肥过程中保留更多的肌肉可以为患者带来更可持续的效果，这是药物开发界渴望接受的前景。 礼来和阿斯利康两大顶级MNC的竞相入局，各界已然对ActRII靶点充满了期待。对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。 吉满生物 吉满生物自主设计并开发了一系列ActRII稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体相关产品，可用于靶向ActRII抗体的筛选和验证。 除此之外，吉满生物还可提供高活性ActRII重组蛋白，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。 产品列表 数据展示 GM-C26076 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用GDF-8蛋白激活验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用GDF-8蛋白激活后再用Bimagrumab抗体抑制验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活验证结果 H_ACVR2B Reporter Cell Line使用Activin A药物激活后再使用Bimagrumab抗体抑制验证结果 蛋白产品 GM-84198RP Human ACVR2B Protein ; His Tag ELISA 验证 Human ACVR2B Protein; His Tag (Catalog # GM-84198RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (Bimagrumab) (Catalog # GM-51148AB) were added. GM-84407RP Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag ELISA验证 Biotinylated Human ACVR2B Protein; His-Avi Tag (Catalog # GM-84407RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well) on streptavidin precoated. Increasing concentrations of Anti-ACVR2B hIgG1 Antibody (Bimagrumab) (Catalog # GM-51148AB) were added. GM-87616RP Human Activin A Protein; His Tag CELL-BASE Human Activin A Protein; His Tag (Catalog # GM-87616RP) was added into Activin A Reporter Cell Line (Catalog # GM-C26082) and stimulates signals. 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

背景GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得显著发展。以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升。市场研究机构数据显示，2020年全球GLP-1类药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。未来长效GLP-1类药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1类药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。图1.全球GLP-1类药物市场规模然而GLP-1类药物并非完美无缺，目前存在一定的局限性，比如需要长期服药，停药会发生反弹；另外，GLP-1类药物在减重过程中，除了能让患者失去脂肪，还会失去肌肉。俨然GLP-1类药物的竞争逐渐趋向白热化，在GLP-1之后，有哪些新的减重靶点值得关注？礼来近20亿美金大手笔押注的减重新靶点ActRII在闪闪发光。ActRII靶点概述激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。ActRII靶点在研格局目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，在研相关药物较多，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，表现形式以ActRIIA/B融合蛋白为主；真正进入临床研究的、以肥胖为适应症的ActRII抗体，仅有礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102。图2. ActRII在研格局来源：药研网✦  礼来|Bimagrumab2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。Bimagrumab最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉。随后Versanis通过融资从诺华手里拿下该药授权，并将其推上减重赛道临床开发。图3. Bimagrumab作用机制来源:Versanis官网在Versanis的在研管道中，Bimagrumab也是最受关注的是一款单克隆抗体药物，直接对脂肪细胞产生作用，通过阻断II型激活素受体和肌肉生长抑制素，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。图4&5. Bimagrumab 2期临床结果目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望于 2024 年读出。✦  莱凯医药LAE102礼来的收购，让产业再次开始关注 ActRII 信号通路在增肌减重上的潜力。除bimagrumab外，全球范围内ActRII单抗仅来凯医药的LAE-102进入临床阶段。图6. 来凯医药部分管线|来源：官网LAE102是一种强效、选择性单克隆抗体，针对肌肉再生具有调控作用的新靶点ActRIIA。在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。去年5月，来凯医药宣布其自主研发的抗肿瘤潜在新药 LAE102 抗体获得 FDA 临床试验批准。今年2月28日，来凯医药宣布，CDE已受理了LAE102在肥胖症的新药临床试验申请(IND)，潜在用于治疗成人肥胖或代谢性疾病患者。图7. CDE官网✦  翰森药业KER-050除了来凯医药之外，翰森药业也留意到了激活素（ActRII）受体靶点带来的广谱疾病治疗的机会。2021年12月，翰森药业以2000万美金加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050，获得了该产品在中国内地、香港和澳门地区的独家权益。KER-050（HS-20106）是一种“工程化的配体捕获体”，由经修饰的TGF-β受体（即激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域患者。据ClinicalTrials网站，KER-050正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）患者，相关临床试验均已进展至2期临床阶段。图9. KER-050相关临床试验来源：ClinicalTrials结语对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。参考资料：1.https://www.laekna.com/new/342.htm2.https://classic.clinicaltrials.gov/3.https://www.cde.org.cn/4.https://www.versanisbio.com/细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容