CR1

Part 1全球药物批准/研发动态01全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）全球（不含中国）共有9个新药获批上市。其中，NDA批准3个，BLA批准2个，新组合疗法批准1个，新适应症批准3个。与上个统计周期相比，本次增加2个批准新药。3月20日，Idorsia 宣布FDA已批准TRYVIO™（Aprocitentan）与其他抗高血压药物联合用于治疗其他药物未得到充分控制的成年患者的高血压。TRYVIO （Aprocitentan） 是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制内皮素（ET）-1与ET的结合一个和 ETB受体，在TRYVIO获得批准之前，没有针对ET通路的全身性抗高血压药物。TRYVIO在美国的获批标志着Idorsia的又一个重要里程碑。3月22日，FDA完全批准ELAHERE®（Mirvetuximab soravtansine-gynx）用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜成人癌症患者，这些患者既往接受过多达三种治疗。ELAHERE的完全批准是基于验证性MIRASOL的III期试验，该试验支持该药物作为叶酸受体α（FRα）阳性铂类耐药卵巢癌（PROC）的潜在新标准。数据显示，ELAHERE治疗将癌症进展的风险降低了35%。全球（不含中国）新药批准情况（部分）02全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报进展1个，BLA申报进展1个。本次NDA/BLA申报进展较上次统计周期增加1个。3月21日，诺和诺德宣布Awiqli获得上市许可。Awiqli是一种每周一次的基础胰岛素类似物。CHMP已采纳积极意见，推荐Awiqli用于治疗成人糖尿病。CHMP的积极意见是基于ONWARDS IIIa期临床试验计划的结果。诺和诺德预计将在大约两个月内获得欧盟委员会的最终上市授权。NDA/BLA申报情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）全球（不含中国）共有3个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药2个，细胞疗法1个。与上次统计周期相比，本次统计周期减少5个获监管机构特殊资格认定的药物。3月18日，FDA基于一项两阶段、多中心II期临床研究所展示出的优异的数据，授予华昊中天优替德隆口服胶囊孤儿药资格认定，用于治疗胃癌。截至2024年2月1日共计11例患者完成疗效评估，其中8例患者实现PR、3例患者实现SD，临床获益率达到100%！优替德隆活性更强、抗癌谱更广、无明显血液学毒性、不易产生耐药性、对紫杉等多药耐药肿瘤依然有效、能够透过血脑屏障、基因工程菌发酵生产环境友好、以及可口服给药。目前优替德隆正在中美同步开展临床试验，初步数据显示生物利用度高达57%，同时具有起效剂量低、治疗窗口宽、毒副作用较小等优势。特殊资格认定情况03全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计26条，涉及肿瘤、遗传代谢病呼、精神疾病、免疫系统疾病以及皮肤病等共计11个领域。其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，涉及化学药4条，生物药3条。3月16日，葛兰素史克宣布RUBY/ENGOT-EN6/GOG3031/NSGO III期试验在原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者中，第1部分的总生存期（OS）结果和第2部分的无进展生存期（PFS）结果具有统计学意义和临床意义。FDA根据RUBY第1部分数据提交的监管申请将在今年上半年被接受，以扩大总体人群的适应症。RUBY第2部分数据显示与单独化疗相比，在维持治疗中加入尼拉帕尼与Dostarlimab相比，显著改善了一线原发性晚期或复发性子宫内膜癌的PFS，达到了试验的主要终点。3月21日，Bionomics报告了BNC210在创伤后应激障碍患者中的ATTUNE IIb期试验的完整数据集分析结果，并将于2024年第二季度末与FDA会面，讨论BNC210在PTSD中的注册计划，预计到2024年底启动后期试验。ATTUNE IIb 期试验疗效结果达到了其主要终点和几个次要终点，凸显了BNC210在解决PTSD患者所经历的多种关键症状方面的潜力。早在第4周就观察到了效果，支持了与BNC210作用机制相符的快速起效的临床疗效潜力。BNC210在精神活性实验疗法中继续表现出非镇静、非习惯形成、非认知损害的精神活性特征，具有良好的安全性。全球新药研发进展详情（部分）04全球医药交易事件本次统计周期（2024.03.16-03.22）全球（含中国）医药交易时间共计28起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）Part 2国内药物批准/研发动态01国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内共有1个新药获NMPA批准上市。其中， BLA批准1个。与上次统计周期相比，本次减少2个NMPA批准新药。3月19日，中国生物上海生物制品研究所研发的首个抗体药物利妥昔单抗注射液（商品名：生利健®）获得NMPA核准签发的《药品注册证书》。生利健®被批准用于非霍奇金淋巴瘤（滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤）、慢性淋巴瘤细胞白血病（CLL）适应症的治疗。此次获批上市标志着上海生物制品研究所抗体药物研发与转化全链条贯通。在药学比对及临床前研究基础上，上海生物制品研究所开展了I期临床试验及III期临床试验头对头比较研究。此次生利健®获得上市批准，是基于一项比较生利健®联合CHOP方案与原研对照药联合CHOP方案治疗CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤初治患者的多中心、随机、双盲、阳性平行对照的临床疗效及安全性对比III期临床研究。试验药生利健®和原研对照药给药剂量均为375mg/m2/BSA，静脉滴注，治疗6个周期。临床统计结果显示，两组临床患者的疗效、安全性、免疫原性和药代动力学特征方面相似。国内新药批准情况（部分）02国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内共有56个新药获临床默示许可，涉及85个受理号。其中，化学药33个，治疗用生物制品21个。与上个统计周期相比，本次增加10个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分）03国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内共有6个新药申报上市，涉及12个受理号。其中，化学药2个，治疗用生物制品3个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次增加9个申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内共有22个新药申报临床，涉及31个受理号。其中，化学药9个，治疗用生物制品12个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次减少11个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内共有2个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药1个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次统计周期减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。3月22日，CDE官网公示，锐康迪医药申报的注射用双羟萘酸帕瑞肽微球拟纳入优先审评，拟定适应症为：治疗无法手术或手术后未治愈和通过另一种生长抑素类似物治疗控制不佳的成人肢端肥大症患者。这是一款长效帕瑞肽产品（pasireotide pamoate）。肢端肥大症治疗的总体目标是抑制GH过度分泌，降低IGF-1的水平，减少并发症，降低死亡率。双羟萘酸帕瑞肽于2014年相继获得欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准治疗成人肢端肥大症患者。3月18日，CDE将特瑞思的注射用TRS005拟纳入突破性治疗品种，适应症为至少经过2次标准治疗的复发或难治性CD20 阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。TRS005在I期临床阶段已经显示出较好的疗效：5例可评估患者的总ORR为42.2%，其中CR为11.1%；0.5、1.0、1.5和1.8mg/Kg剂量组的ORR分别为42.9%、33.3%、43.8%和50.0%，1.8 mg/Kg剂量组ORR（CR为14.3%，PR为35.7%）和DCR（85.7%）均为最高。NMPA特殊资格认定情况04国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.03.16-03.22）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、呼吸系统疾病、皮肤病、心血管疾病等共计6个领域。其中，化学药3个，生物药3个，疫苗1个。3 月 16 日迈威生物于美国妇科肿瘤学会 (SGO) 年会报告了 9MW2821 宫颈癌临床研究数据。9MW2821 是全球同靶点药物中首个在宫颈癌适应症报道临床数据的品种。此次公布的数据展现了其在宫颈癌领域的有效性及良好安全性，有望为复发或转移性宫颈癌的治疗带来新的突破，满足大量未被满足的临床需求。3月19日，美国罗克维尔苏州信达生物宣布其研发的重组人血管内皮生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液在中国新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）受试者中开展的第二项IBI302 (高剂量)的II期临床研究达到主要终点。IBI302可在长间隔给药（3个月及以上）下带来稳定的视力获益和解剖学疗效改善，并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用。接下来，信达生物将在III期临床研究STAR中进一步探索高剂量IBI302长间隔给药的疗效和安全性。国内新药研发进展情况（部分）05国内新药研发领域政策法规动态本周暂无相关政策法规发布。06国内新药研发领域热点新闻新诺威的重生之旅三十六计中，有一计暗渡陈仓，非常精彩。去年下半年开始，新诺威一顿猛如虎的操作吸引了市场的极大关注，然而在如此高调之下，隐藏的却是石药集团诸多野心。的确，商场如战场，如何以最小的代价盘活手中筹码，如何在危急时刻还能将上一军，需要足够的智慧和谋略。经历数十年的风雨，石药集团最不缺的就是智慧与谋略，通过一系列运筹帷幄，再次给市场上了一课。如今陈仓已然暗渡成功，胜利或许只是时间问题而已。更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0328创新药周报”，即可下载。

ROCKVILLIE, Md. and SUZHOU, China, March 18, 2024 /PRNewswire/ -- Innovent Biologics, Inc. ("Innovent") (HKEX: 01801), a world-class biopharmaceutical company that develops, manufactures and commercializes high quality medicines for the treatment of cancer, metabolic, autoimmune and other major diseases, today announced that the primary endpoint has been met in the second Phase 2 clinical study of efdamrofusp alfa high-dose, a recombinant human VEGFR-Fc-Human CR1 fusion protein injection (R&D code: IBI302), in Chinese subjects with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). According to the results of the two Phase 2 clinical studies conducted in more than 360 subjects of nAMD, compared with Aflibercept, IBI302 can be administrated in long-interval (every 12 weeks), while providing a stable and robust visual benefit and anatomic improvements, as well as potential inhibition effect in macular atrophy. Based on those results, Innovent advanced IBI302 8mg into a Phase 3 clinical study STAR in October 2023. This was a randomized, double-masked, active-controlled Phase 2 clinical study (NCT05403749), evaluating the longer interval of intravitreal injection of high-dose IBI302 in subjects with nAMD. A total of 132 subjects were randomized 1: 1: 1 to IBI302 6.4 mg group, IBI302 8.0 mg group, or Aflibercept 2.0 mg group. After the loading therapy, subjects in IBI302 6.4 mg group and 8.0 mg group were dosed with adjusted intervals of every 8 weeks (Q8W) or every 12 weeks (Q12W), depending on response to loading therapy. Subjects in Aflibercept 2.0 mg group were dosed Q8W after the loading therapy. The primary endpoint was the change in best corrected visual acuity (BCVA) in the study eye from baseline to week 40. The study lasted for 52 weeks. The results showed that the primary endpoint was successfully met: at week 40, the IBI302 6.4 mg and 8.0 mg groups showed non-inferior BCVA gains to the Aflibercept 2.0 mg group. The mean BCVA improvement from baseline was 10.5 ETDRS letters for the IBI302 6.4 mg group, 11.0 ETDRS letters for the IBI302 8.0 mg group, and 9.8 ETDRS letters for the Aflibercept 2.0 mg group at week 40. The mean change from baseline in central subfield thickness (CST) was -163.19 μm for the IBI302 6.4 mg group, -184.46 μm for the IBI302 8.0 mg group, and -108.23 μm for the Aflibercept 2.0 mg group at week 40. In addition, approximately 81%, 88% of subjects in 6.4 mg IBI302 groups and 8.0mg IBI302 groups respectively were able to extend dosing interval to Q12W, similar to that in the proportion of subjects dosed Q12W or longer with Aflibercept 8.0 mg (83% in PULSAR trial)1 or Faricimab (TENAYA & LUCERNE trial, with 79.7% and 77.8% respectively)2 by indirect comparison. Based on the excellent long-interval dosing performance in the Phase 2 studies, the Phase 3 study STAR added Q16W dosing interval regimen for IBI302. The overall safety profile of IBI302 was favorable, comparable to Aflibercept 2.0 mg, and consistent with previous studies. No new safety signals were identified. Detailed study data will be further analyzed and published in the near future. Professor Xiaodong Sun, Principal Investigator of the Study, Head of National Center for Clinical Ophthalmology, Shanghai General Hospital, stated: "Intravitreal injection of anti-VEGF drugs is currently the first-line treatment for nAMD, but there are still unmet clinical needs given their frequent intravitreal injection and gradual loss of visual benefits. Exploring longer interval dosing and anti-macular atrophy are necessary and urgent. IBI302 is a global first-in-class anti-VEGF-anti-complement bispecific molecule. As the principal investigator for IBI302 trials, I am very pleased to see that this Phase 2 study met the primary endpoint and demonstrated the potential for long-interval dosing. These results will be further validated in the pivotal trial of IBI302. I look forward to providing a new treatment option for nAMD patients." Dr. Lei Qian, Vice President of Clinical Development of Innovent, stated: "There are two major trends in drug development for nAMD: extending dosing intervals and reducing the occurrence of macular atrophy. In the results of two Phase 2 studies, which enrolled over 360 subjects, IBI302 improved BCVA and macular edema in patients with nAMD significantly, extended dosing intervals, and had the potential to prevent the development of macular atrophy. Next, we will further investigate the long-interval dosing efficacy and safety of high-dose IBI302 in the Phase 3 STAR trial, hoping to bring a new generation of anti-VEGF agents to patients with nAMD." About neovascular age-related macular degeneration (nAMD) Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive ocular disease involving the macular retina, leading to central visual impairment, the incidence of which increases with age. Neovascular age-related macular degeneration (nAMD) is one of the major forms of AMD, accounting for 15% to 20% of all AMD patients and is the leading cause of central vision loss in AMD patients over 65 years3. The incidence of AMD is increasing year by year in China, and it has become the third leading cause of blindness in China. The pathogenesis of nAMD has not been fully elucidated. It is generally accepted that angiogenesis induced by increased expression of VEGF is the main cause of nAMD, and inflammatory reaction mediated by abnormal activation of complement is also considered to be an important cause of AMD. Ocular anti-VEGF agents have led to significant visual benefits and changed the course of nAMD, but the frequent dosing (every 4 or 8 weeks) currently places a heavy burden on patients, families and society. In addition, the visual benefits of anti-VEGF drug therapy are gradually diminished year by year. In approximately two thirds of nAMD patients with a follow-up for over 7 years, the visual gains from anti-VEGF treatment significantly diminish4. Macular atrophy or retinal fibrosis are important causes of vision loss after long-term anti-VEGF therapy. Currently, drug development for nAMD is mainly focusing on extending the dosing intervals, and there are few drugs under investigation for macular atrophy or retinal fibrosis. Two drugs targeting complement have been approved by the US FDA in 20235,6 for the treatment of geographic atrophy secondary to dry AMD. About Efdamrofusp Alfa (IBI302) IBI302 is a recombinant fully human bispecific fusion protein of Innovent Biologics with global proprietary rights. The N-terminus is a VEGF domain that can bind to the VEGF family, block VEGF-mediated signaling pathway, inhibit vascular epithelium proliferation and angiogenesis, and improve vasopermeability and reduce leakage. The C-terminus of IBI302 is the complement binding domain that can inhibit the activation of the classic pathway and alternative pathway of complement through the specific binding of C3b and C4b, and reduce the inflammatory response mediated by the complement. IBI302 may exert its therapeutic effect by inhibiting both VEGF-mediated angiogenesis and complement activation pathways. About Innovent Innovent is a leading biopharmaceutical company founded in 2011 with the mission to provide high-quality biologics that are affordable to all. The company discovers, develops, manufactures and commercializes innovative medicines that treat some of the most intractable diseases. Its pioneering therapies to treat cancer, cardiovascular and metabolic, autoimmune and eye diseases. Innovent has 10 products in the market, 3 new drug applications under the NMPA review, 5 assets in Phase 3 or pivotal clinical trials and 18 more molecules in early clinical stage. Innovent partners with over 30 global healthcare leaders, including Eli Lilly, Roche, Sanofi, Adimab, Incyte and MD Anderson Cancer Center. Guided by the motto, "Start with Integrity, Succeed through Action," Innovent maintains the highest standard of industry practices and works collaboratively to advance the biopharmaceutical industry so that first-rate pharmaceutical drugs can become widely accessible. For more information, visit , or follow Innovent on Facebook and LinkedIn. Statement: Innovent does not recommend the use of any unapproved drug (s)/indication (s). Forward-looking statement This news release may contain certain forward-looking statements that are, by their nature, subject to significant risks and uncertainties. The words "anticipate", "believe", "estimate", "expect", "intend" and similar expressions, as they relate to Innovent Biologics ("Innovent"), are intended to identify certain of such forward-looking statements. The Company does not intend to update these forward-looking statements regularly. These forward-looking statements are based on the existing beliefs, assumptions, expectations, estimates, projections and understandings of the management of the Company with respect to future events at the time these statements are made. These statements are not a guarantee of future developments and are subject to risks, uncertainties and other factors, some of which are beyond the Company's control and are difficult to predict. Consequently, actual results may differ materially from information contained in the forward-looking statements as a result of future changes or developments in our business, the Company's competitive environment and political, economic, legal and social conditions. The Company, the Directors and the employees of the Company assume (a) no obligation to correct or update the forward-looking statements contained in this site; and (b) no liability in the event that any of the forward-looking statements does not materialize or is otherwise inaccurate. SOURCE Innovent Biologics

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括HER-2/NEU、HER-3和HER-4。EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体，属于ERBB家族，其家族成员主要包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）四种同源受体。EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，其结构由三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞外域包含622个氨基酸，由四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。胞内结构域含有542个氨基酸，由三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种肿瘤细胞中普遍表达。当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点，EGFR激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化，从而可以激活下游主要的信号通路。EGFR的胞外配体结合结构域包含620个氨基酸（25-645），分为4个亚结构域，即I（L1）、II（CR1）、III（L2）和IV（CR2）。L1和L2都是富含β-螺旋结构的亮氨酸结构域，并与生长因子结合。CR1和CR2都是富含二硫键的半胱氨酸区域。CR1在EGFR与其他ErbB家族成员的同源或异源二聚体形成中发挥作用。L1、CR1和L2形成C型，容纳EGF在L1和L2之间结合。EGFR胞外结构域（黄色）（PDBID：1IVO）。子域用颜色标记：L1、蓝色；CR1、绿色；L2、橙色；CR2的部分、灰色。与EGF相互作用的三个位点用红色圆圈标记。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：微信公众号医药学术）01EGFR的生物学特性当EGFR激活时，下游信号通路发生级联反应，主要有以下三条：1. EGFR激活Ras/Raf/MEK/ERK1/2途径。生长因子受体蛋白2（GRB2）直接或者与骨架蛋白Shc协调合作能激活EGFR自动磷酸化，并激活Ras下游GTP依赖改变的SOS蛋白，起始信号经过级联反应Raf/MER/ERK来影响细胞增殖和细胞周期。2. EGFR激活JAK/STAT途径，促进核转运，刺激有丝分裂，使增殖有关的基因发生转录，导致细胞增殖和抑制凋亡。3. EGFR激活PI3K/Akt途径介导细胞存活。EGFR的酪氨酸激酶活性可能受多种致癌因素的影响，包括EGFR基因突变、基因拷贝数增加和EGFR蛋白过度表达等。其家族成员之间受体和配体的结合也介导肿瘤细胞和肿瘤微环境之间复杂的相互作用，并且EGFR酪氨酸激酶的异常激活抑制了肿瘤细胞的凋亡，促进了肿瘤的进展。EGFR还可能与整合素途径相互作用，激活基质金属蛋白酶，改变细胞粘附，刺激细胞运动和侵袭，促进转移。EGFR基因在体内分布广泛，哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面均能检测到，RNA-seq分析人各个组织器官中EGFR，其表达量在胎盘中最高，皮肤、肝脏和脂肪等组织中次之，小脑和脊髓等组织中表达量较低。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：基因故事）02EGFR临床作用目前小分子EGFR-TKIs 可分为第一代、第二代、第三代和第四代。EGFR TKIs研究进展（线上方的绿色框表示FDA批准的药物，而线下方的黑色框表示TKI I期临床试验）第一代EGFR TKI在未经选择晚期 NSCLC 患者中曾仅表现出一般的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为 10-20%，中位无进展生存期 (PFS) 为3个月。但在从不吸烟者和亚洲患者中观察到更高的ORR。后续的转化研究发现，EGFR 激酶结构域中的体细胞致癌改变在两类人群中富集。最常见的激活EGFR 突变类型是外显子19缺失和L858R 点突变，与野生型受体相比，其对EGFR TKI的敏感性提高了100 倍。前瞻性试验快速跟进并发现，吉非替尼或厄洛替尼在该类人群中的疗效达到史无前例的水平，ORR约为75%，中位 PFS为7-12 个月。但是，第一代 EGFR TKI通常在一年内会产生获得性耐药，而且最常见的耐药机制是T790M，约见于60%患者。为克服EGFR T790M耐药突变，第二代和第三代EGFR TKI应运而生。与第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI可使患者中位总生存期（OS）提高约8个月。（并不是能抵抗或者适应该突变，仅因为第二代产品具备广谱性或者更强的结合性能）第三代EGFR TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的活性和选择性更强。奥希替尼与某些药物转运蛋白亲和力的下降，导致其在穿过血脑屏障后可更好地保留在脑脊液中，因此，奥希替尼在包括中枢神经系统（CNS）在内的患者中显示出优异的 ORR和 PFS。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于既往 EGFR TKI治疗进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼可使患者中位PFS和中位OS明显延长，CNS进展发生率降低。其他第三代EGFR TKI例如阿美替尼、伏美替尼也显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并正在进一步的随访和探索中。第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现EGFR T790M，以奥希替尼为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。然而第三代药物依然面临耐药难题，且第三代药物的耐药机制较为复杂，主要有以下三种类型：1、靶内突变，就是EGFR基因本身的再次突变导致耐药，主要耐药突变就是C797S突变，占比近 20%，奥希替尼用药时间越长发生率越高；2、靶外突变，就是EGFR基因以外的基因发生突变导致耐药，主要是CCNE1扩增和MET扩增，占比均接近10 %，奥希替尼早期耐药时较多见；3、病理类型转化，这种相对少见，主要是非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，也有罕见的上皮间质转化。目前正在研发的第四代EGFR靶向药正是针对C797S突变，在研第四代药物非常多，不过多数处于早期研究阶段，目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据，分别是BLU-945和BBT-176。（参考资料：医药学术）（参考资料：医脉通肿瘤科）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/9Atv5cZh0gwR1ATmnfmrgg）【肺癌】1.     发病率。肺癌是肺的上皮细胞的恶性肿瘤。肺癌在我国恶性肿瘤中发病率第一，也是第一致死因素。综合前几年的数据，肺癌发病率是十万分之三十到十万分之二百八十三，平均十万分之五十一左右。全国肺癌发病率和致死率占第一位。肺癌病人死亡率连续18年排在恶性肿瘤死亡的第一位。无论是城市或者农村。目前每年确诊的肺癌病人约有80万人，每年死于肺癌的病人大约是65万。肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡的第一杀手。预计到2025年我国肺癌总的病人发病率达到100万，成为世界第一号肺癌大国。2.     疾病特征。一期患者生存期：IA1,IA2,IA3, IB,五年生存期分别是90%，85%，80%，73%；二期患者生存期：IIA,IIB五年生存期65%，56%；三期患者生存期：IIIA,IIIB五年生存期41%,24%；四期患者生存期：IVA IVB 五年生存期10%,0%。3.     诊断病理检查是肺癌诊断的金标准，主要包括细胞学检查、组织学检查、免疫组织化学检查等。1)细胞学检查肺癌表面脱落的细胞会掺杂在痰液内，可通过检查痰液内是否存在癌细胞来进行诊断。这种检查方式具有无创、简单等优点，但敏感性较低，不易发现早期病变。2)组织学检查可通过病变组织切除手术或支气管镜下活检术、经皮肺穿刺等获取组织标本，将组织标本做成切片在显微镜下观察，判断是否存在癌细胞。这种检查方式还可明确病变部位、组织学分型及累及范围等。3)免疫组织化学检查主要是用于肺癌的诊断、鉴别诊断、指导靶向治疗等，可帮助判断肺癌的类型。综上所述，病理检查可以明确肺癌的类型、位置及累及范围等，所以病理检查是肺癌诊断的金标准。4.     目前治疗方式。对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌来说，手里的牌主要是靶向药物。据统计，约有73.9%的非小细胞肺癌患者存在驱动基因突变。其中，约有45.9%的中国非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，这表明，我国约有一半的非小细胞肺癌患者能在EGFR靶向药的帮助下实现生存获益。除EGFR突变外，ALK融合、ROS1融合和RET融合等也是近年来较为热门的驱动基因。ALK融合在非小细胞肺癌患者群体中约占2%~7%，ROS1融合约占2%-3%。对于驱动基因阴性非小细胞肺癌患者的一线治疗来说，虽然手里就没有拿到靶向药物这些“牌”，但随着免疫治疗的进展，如今已经有越来越多的免疫治疗药物为这类晚期肺癌患者带来新选择和新希望，这类肺癌患者手里的“好牌”已经越来越多了。对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者来说，PD-L1表达情况是免疫治疗疗效的重要预测因子。有研究指出，PD-L1高表达（≥50%）的人群是单药免疫治疗方案获益的预测因素，而PD-L1低表达（1-49%）或阴性（＜1%）的人群，一线治疗则可选择免疫联合化疗方案。03竞争格局（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/W5Ur3K_x66fzFgk1V9JAdQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/3pHtAGlPU8RuX53pMFCzRQ）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/6HBYle9UR44fg2tC5sAkfg）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/r5bdjPHLobuo-vzXRh5tJQ）（参考资料：浙商证券）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/4LRTzCFqHpdVU3ELoRlPrA）04EGFR耐药及突变EGFR的突变和耐药表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大致癌因素，最近的临床实验表明，对于那些含有EGFR经典激活突变的肿瘤，使用靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂治疗效果远远好于传统化疗。其中经典的EGFR激活突变（外显子19缺失和L858R点突变）能使EGFR和其他ERBB家族蛋白在没有配体刺激的情况下持续磷酸化，在EGFR突变中占了80-90%的比重，并被定义为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有良好临床反应的强有力的预测因子。占据47%的EGFR外显子19 缺失突变是指来自密码子746-750的5个氨基酸的缺失，占据41%的L858R突变是密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代的错义突变，导致密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代。但随着第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的使用，临床上出现了EGFR T790M的耐药突变，即密码子790上的苏氨酸被甲硫氨酸取代，占所有耐药机制的50%左右。针对性治疗EGFR T790M的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD9291的长期使用，出现了多种耐药突变。其中最常见的第三代EGFR耐药突变是发生在第20外显子上的EGFR C797S突变，占AZD9291二线治疗耐药病例的10%（Thr790也被称为“看门人”残基，因为它位于atp结合袋的疏水袋的入口，这决定了抑制剂在激酶中的特异性。将Thr790取代为更庞大的残基会导致抑制剂结合的空间位阻。），EGFR G796R/S/D突变位置与C797相邻，具有空间干扰AZD9291与EGFR相互作用的潜力。其余耐药突变还有L792H、L718Q、G724S和S768S等也参与AZD9291耐药。根据核苷酸变化的类型，将EGFR突变分为三类。I类突变涉及插入缺失，导致由第19外显子编码的E746到S752之间的4到6个残基缺失。II类突变涉及发生在第18到第21外显子之间的单一残基替换。III类突变包括主要发生在第20号外显子中的重复或插入。大多数酪氨酸激酶结构域突变（85-90%）在第19外显子中缺失，在第21外显子中L858R被替换。最近的研究也报道了一种罕见的第22外显子突变（E884K），它可能会降低对不同EGFR抑制剂的敏感性。细胞质区域的一些突变导致构象不稳定，激酶活性上调，并通过避免细胞凋亡而激活下游信号通路。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。（参考资料：微信公众号药闻窗）（参考资料：猎药人俱乐部）（参考资料：医药学术）05奥希替尼的设计双突变“L858R”合并“T790M”的EGFR，构成肿瘤细胞疯狂生长的利剑。药物化学家猜测，在EGFR激酶中，看门氨基酸的性质对抑制剂的活性可能发挥重要作用，他们不断将目光转向靶向甲硫氨酸看门氨基酸残基的化合物上面。基于此，很快合成了一组复合预期设计目标的化合物，并进行了活性筛选试验。活性筛选中，研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1，化合物1对双突变EGFR表现出较高的抑制活性（IC50=9nmol/L）和优良的选择性。然而，令人遗憾的是，化合物1在H1975细胞中表现出对EGFR自磷酸化较低的抑制活性，而且大量合成化合物1的类似物面临同样的尴尬问题。药物化学家猜测可能的原因是，双突变体EGFR的ATP亲和力增加，底物和抑制剂竞争ATP结合导致。将第一代EGFR-TKI设计成不可逆共价结合（靶向797位半胱氨酸残基）的阿法替尼策略，运用到解决现在的问题，研究人员进行了尝试，成功设计并合成出化合物2。果不其然，化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性，同时具备一定的选择性。不过化合物2的药代性能不佳，药物化学家基于此，设计合成系列化合物，并最终筛选出满足预期目标的化合物3。之后研究人员不断进行摸索修饰，得到化合物4、5。但是药物复杂性远远不是上述的定向设计这么简单，药物化学家发现化合物5可能面临着严重副作用，这是因为其能够抑制IGF1R，而IGF1R与胰岛素受体酪氨酸激酶同源性较高，最终可能导致化合物5引起血糖紊乱的问题，除此之外化合物5还有其他毒副作用被发现。即便化合物5有诸多不完美，但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的EGFR-TKI已经不远了。以化合物5为先导化合物，对其进行进一步修饰改造，除了毒副作用需要重点考虑之外，结构改造还需要注重提高化合物亲脂性配体效率方面（LLE）。化合物6、7、8和9先后被设计并合成，最终优选出化合物9，化合物9不仅药动性能优良，其对IGF1R的活性也有了显著的降低，这一点相比其他化合物的优势独一无二。奥莫替尼与AZ首个上市的奥希替尼结构差异较大，但阿美替尼、伏美替尼则与奥希替尼结构类似，分子结构仅一个取代基的不同，其中，阿美替尼与奥希替尼结构的区别特征为吲哚1位取代基不同，阿美替尼为环丙基、奥希替尼为甲基；伏美替尼与奥希替尼结构的区别特征为三氟乙氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别。贝福替尼，怀疑阿美和贝福替尼的侧链改造是造成其产生不良反应的重要原因通过比较4个已上市药品结构及其化合物专利，我们发现虽然阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼结构非常接近、仅1个取代基不同，但阿美替尼、伏美替尼二者的化合物专利授权范围却比奥希替尼宽泛，二者均获得了马库什结构的保护范围，反而是奥希替尼保护范围最狭窄、权利要求1仅保护了具体结构，这也说明了在小分子fast-follow药物设计过程中如果找到了活性更优、临床效果更好的分子结构，在申请化合物专利时有意识的去多做优化、筛选等工作，那么最终化合物专利的保护范围是可以大于首个上市药物的化合物专利。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/5vrq0oHJCz3YP3UmHVEc8g）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/fYE7AHCSMDsmyZTeinvQgA）06EGFR序贯治疗vs直接替代EGFR突变患者，NCCN指南的一线推荐方案首先，第三代EGFR-TKI作为目前该领域最强效的治疗药物，确实取得了最好的PFS数据。FLAURA研究是第一个头对头比较三代和一代靶向治疗的III期临床研究，结果显示，奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月；在阿美替尼的临床研究中，两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，ORR分别为73.8%和72.1%；伏美替尼的III期临床研究中，两组中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，均取得了比一代更好的疗效。但是临床治疗讲究的是全程管理，最重要的是给患者带来OS获益。三代药物可以一线使用，同样可以作为一代耐药后，部分患者的治疗选择。因此，三代药物优先用(3+X治疗模式)与一代进展后序贯三代药物(1+3模式)，哪一种效果更好呢？FLAURA研究率先公布了OS数据，结果显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月，HR=0.80，疾病死亡风险降低20%(P=0.046)，但是，该研究两条生存曲线后存在较多截尾数据，如果延长随访时间，HR值极有可能超过0.80，置信区间上限超过1，而阿美替尼和伏美替尼虽然没有公布OS数据，但是，从首次公布的数据看，两条生存曲线在末端已经开始出现了逐渐接近的趋势。而今年ELCC公布的第一个口头汇报则显示，三代EGFR-TKI一线应用和一代序贯三代，其实OS并无差异。这项名为APPLE的研究根据患者检测及治疗分为了三个队列：队列1：一线接受奥希替尼治疗，直至出现影像学进展；队列2：一线给予吉非替尼治疗，直至出现外周血ct-DNA T790M突变阳性或影像学进展；队列3：一线给予吉非替尼治疗直至影像学进展。队列2和3进展后允许接受奥希替尼治疗。在这项研究中，2组和3组的数据合并分析。最终，队列1和2/3合并后，分别入组53例和103例患者，队列2和队列3合并后，新队列有70%的患者疾病进展后接受奥希替尼治疗。结果显示，虽然给予三代靶向药物治疗降低了至颅脑进展时间(两组中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月，HR=0.54)，但是，患者的OS无差异(中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%)。现代肿瘤学治疗强调“个体化”，所谓个体化，即根据患者具体病情拟定合理的治疗方案，这其中即包括患者的基因突变状态、突变类型、合并突变等内容，同时也包括药物价格、可及性、整体安全性及药物特殊的安全谱、患者合并症、肿瘤本身的负荷等一系列因素。虽然基于循证医学研究数据而言，三代EGFR-TKI相较于一代EGFR-TKI取得了更好的疗效数据，但是，循证医学证据及指南本身是基于群体得到的结论及相关推荐，而临床诊疗所面对的是病情迥异的个体，基于群体得到的研究结论可以在多大程度上应用到个体中，这中间需要结合患者的具体情况。因此，采用统一的模式，无差异的套用到病情千差万别的患者中，显然违背了个体化的诊疗原则。例如：如果患者初诊时存在脑转移，三代药物凭借其良好的入颅脑数据，可以作为优先治疗选择；如果患者术后局部复发，或者初诊IV期的患者，肿瘤负荷较小，尤其局限于胸腔内，则可以考虑一代靶向药物治疗；对于携带非经典突变的患者，二代药物则可以优先考虑。而如果采用联合治疗方案，尤其是联合含铂双药治疗，由于这一方案本身毒性较大，因此，对联合的靶向药物安全性具有较高要求，此时，埃克替尼可能是合理的选择，因为该药的耐受性更佳。目前，携带EGFR基因突变的患者一线有众多标准治疗选择，虽然三代EGFR-TKI作为指南的优先推荐，但临床诊疗实践中还需要结合患者突变类型、共突变状态、药物安全性、可及性、OS获益、肿瘤负荷等综合考虑，给予个体化治疗。对于一代药物而言，埃克替尼因其良好的安全性，可以作为部分患者的一线标准治疗选择。对于ALK融合阳性的患者来说同样如此，一线治疗使用第二代ALK靶向药阿来替尼，患者的PFS高达34.8个月；但如果在一线治疗时选择第一代ALK靶向药克唑替尼，患者的PFS约为10.9个月，在发生进展后再使用阿来替尼，患者的PFS仅为8.9个月。第一代耐药后再用第二代的方案，显然不及一线治疗就用上第二代ALK靶向药来得好，因此，对于ALK融合阳性的患者来说，也不建议将“好牌”留在后面打。（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/7nslkPRL125uzposU-vjyA）（参考资料：https://mp.weixin.qq.com/s/xnmTMDJqk_HmBg--Z-16Hw）来源：西西弗斯的阿普唑仑  2024活动预告  3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会  关键词：  临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？