LIGHT

引言 自身免疫病（autoimmune diseases）是机体免疫系统对自身组织器官攻击导致的炎症性疾病。自身免疫病的发病具有隐匿性、遗传倾向、难治性和复发性。常见的自身免疫病包括系统性红斑狼疮、I型糖尿病、类风湿性关节炎等。自身免疫病的发生与自身免疫耐受的打破进而引起自身反应抗体和细胞毒细胞的产生有关。然而，有意思的是，部分健康人群即使存在自身抗体，但并没有进一步发展为疾病状态，表明自身耐受的打破本身并不足以引起全面的炎症和组织损伤【1】。因此，一个关键的问题是炎症信号在自身免疫病中如何启动以及进一步放大，最终导致疾病的启始和恶化，这对于自身免疫病的治疗具有重要意义。 近日，德国柏林夏里特医学院Antigoni Triantafyllopoulou研究团队在Nature上发表了文章Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1的研究文章。这项研究揭示NKp46调节ILC1-巨噬细胞-肾实质细胞轴，在不影响自身免疫条件下促进肾脏炎性级联反应放大导致组织损伤，为自身免疫宿主易感的分子机制提供深层次理解以及对慢性炎症性疾病的免疫治疗有重要意义。 作者首先在雌性NZB/W F1代小鼠中监测免疫细胞浸润情况。使用静脉注射CD45荧光抗体标记血管相关CD45+免疫细胞（CD45i.v.+）以区分组织浸润CD45+免疫细胞（CD45i.v.-）。NKp46作为激活型免疫受体常表达在ILC1、NK和部分黏膜ILC3（NCR+ILC3），这里统称为NKp46+ILC。流式分析发现组织NKp46+ILC在狼疮肾炎肾组织中显著增加。NK细胞表达而CD49b-ILC1和ILC3细胞并不表达CD49b和Eomes。在狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）中，血管相关免疫细胞表型为Eomes+CD49b+，表明NK细胞；而组织浸润细胞为Eomes-CD49b-，表明CD49b-ILC1和ILC3细胞。鉴于NK细胞依赖于Eomes，而ILC1和NKp46+ILC3依赖于GATA3。作者分别在Ncr1cre/+;Eomesfl/fl小鼠观察到CD49b+细胞显著降低，而CD49b+CD45i.v.-细胞不受影响，在Ncr1cre/+;GATA3fl/fl小鼠观察到CD49b+NK细胞比例不变，而CD49b+CD45i.v.-细胞显著降低。与此同时,作者在人肾炎组织中同样观察到NKp46+ILC1和ILC3样细胞。总之，上述数据表明CD49b+NKp46+ILC是NK细胞，而组织CD49b-NKp46+ILC是ILC1或NKp46+ILC3。 随后，作者探索NKp46+ILC在狼疮肾炎中的作用。虽然短期anti-asialoGM1注射有效删除组织和血管相关NKp46+ILC，但长期anti-asialoGM1注射显著降低组织而非血管相关NKp46+ILC。体内结果显示，长期anti-asialoGM1注射有效改善狼疮肾炎症状，如降低蛋白尿和血尿素氮但并不影响anti-dsDNA滴度。另外，作者发现使用NKp46封闭抗体（mNCR1.15）虽然不能清除NKp46+ILC，但杀伤和结合实验表明其可以有效阻断NKp46功能。体内结果同样显示mNCR1.15在不影响anti-dsDNA滴度条件下有效改善狼疮肾炎症状。scRNA-seq分析表明阻断NKp46逆转肾炎中足细胞的丢失和毛细血管内皮损伤。总之，上述数据表明自身免疫性组织损伤需要NKp46+ILC和NKp46信号。 随后，作者分析肾组织内NKp46+ILC，包括tILC（ILC1和NKp46+ILC3）和tNK。tILC高表达ILC1基因（Thy1、Cxcr6、Cd226和Tbx21）而低表达NK相关基因（Eomes、granzymes和Klra）。肾炎中两种NK细胞富集，包括Tcf7+NK和Tigit+NK，分别代表早期分化和失能状态。tILC则主要包括Zfp683+tILC、Il7r+tILC和Il2+tILC，分别代表成熟、未成熟ILC1以及活化增殖ILC状态。值得注意的是，作者发现一种Tnfrsf9+tILC，高表达Il2ra和TNF超家族基因（例如Tnfrsf1b、Tnfrsf9、Lta和Tnfsf14）、黏附分子Icam1、趋化因子Ccl1和生长因子Csf1以及Csf2。Tnfrsf9+tILC而非其他NKp46+ILC，富集NKp46激活相关基因且在肾炎中以NKp46依赖方式增加浸润。为了确定Tnfrsf9+tILC是ILC1还是ILC3，作者分析RORγt-fate map（FM）小鼠发现Tnfrsf9+tILC大部分来源于RORγt-FM-细胞，表明NKp46刺激调控的主要是ILC1，但也会NKp46+ILC1短暂激活RORγt表达。 由于NKp46+tILC低细胞毒性和前述其可以产生Csf2以及肾炎单核巨噬细胞的显著改变，作者推测NKp46+tILC的组织损伤能力可能依赖于Csf2介导的单核巨噬调节作用。首先，作者发现Tnfrsf9+tILC是肾组织唯一产生Csf2的tILC和tNK细胞，且Csf2的产生依赖于NKp46信号。其次，Csf2-tdTomato报告小鼠发现在肾小球附近，NKp46+ILC是最主要的CSF2表达细胞。另外，CSF2封闭抗体显著减轻肾炎相关的蛋白尿、尿素氮和近端肾小管上皮损伤。最后，疾病相关的巨噬细胞大部分来源于外周血单核细胞，且CSF1R封闭删除巨噬细胞抑制肾损伤。因此，上述数据表明NKp46+tILC来源的CSF2募集外周单核细胞来源的巨噬细胞介导自身免疫组织损伤。 正常肾组织巨噬细胞为CD11blowMHC-IIhigh，而肾炎肾组织巨噬细胞为CD11bhighMHC-IIhigh/low。那么NKp46信号阻断如何影响疾病相关巨噬细胞呢？作者发现NKp46阻断虽然减轻肾炎症状，但没有再次恢复CD11blowMHC-IIhigh的巨噬细胞稳态表型，而只是大量减少疾病相关巨噬细胞浸润，表明NKp46+ILC通过CSF2调节疾病相关巨噬细胞扩增。随后，转录组测序分析发现狼疮肾炎相关一群TREM2+巨噬细胞，TREM2与巨噬细胞胞葬正相关，而与促炎基因负相关，表明TREM2+巨噬细胞是组织损伤的反应细胞。后续实验发现TREM2缺失导致肾小球毛细血管结构紊乱，表明TREM2在促进巨噬细胞向抗炎分化发挥作用。 综上所述，这项研究通过肾脏免疫细胞和实质细胞scRNA-seq结合抗体阻断和基因敲除实验，揭示NKp46+ILC1细胞通过Csf2介导单核巨噬细胞调节放大自身免疫组织损伤，对炎症性病理损伤及其治疗具有重要意义。 参考文献 1. Mahasish, Shome., Yunro, Chung., Ramani, Chavan., Jin G, Park., Ji, Qiu., Joshua, LaBaer.(2022). Serum autoantibodyome reveals that healthy individuals share common autoantibodies. Cell Rep, 39(9), 0. doi:10.1016/j.celrep.2022.110873 https://doi.org/10.1038/s41586-024-07907-x 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言 免疫治疗已彻底改变了癌症治疗的前景并治愈了一部分难以治疗的癌症。然而，大多低免疫原性肿瘤仍对现有免疫疗法响应率极低。揭示肿瘤免疫逃逸机制有助于高效识别免疫治疗新靶点，扩大可治疗肿瘤的范围。早期肿瘤形成中，肿瘤会编辑其基因表达以逃避免疫监视，该‘肿瘤编辑’过程是塑造肿瘤免疫原性的关键时期【1-3】。新生肿瘤中优先沉默的基因很可能对提升肿瘤免疫原性及诱发有效的抗肿瘤免疫反应起重要作用。探究早期肿瘤编辑优先下调的基因及其表达调控机制将为找到更具抗癌潜力的免疫治疗靶点提供重要指南。然而，肿瘤在被临床检测到前已经历了广泛的编辑，捕获肿瘤编辑早期事件在技术上颇具挑战性。常用的同源移植肿瘤模型中，肿瘤细胞系已在体内被充分编辑过，很难用于早期肿瘤编辑相关研究。由于检测及分离早期肿瘤的难度，新发肿瘤中的基因编辑程序及其作用机制尚不明确。肿瘤编辑的前期研究中，关注点通常局限于活化适应性免疫所需关键基因，如抗原呈递与加工相关基因等的表达调控【4】。其他可能在肿瘤发生初期调控其免疫原性的重要途径，特别是先天免疫途径的活性变化仍然未知。直到最近，尚未有研究在全基因组范围内分析早期肿瘤编辑过程, 并以单细胞分辨率解析该过程中肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞 (Tumor-infiltrating lymphocytes,  TIL) 内的基因表达动态变化。 2024年 8月 21日, 北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心张莹课题组与哈佛大学医学院合作在Nature Immunology 期刊在线发表了题为 Tumor editing suppresses innate and adaptive anti-tumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation 的研究论文。张莹研究员与Judy Lieberman教授针对该研究的讨论 Emerging tumor repression of immune recognition is reversed by inhibiting DNA methylation 同期发表于Nature Immunology Research Briefing。该研究利用可诱导乳腺癌的转基因小鼠模型收集极早期及晚期肿瘤进行全面的单细胞转录组测序 (scRNA-seq),  揭示了早期肿瘤编辑对肿瘤中关键先天及适应性免疫通路的优先沉默, 对TIL分化、功能及肿瘤-免疫细胞通信的显著影响, 并阐释了DNA去甲基化治疗在逆转肿瘤免疫编辑、促进炎性癌细胞死亡、提升肿瘤免疫原性及抗肿瘤免疫力方面发挥的重要功效。 转基因小鼠肿瘤模型中,  诱导特定组织内致癌基因的表达可在原位引发肿瘤, 肿瘤细胞可特异性表达荧光蛋白以便于早期肿瘤的捕获。相较于依赖细胞系的移植肿瘤, 转基因小鼠肿瘤更接近人类癌症,  通常对免疫治疗不敏感, 是研究早期肿瘤编辑、肿瘤微环境中肿瘤-免疫互作演变及潜在免疫治疗策略的理想严格模型。 本研究中,  作者利用了一种可诱导乳腺癌的转基因小鼠模型 ‘ErbB2Ex16小鼠’, 其可在多西环素(Dox)诱导后在乳腺上皮细胞中特异表达致癌基因Her2的持续激活突变体ErbB2Ex16, 在7-28天内引发侵袭性乳腺癌。乳腺肿瘤的浅表位置使研究者可第一时间探测肿瘤发生并取样。Dox诱导仅一周左右,  研究者即可收集新发早期肿瘤,  并收集诱导一个月左右的晚期肿瘤同时进行scRNA-seq,   分析肿瘤早期发生过程中肿瘤细胞和TIL内全基因组水平的基因表达变化 (图1.A)。结果显示, 晚期肿瘤相较于早期肿瘤主要下调先天及适应性免疫途径相关基因的表达 (图1.B), 而与肿瘤细胞自身存活、增殖及侵袭相关基因的表达变化不大, 提示早期肿瘤编辑主要为免疫编辑。下调基因主要富集在先天免疫途径,   包括I型及II型干扰素 (Interferon,   IFN) 信号传导,   病毒防御反应,   及细胞因子信号通路。晚期肿瘤细胞中下调基因所富集的前20条最显著通路全部为先天免疫途径, 提示其对肿瘤免疫原性有重要影响。肿瘤进展中, 早期肿瘤中初始及效应CD8+ TIL大部分被功能耗竭或耗竭前体CD8+ TIL所取代。同时, 肿瘤细胞与NK或不同CD8+ TIL亚群之间的多种重要通讯, 包括IFN-g及IL-2通路, CD80和LIGHT共刺激信号等抗肿瘤免疫途径均被破坏, 突显了早期肿瘤编辑削弱肿瘤免疫原性的能力。 (Credit: Nature Immunology) 表观遗传修饰是调控肿瘤中基因表达的重要机制, 其中DNA甲基化可抑制多种免疫基因表达【5】。为探究早期肿瘤编辑的作用机制, 研究者利用携带乳腺癌或黑色素瘤的多种自发或同源移植肿瘤小鼠模型, 使用低剂量DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨 (Decitabine,  DAC) 治疗。结果显示DAC可强效抑制肿瘤生长甚至治愈以形成的转基因小鼠肿瘤,  同时高效提升抗肿瘤免疫力, 增加肿瘤微环境中杀伤淋巴细胞的数量及功能, 增加具有更强肿瘤杀伤能力的组织驻留记忆CD8+ TIL【6】及负责抗原交叉呈递激活CD8+ T细胞的经典I型树突细胞【7】的数量, 同时大幅降低髓系抑制性细胞的数量。 进一步研究发现，在携带ErbB2Ex16或4T1原位乳腺癌, 或B16F10黑色素瘤的荷瘤鼠中使用低剂量DAC治疗可显著提升多种先天免疫基因表达, 包括参与炎性细胞死亡、炎性细胞因子及I型干扰素(IFN-I)信号通路的不同关键基因。同时, 研究人员对低剂量DAC处理的乳腺癌细胞系进行转录组测序, 发现DAC主要上调基因表达。令人意想不到的是, DAC上调基因几乎完全富集于能够提升肿瘤免疫原性的免疫相关通路。DAC最显著上调的基因主要富集在IFN 信号转导、 炎症细胞因子及T细胞免疫相关途径、以及炎性细胞死亡途径 (包括细胞焦亡和坏死性凋亡) 。重要的是,  DAC在乳腺癌细胞中上调的基因与转基因小鼠肿瘤从早期向晚期发展过程中下调的基因显著重叠。重叠基因大多是干扰素诱导基因 (Interferon stimulated genes,  ISG) ,  参与所有主要的先天及适应性免疫通路。重叠基因最显著富集的前 22 个GO 通路均为先天免疫途径,  表明优先沉默关键先天免疫途径是免疫编辑降低肿瘤免疫原性的主要方式,   而DNA甲基化是早期肿瘤免疫编辑的重要机制之一。 本研究同时发现,  DAC治疗能在肿瘤内高效激活炎性癌细胞死亡,  包括膜打孔蛋白GSDME介导的细胞焦亡以及RIPK3介导的坏死性凋亡。尽管DAC处理肿瘤细胞中IFN-I信号通路相关基因上调最为显著, 利用DAC 治疗IFN-I受体Ifnr敲除的小鼠并未显著影响其抗肿瘤能力。敲除肿瘤细胞中的Gsdme、Ripk3、或 IFN-I通路关键转录因子Irf3/7均可显著削弱DAC抑制肿瘤生长及激活抗肿瘤免疫力的能力, 表明多种先天免疫通路(干扰素、焦亡和坏死性凋亡)的激活都可作为危险信号招募并激活杀伤淋巴细胞, 诱导有效的抗肿瘤免疫反应并增强免疫系统对肿瘤的控制。 综上, 该研究详细刻画了早期乳腺癌中的肿瘤编辑进程, 揭示了肿瘤编辑对关键先天免疫途径的优先抑制及其在调控肿瘤免疫原性中的重要性, 阐释了DNA甲基化在肿瘤免疫编辑中发挥的关键作用并证明了通过DAC抑制DNA甲基化的抗癌潜能及作用机理。该研究提示, 通过靶向性地表观遗传调控提升肿瘤中关键先天免疫途径的活性有潜力促进肿瘤由“冷”转“热”, 为提升抗肿瘤免疫力及开发高效免疫治疗新策略提供了新思路。 参考文献 1 Dunn, G. P., Bruce, A. T., Ikeda, H., Old, L. J. & Schreiber, R. D. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 3, 991-998 (2002). 2 Dunn, G. P., Old, L. J. & Schreiber, R. D. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 21, 137-148 (2004). 3 Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565-1570 (2011). 4 O'Donnell, J. S., Teng, M. W. L. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 16, 151-167 (2019). 5 Jung, H. et al. DNA methylation loss promotes immune evasion of tumours with high mutation and copy number load. Nat Commun 10, 4278 (2019). 6 Schenkel, J. M. et al. T cell memory. Resident memory CD8 T cells trigger protective innate and adaptive immune responses. Science 346, 98-101 (2014). 7 Bottcher, J. P. & Reis e Sousa, C. The Role of Type 1 Conventional Dendritic Cells in Cancer Immunity. Trends Cancer 4, 784-792 (2018). https://www.nature.com/articles/s41590-024-01932-8 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

如今，大分子创新药的研发与开发已成熟很多，是医药行业中非常活跃和竞争激烈的领域之一，其应用领域还在不断扩展，但也面临着诸多瓶颈。 比如，在癌症新药领域，PD-1为代表的单抗药物仍然无法有效解决肿瘤的耐药性问题；在药物开发方面，大分子药物的结构复杂，分子量大，对于表达系统、纯化工艺等提出了更高的要求，此外，如何解决药物制剂的稳定性、可注射性等问题也是一大难点。 为了克服这些瓶颈，众多创新药企业正在采取多种策略，研发与开发新一代大分子药物，双抗、ADC等更多的创新药物形式涌现，希望能够进一步丰富治疗手段，为患者提供新的治疗方法。康桥生物便是这一趋势下奋力寻找疾病治疗新突破点的企业之一。 康桥生物成立于2021年，致力于开发针对巨噬细胞尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的大分子新药、针对T 淋巴细胞活化抗肿瘤创新药，以及特异针对T抑制细胞（Treg)和天然杀伤细胞（NK ）的一类新药。康桥生物期望通过不断的创新驱动，把前沿科学转化成临床实践，研发First-in-Class和Best-in-Class新药，治疗多种晚期转移不能手术及不能放疗/化疗的恶性肿瘤，以及自身免疫性疾病在内的各种难治性疾病。 关注肿瘤微环境中的巨噬细胞调节，聚焦第二代免疫调节新药 2021年，Feisha Zhao博士从美国归国，在深圳创办了致力于大分子创新药研发的公司康桥生物，担任董事长兼CEO。 在回国前，赵博士曾在美国耶鲁大学进行博士后工作，学习免疫学及免疫网络学说理论以及在抗病毒新药的应用。随后就职于礼来、默沙东等美国大型药企，参与和领导针对新药靶点的管线研发，曾对新型免疫检查点LIGHT进行了深入研究与探索，而后则开始针对LIGHT、GITR等靶点进行新药研发，目前已有管线在美国进入临床研发阶段。 赵博士在默沙东工作期间，中国还没有一款PD-1药物上市，大分子创新药在国内处于萌芽期。偶然之下，赵博士得知她大学同窗的父亲罹患肺癌，却得不到PD-1这样的新型药物的治疗，意识到国内创新药市场的空缺与落后，也因此埋下了回国创业的种子，希望能够研发创新药为中国患者提供新的治疗选择。带着这份初心和在美国积累下的丰富的新药研发实战经验与管理能力，赵博士回国成立了康桥生物。 康桥生物在成立之初，还有Dr. Paul Lombrosol和王韶山博士作为科学顾问加入，由此完善了康桥生物的核心创始团队。Dr. Paul Lombrosol毕业于哈佛大学医学院医学专业，曾在诺贝尔医学奖获得者Dr. Greengard的实验室做博士后，现任耶鲁大学医学院儿童研究中心主任。王韶山博士则是美国哈佛大学博士后，原为美国制药公司Biogen的项目研发负责人，主要研究药效学和药代动力学，曾参与和领导了小分子或大分子生物制剂的临床前药效验证和安全毒理评价。 不过，作为2021年成立的大分子创新药公司，康桥生物回国后面临的是激烈的行业竞争。当时，国内已有多款PD-1药物上市，大量企业涌入PD-1药物市场，导致市场饱和与内卷。许多企业的研发集中在TIGIT、LAG-3等少数几个热门靶点上，导致了创新药领域中低水平的重复性工作，真正能够达到国际领先水平的企业并不多。 康桥生物想构筑核心竞争力，必须从激烈的竞争中寻找自己的差异化，找到有力的创新策略。“CTLA-4、LAG-3等这些在未来有望被批准成药的靶点，大部分是调节T细胞功能。与以往以T细胞调节为主的免疫检查点不同，新的调节机制可能为肿瘤治疗带来新的突破。康桥生物所聚焦的新一代免疫检查点调节剂，关注新的免疫检查点，特别是肿瘤相关巨噬细胞的调节机制，以及PD-1之外其他靶点的调节问题。” 赵博士介绍道。 在这一逻辑之下，康桥生物以研发第二代免疫调节新药为目标，专注于探索PD-1无法治疗的疾病领域与新的致病靶点，避免陷入与国内其他企业的内卷竞争中。赵博士说：“我们认识到不同类型的肿瘤具有不同的肿瘤微环境，需要针对性的治疗方法。康桥生物的研究侧重于肿瘤微环境中的巨噬细胞调节，这可能为治疗PD-1无效的肿瘤提供新思路。” 目前，康桥生物有十个在研管线，其中九个针对恶性肿瘤，一个针对自身免疫性疾病。 KQ-04：靶向CD47，避免与红细胞结合，兼顾有效性与安全性 在康桥生物的研发管线中，研发进度最快的是治疗恶性肿瘤的KQ-04，靶向CD47。 靶向CD47的创新药作为肿瘤免疫治疗领域的一大热门方向，展现出了巨大的潜力和治疗多种恶性肿瘤的前景。CD47是一种广泛表达在细胞表面的免疫球蛋白样蛋白，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，向巨噬细胞发出“别吃我”的信号，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。因此，靶向CD47的药物有望通过阻断这种信号，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而发挥抗肿瘤效果。 然而，近两年，CD47新药在临床开发中多次折戟，面临着一系列挑战。其中最主要的问题在于红细胞毒性问题，由于红细胞表面也表达CD47，某些抗体与红细胞结合可能会导致溶血性贫血，其次，还有T淋巴细胞毒性问题，CD47抗体可能引起T细胞凋亡，影响免疫反应。这导致这一领域的新药在安全性上无法为患者提供保障，也无法兼顾有效性。 尽管存在这些挑战，CD47抗体药物的研发仍在积极推进。目前，全球有超过30家公司正在开发针对CD47的药物，该领域的研究仍然非常活跃，也展现了业界对这类疗法的潜力持乐观态度。 面对CD47的成药瓶颈，康桥生物采取创新研发策略，并未追赶潮流做抗体药物，而是研发了受体配体药物KQ-04。据赵博士介绍，在近期开展的动物实验中，KQ-04通过精准识别肿瘤细胞，既避免了与红细胞的结合，也不会引起贫血、血小板减少等症状，从而减少了副作用，提高了安全性。与此同时，KQ-04在特异性抗原识别上显示出高效率，与处于临床阶段的其他类似管线相比，具有更高的有效率，这为提高治疗效果提供了保障。 这意味着，KQ-04比抗体药安全，并有更广谱的抗肿瘤效果。而康桥生物预计将在2025年提交KQ-04的IND申请。 KQ-05：治疗1型糖尿病， 致力恢复免疫平衡 除了治疗肿瘤的KQ-04外，康桥生物治疗1型糖尿病的KQ-05也颇有潜力。 目前，1型糖尿病的患者人群数量正在不断增长。根据国际期刊《柳叶刀》发表的一项模型研究，2021年全球估计有840万人患有1型糖尿病，并预计到2040年，1型糖尿病患者的数量将增加至1350万到1740万名。 但是，1型糖尿病的发病原因和机理相当复杂，主要由自身免疫性β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，1型糖尿病患者需要通过胰岛素注射、胰岛素泵等方式进行治疗。 康桥生物的KQ-05来源于赵博士在美国从事研发工作时，对T调节细胞（Treg细胞）在自身免疫和免疫耐受中作用的研究经历。 在深入研究T调节细胞的过程中，赵博士发现尽管它们在所有细胞中的比例很低（仅约0.3%），但是这些细胞在免疫耐受中具有重要作用。“一次实验中，我从300毫升血液中分离并体外培养了900多个T调节细胞。到了第14天，这些细胞出人意料地大量增殖，这让我开始重新评估它们在免疫调节中的潜在影响力。”赵博士说道。 T调节细胞功能的减弱与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，包括1型糖尿病。在1型糖尿病中，由于T调节细胞无法有效控制，导致异常的免疫反应攻击胰岛β细胞，造成胰岛素分泌减少，进而引起血糖水平升高。这一发现启发了赵博士，如果能通过药物激活和增殖T调节细胞，可能对治疗这类疾病产生显著效果。 基于这一理念，康桥生物设计并测试了几种药物，旨在通过靶向T调节细胞表面受体来增强其功能。KQ-05从中脱颖而出，它能够特异性地激活和增殖T调节细胞，而不影响其他类型的免疫细胞。更令人鼓舞的是，在1型糖尿病小鼠模型中，将这些被激活的T调节细胞回输后，即使剂量较低，也观察到了血糖水平的显著下降和糖尿病并发症的改善。 KQ-05也展现了优异的安全性。经过21天的观察，实验数据显示KQ-05诱导了免疫自我平衡，没有诱发肿瘤或其他副作用，显示了良好的安全性。 “在开发新疗法的过程中，我们意识到了仅仅通过手术或干细胞治疗可能存在的局限性。如果体内的异常免疫反应没有得到有效控制，疾病仍有复发的风险。因此，我们的药物不仅关注症状的缓解，更致力于恢复免疫平衡，为患者提供一种更为全面、持久、达到根治效果的治疗方案。”赵博士讲道。 据介绍，目前，世界范围内还没有针对1型糖尿病根治的同类药物和方法出现，康桥生物有望拔得头筹。公司正计划对药物进行进一步的修饰和优化，并准备进入工业化生产阶段，以期将这一创新疗法带给更多患者。 下一步，推动管线临床进程 与技术平台迭代 自成立两年多以来，康桥生物已经取得了不少成果。公司在初创阶段获得了天使投资人的支持，迅速完成了实验室的建设和仪器设备的采购。同时建立了强大的技术团队，还成功构建了包括分子生物学、抗体产生、细胞培养、药效筛选检测和动物实验在内的多个技术平台。基于这些技术平台，康桥生物已经完成了4个先导药物的研发，并推进了10条产品线，进一步证明了其研发实力和产品多元化战略。 目前，康桥生物已有两项专利申请，其中一项已获得授权，另一项正在审批中，并计划在2024年下半年再申报两项专利。在2024年上半年，公司的KQ-04和KQ-05已经开始工业化生产。同时，公司正在对KQ -02和KQ-03进行筛选，以确定先导化合物。此外，康桥生物还对KQ-04的工艺开发进行了优化，提高了生产效率和稳定性，为未来的大规模生产和成本控制奠定了基础。 为了支持公司的快速发展和技术创新，康桥生物正在进行下一轮融资，用于推动产品线进入临床，迭代技术平台。新资金的注入将使公司能够进一步扩展研发领域，带来更具突破性的新药，为患者提供更多治疗选择。 *封面图片来源：123rf 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台