GLP-1R x NPY2R

//   • 获批心血管相关适应症的次年，全球营收突破10亿美元； • 获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元； • 去年又获批慢性肾病适应症，凭借“糖心肾”三重获益强势破圈。 “百亿美元分子系列”回顾 Genmab营收主力Darzalex，能否成为百亿美元分子？ 130亿欧元闯关，Dupixent接棒自免“新王”？ 当司美格鲁肽“大杀四方”时，代谢领域另一位强者正强势崛起。 根据礼来和勃林格殷格翰（BI）2023年财报，恩格列净（欧唐静，Jardiance）去年全球销售额增长31%至107亿美元以上，首次突破百亿美元大关。 在上市时间落后于阿斯利康达格列净和强生卡格列净的情况下，恩格列净不仅实现后来居上，而且上市10年仍在持续放量。同为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，恩格列净凭什么破圈？ 始于降糖 最初，恩格列净被BI开发用于2型糖尿病治疗。2011年，BI与礼来达成合作以开发多种类型的降糖药，其中就包括这款产品。 2014年，恩格列净相继在欧洲和美国获批。彼时，降糖市场早已“人才济济”，不仅有历史悠久的胰岛素、神药二甲双胍，更有α-糖苷酶抑制剂、GLP-1、DPP-4等降糖药。 不过与大多数降糖药不同，SGLT2抑制剂的降糖机制不依赖于胰岛素作用，而是通过抑制肾小管葡萄糖重吸收的关键蛋白——SGLT2来发挥作用。SGLT2能重吸收90%的葡萄糖，其功能抑制后可让更多糖分从尿液中排出。  正是凭借这种独特的作用机制，SGLT2抑制剂诞生后就一跃成为降糖市场的后起之秀。不过早期的恩格列净由于上市时间晚，其全球营收明显落后于竞品卡格列净和达格列净。 转机出现在2016年底。 2016年底，恩格列净在EMPA-REG OUTCOME试验中被证实可将心血管疾病死亡风险降低38%。基于此，FDA又批准该药用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管死亡风险。FDA曾在新闻稿中表示，心血管疾病是2型糖尿病成人患者死亡的主要原因，通过降低心血管死亡风险来帮助人们延长寿命是降糖疗法的一个重要进步。 作为首个获批用于降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物，次年恩格列净全球营收便大幅增长135.7%，并首次突破10亿美元大关。此后，恩格列净一路保持良好的增长势头，并于2018年以近24亿美元坐上SGLT2抑制剂市场的头把交椅。 成于跨界 在EMPA-REG OUTCOME试验结果中，研究人员还敏锐地察觉到，恩格列净可能带来另一个意外之喜——心衰获益。 拓展阅读 从尿糖开始的糖尿病居然能通过尿糖来治疗？ 不过，由于该试验入组的均为2型糖尿病患者，难以充分论证该药在慢性心衰治疗中的确切疗效，于是就有了2017年启动的两项大型3期对照研究——EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved。 结果不负众望。在3730例射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院构成的复合终点风险降低25%；在5988例射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）受试者中，恩格列净将心血管死亡或因心衰而住院的相对风险降低21%。 基于此，恩格列净于2021年8月获得FDA批准扩展适应症，用于在HFrEF成人患者中降低心血管死亡和住院风险，成为首个获批用于治疗心衰的SGLT2抑制剂。一年后，该药再获FDA批准，用于治疗有症状的慢性心力衰竭成人患者，成为首个获批治疗所有心衰类型的疗法。 至此，恩格列净成功跳出糖圈，并迅速席卷心内科市场。它不仅让HFrEF的治疗思路从传统“金三角”向“新四联”转变，而且成功挑战了慢性心衰的分类模式，患者无论左心室射血分数（LVEF）如何，均能从恩格列净治疗中受益。 数据显示，心衰与极高的发病率、死亡率相关，累及全球超6000万人。恩格列净获批心衰适应症后，全球营收增长在2021年和2022年均超过20亿美元。 不过恩格列净并未止步于此。 心衰之后，该药又在治疗慢性肾病试验（EMPA-kidney）中证明可将患者肾病进展或心血管死亡的相对风险降低28%。2023年，恩格列净先后在欧盟和美国获批用于治疗慢性肾病成年患者，这是一种影响全球近8.5亿人的疾病。同年，它还在全球多地被批准用于治疗10岁及以上儿童2型糖尿病。 这些新适应症不仅推动恩格列净跻身百亿美元分子行列，未来几年或将成为该药新的增长点，直到2028年欧美地区专利到期。值得一提的是，恩格列净在中国市场由于专利无效早已进入仿制药和集采时代。 “心-肾-代谢”新篇章 根据BI官网公示的产品管线，该公司还在探索恩格列净与醛固酮合成酶抑制剂BI 690517联合用药的效果。 此前，该联合疗法已在治疗慢性肾病患者的2期试验中取得积极结果。数据显示，两药联用可显著减少患者蛋白尿水平，这些改善可能导致与肾脏疾病相关临床事件的风险降低至少30%。 ClinicalTrials官网显示，BI还在开展一项3期EASi HF试验，以评估恩格列净与BI 690517联合使用在症状性心力衰竭和LVEF≥40%的受试者中的疗效和安全性。 实际上，心血管、肾脏和代谢系统相互关联。这组疾病影响全球超过14亿人，是导致死亡的主要原因。2023年10月，美国心脏协会 （AHA）首次明确提出心血管-肾脏-代谢 （CKM） 综合征的概念。从近年发布的ADA、AACE、CDS等国内外指南也可以看出，“心-肾-代谢”共管已成为大势所趋。 拓展阅读 降糖、减重、代谢药物试验设计新思路  在此背景下，BI除了押宝恩格列净，还在继续开拓“心-肾-代谢”管线。 比如处于3期临床阶段的GLP-1R/GIPR 双重激动剂survodutide（BI 456906），拟用于肥胖、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎；处于2期阶段的心脏病调节剂BI 765845，以及拟用于肾小球硬化的TRPC6抑制剂BI 764198；处于1期阶段的GLP-1/FGF21双重激动剂、抗纤维化药物和NPY2r激动剂等。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2217期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com