BCAN

村上春树曾说：“我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。”生活中，我们或许也有过类似的瞬间，突然感到岁月的重量扑面而来。 比如，有一天你站在镜子前，发现眼角悄悄爬上了几道皱纹；又或是在和孩子聊天时，孩子一句“你的故事像历史书里的内容”让你恍然惊觉，自己和青春的距离已经那么远了；爬楼梯时，你开始感到气喘吁吁，不得不扶着栏杆稍作休息；在老同学聚会上，熟悉的面孔变得陌生，谈话内容从梦想和未来变成了退休计划和健康问题。这些平凡却突兀的时刻，像一面面镜子，反射出我们无法忽视的事实——青春已然走远。 这种让人猝不及防的“瞬间变老”，学界称之为“断崖式衰老”。其实，衰老的过程不仅体现在外貌和体力的变化上，大脑的衰老同样关键。最近发表在Nature Aging上的一项研究深入探讨了大脑衰老的过程，揭示了三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁。这些节点分别对应代谢调节、神经元发育，以及JAK-STAT信号通路。 此外，研究发现了13种与大脑衰老密切相关的蛋白，其中Brevican（BCAN）最为突出，它不仅可能成为预测大脑衰老的潜在生物标志物，还具有药物开发的潜在价值。 研究还指出，大脑衰老并非一个平稳的过程，而是分阶段发生的。不同阶段涉及独特的生物学机制，而70岁是一个特别关键的时刻——这一阶段，大脑神经退行性疾病的风险显著增加。 10.1038/s43587-024-00753-6 “衰老蛋白”与“年轻蛋白”的识别 全球正迎来一场前所未有的“银发浪潮”。根据预测，到2050年，全球65岁及以上的老年人口将突破15亿大关！这意味着，每十个人中，就会有两位步入老年。随着年龄的增长，大脑就像一台运转多年的精密机器，逐渐面临“零件老化”和“功能退化”的困境，大脑衰老已经成为老龄化社会中最为突出的难题之一。那么，我们该如何面对这个日益严峻的挑战呢？ 为了准确地评估大脑的衰老状况，在这项研究中，研究者们开发了一种“多模态大脑年龄模型”。简单来说，这个模型能够根据脑影像数据预测出 “大脑年龄”，并通过与实际年龄的对比，计算出一个“大脑年龄差”（BAG）。 随后，他们从脑影像中提取了1,705项数据指标（也称IDP），这些指标涉及脑结构、体积、皮层厚度等，全面反映了大脑的生理状态和功能变化。最终共筛选出10,949名健康个体，作为研究对象。 基于多模态脑成像指标（IDPs）对大脑年龄预测的效果验证 值得关注的是，大脑衰老的研究也正在进入分子层面的精细探索。研究人员进一步结合蛋白质组学，探索血浆蛋白水平变化与BAG的关联。 在通过血浆样本分析了4,696名参与者中2,922种蛋白质的水平变化后，研究人员发现了13种与BAG显著相关的血浆蛋白。这些蛋白各有不同的“角色”：其中8种（如GDF15、FGF21、TIMP4、PLA2G15、GFAP、ADGRG1、LGAL4S和CHI3L1）与更大的BAG相关，意味着它们的高水平可能暗示更老化的大脑状态； 而另外5种（如BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1和ADAM22）则与更小的BAG相关，暗示它们可能有助于保持大脑的“年轻活力”。进一步的验证研究确认了其中6种蛋白（LGALS4、ADGRG1、GDF15、BCAN、KLK6和TIMP4）在不同数据集中表现出一致性，说明所识别的蛋白与大脑衰老的关联具有高度可信度。 b: 血浆蛋白与BAG的关联程度；c：13种显著蛋白在发现集和验证集中的表现 那么，这些蛋白在大脑衰老中的“角色”有什么不同呢？研究团队发现，这些与大脑衰老密切相关的“正相关蛋白”（比如GDF15）更像是“衰老信号灯”，它们的数量增加往往与大脑退化的状态有关，比如应对压力的能力变差、组织退化加速等。而与脑年轻状态相关的“负相关蛋白”（比如BCAN）则像是“修复工程师”，它们的主要任务是帮助神经细胞修复、促进神经突起的再生。 另外，这些蛋白的“工作地点”也有所不同。“正相关蛋白”更活跃在细胞外基质和腔体中，这些地方可能更容易反映脑组织的老化痕迹。而“负相关蛋白”主要集中在突触，这个区域是神经元之间的“通讯枢纽”。因此，当突触功能受到影响时，大脑衰老的表现就会更加明显。 蛋白质功能富集分析 守护者还是破坏者？BAG相关蛋白对脑健康的“双面”角色 BAG相关蛋白在脑健康领域可谓“神秘多面手”，有些是大脑的“守护者”，而另一些则像“破坏者”。 具体来说，BCAN蛋白简直是大脑的“守护者”，它显著降低了多种脑部疾病的风险。例如，BCAN让全因痴呆（ACD）的风险下降了39%（HR=0.613，P=4.11×10-11），还把阿尔茨海默病（AD）的风险降了37%（HR=0.625，P=5.26×10-6）。 不仅如此，它还能保护我们少受中风威胁（风险降低29%，HR=0.716，P=1.01×10-6）。尤其是在10年长期风险防控中，BCAN更是表现抢眼，持续降低ACD风险（HR=0.599，P=1.16×10-7）。 如果说BCAN是脑健康的“守护者”，那么GDF15和GFAP就是“破坏大队”的主力成员。GDF15与多种脑部疾病的风险显著相关，比如：让ACD的风险上升了45%（HR=1.449, P=1.03×10-15）、AD风险升高34%（HR=1.340，P=1.36×10-5），血管性痴呆（VD）风险更是飙升76%（HR=1.763，P=5.84×10-11）。 此外，它还让焦虑和抑郁的风险分别增加了27%（HR=1.273，P=9.50×10−11）和43%（HR=1.429，P=1.56×10−20）。短期来看，GDF15甚至能在5年内迅速增加ACD风险（HR=1.739，P=1.24×10-7）。 GFAP则是一个“更狠的角色”，它与脑部疾病的风险呈现“爆炸式”关联：ACD风险翻了两倍多（HR=2.066，P=2.23×10-76），AD风险飙升139%（HR=2.393，P=1.59×10-71），VD的风险更是翻了两倍还多（HR=2.281，P=4.66×10-29）。不论是短期（5年内）还是长期（10年内），GFAP都对大脑健康构成了巨大威胁。 BCAN或是治疗大脑衰老的“潜力股” 在这种背景下，BCAN蛋白作为脑健康的“守护者”，不仅在降低脑部疾病风险方面表现突出，还可能在治疗大脑衰老上表现出一定潜力。 研究人员利用外周血单细胞RNA测序（scRNA-seq）和人脑单核RNA测序（snRNA-seq）数据以及脑结构分析，证实BAG相关蛋白，特别是BCAN，在大脑结构健康和功能维护中有着核心作用。它不仅与多个脑区的体积和功能密切相关，还可能成为脑衰老和神经退行性疾病的关键分子标志物。 BAG相关蛋白与大脑结构之间的关联 随后的孟德尔随机化（MR）分析进一步探讨了分析了BAG相关蛋白和脑衰老之间是否存在因果关系。结果发现，BCAN 水平与较低的 BAG 相关（β=−0.473，P=0.038）。然而，其他BAG相关蛋白与大脑衰老并没有表现出明显的关系。 不仅如此，研究人员还对这些BAG相关蛋白的“药物潜力”进行了评估。BCAN的表现非常出色，它被认为是一个“可药物化”的蛋白，具有中等程度的小分子药物靶向性，并且适合开发成治疗药物。这意味着，BCAN有可能成为未来治疗大脑衰老的一个重要靶点。 血浆蛋白呈现非线性波动 其实，衰老从来不是一个一成不变的过程，而是一场波涛起伏的旅程，尤其是在我们的“大脑蛋白世界”里。大脑衰老过程的复杂性不仅仅体现在单一蛋白质的作用上，还表现在大脑蛋白的动态变化上。 这项研究最后深入分析了427种与BAG相关的血浆蛋白，揭示了它们在不同年龄阶段的波动模式，并发现了一些关键年龄节点。 研究结果提示，近三分之一的血浆蛋白变化并不是简单的线性增长或下降，而是呈现出复杂的“波动模式”。其中最有意思的是Cluster 3和Cluster 4这两个“关键选手”的表现：Cluster 3的蛋白在70岁左右达到顶峰，呈现出典型的对数曲线模式，就像在舞台上完成了一次精彩的“巅峰演出”；而Cluster 4的蛋白则表现为“倒U型曲线”，在60岁左右达到峰值后逐渐回落，仿佛完成使命后悄然退场。 大脑衰老过程中血浆蛋白的波动变化 那血浆蛋白的这种非线性波动意味着什么呢？这种波动模式反映了大脑衰老过程中细胞间连接的动态变化。可以将这些蛋白视为连接大脑细胞之间的“纽带”，它们的作用是维持细胞之间的紧密联系，确保大脑内部的高效协作。 然而，随着大脑衰老的推进，这些“纽带”并非始终稳定，而是呈现出动态变化的特点：在某些阶段，它们的连接会变得更紧密，而在另一些阶段，连接可能逐渐松散。这种变化会直接影响大脑细胞之间的信息传递和协同能力，最终导致大脑功能的退化，比如记忆力减退、反应变慢等表现。 更让人惊叹的是，进一步的分析识别了大脑衰老过程中血浆蛋白水平的三个关键年龄节点：57岁、70岁和78岁。在57岁时，蛋白的变化与代谢过程相关，这可能是脑代谢功能经历重要转折的信号；到了70岁，蛋白水平的波动集中于神经发育和神经功能，这提示神经系统在这一阶段可能面临显著挑战；而78岁时，蛋白水平波动与JAK-STAT信号通路挂钩，这一通路与炎症反应密切相关，说明大脑衰老在这个阶段与炎症的关系变得更加紧密。 这些不同的年龄节点也再次提示了大脑衰老并不是一个平稳的过程，而是一个阶段性的动态变化。 血浆蛋白在不同年龄节点的生物学功能 值得一提的是，这些波动节点不仅在时间上精准，还在功能上各有特点。例如，在57岁时，蛋白与心理健康、帕金森病（PD）和适应性免疫相关性最强。而到了70岁，蛋白的波动与认知、运动功能及脑结构联系最紧密，这也正是阿尔茨海默病和中风等脑疾病高发的时间窗口。尽管78岁时蛋白的变化与脑健康的直接联系有所减少，但炎症相关的特性依然显著，让人不禁感慨：大脑在这时候似乎正经历一场“隐形的战斗”。 总的来说，这项研究不仅发现了与大脑衰老相关的关键蛋白，还揭示了大脑衰老并非线性的过程，而是一段充满波动的旅程。特别是在57岁、70岁和78岁这些关键年龄节点，衰老的节奏仿佛是精心编排的舞步，带领我们进入不同的生物学变化阶段。而BCAN这个“大脑守护者”，则在减缓衰老过程中，展现了其作为潜在治疗靶点的巨大潜力。 所以，当你偶尔感觉脑袋“短路”——比如突然找不到自己手机放哪了——那可不仅仅是疲劳过度的表现。实际上，这可能是大脑衰老发出的“小警告”。这种“断崖式衰老”的现象提醒我们，大脑的衰退并不像想象中那般平缓，它会在不经意间突然加速，带来突如其来的变化。当这位“不速之客”到来时，我们会发现，原来连忘记放手机的瞬间，都是在提醒大家伙儿：嘿，别忘了关注自己大脑的健康！ 参考资料： [1]Liu, WS., You, J., Chen, SD.et al. Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00753-6 撰文 | 木白 编辑 |  木白 ● 震撼！985硕士：读研肠子都悔青了，本科考上卫健局不想去，现在想去去不了！博士毕业，县医院编制、安家费50万；省三甲合同工，咋选 ● 每天“咖”超3杯，肠道大变样！Nature子刊：常喝咖啡能塑造肠道菌群，这种菌水平是不喝咖啡人群的8倍！ ● 大惊雷！著名网红大咖、中科大一附院副院长被查！从普通医生到顶级大三甲领导，领军生殖医学，落马令人唏嘘！严惩违纪违法向头部医院铺开 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP

▎药明康德内容团队编辑   我们很容易从外表上看出，同样年龄的人，衰老程度不一定相同。为了更准确地评估一个人真正的生物学年龄，近年来研究者开发了衡量和评估衰老的新方法，利用多种分析手段鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，作为衰老生物标志物。 图片来源：123RF 作为人体最重要的器官，大脑也会衰老，出现各种认知功能障碍。像人们熟悉的阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，最重要的风险因素之一就是大脑衰老。那么，我们怎么衡量和评估大脑的衰老程度呢？有什么方法可以知道自己的大脑衰老速度是偏快还是偏慢呢？ 在近日发表于《自然-衰老》（Nature Aging）的一项研究中，由复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授合作领衔的研究团队，在血液中鉴定出了13种蛋白质与大脑衰老密切相关，可以用来推断大脑的生理年龄以及健康状况。而根据这些大脑衰老关联蛋白质的波动变化，研究人员发现，大脑会在特定年龄阶段经历“断崖式衰老”。 据程炜研究员介绍，为了全面反映大脑的生物学衰老状态，这项新研究采用数据驱动的方式，首先构建出了量化大脑衰老进程的时钟模型。为此，研究人员利用英国生物银行数据库（UK Biobank）队列中1万多名健康成年受试者的多模态脑影像数据（包括结构磁共振、功能磁共振、磁敏感和弥散张量成像等），通过人工智能算法创建了一个模型，根据大脑的体积、表面积、白质分布等特征来估算一个人的“脑龄”。相比传统的实际年龄，大脑衰老时钟模型能够更准确地反映大脑的生物学衰老过程。 ▲课题研究思路（图片来源：研究团队提供） 接着，研究人员将大脑衰老时钟模型与大规模血浆蛋白质组学数据结合，分析了英国生物银行数据库中近5000人的血浆蛋白质，寻找与大脑衰老密切相关的关键生物标志物。在纳入分析的2920种血浆蛋白中，研究人员最终确定了13种蛋白质与大脑衰老过快或大脑年龄偏轻有关，例如较高水平的Brevican（BCAN）与大脑衰老较慢有关。 ▲大脑衰老时钟模型及2920种血浆蛋白质与其的关联（图片来源：研究团队提供） 血浆蛋白质水平与脑结构的相关性分析显示，BCAN和KLK6与额叶、颞叶、海马等多个皮层和皮层下结构存在显著关联，而GFAP主要与白质高信号体积及白质纤维束结构相关。 这些血浆蛋白质还与新发全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、抑郁等脑疾病的风险存在显著关联。其中BCAN浓度每增加1个标准差，全因痴呆风险降低39%，阿尔茨海默病风险降低38%，脑卒中风险降低29%。 ▲大脑衰老相关蛋白与新发脑疾病的生存分析（图片来源：研究团队提供） 而新研究最重要的发现则是这些大脑衰老时钟关联蛋白的变化轨迹。其中近三分之一的蛋白质在脑衰老过程中呈现非线性的变化模式，其水平在脑衰老早期即出现显著改变，并代表细胞外基质组成、失巢凋亡、细胞-细胞黏附等生物学功能。 综合这些复杂的非线性变化轨迹来看，这一系列血浆蛋白质的水平在三个时间点存在变化高峰：脑龄57、70和78岁时。换句话说，这可能是“大脑断崖式衰老”的时间点。其中，57岁的高峰主要与代谢过程和精神健康特征有关；70岁时，脑结构和痴呆及卒中等脑疾病关联的蛋白质变化最为显著；而78岁的变化高峰与炎症信号通路有关。 ▲大脑衰老过程中差异表达血浆蛋白质高峰及其生物学功能（图片来源：研究团队提供） 研究共同通讯作者、复旦大学附属华山医院郁金泰教授指出：我们的研究发现，脑龄57、70和78岁是大脑功能急剧下降的关键节点，而特定蛋白质的急剧变化可能是脑功能快速退化的关键驱动因素，这一发现为理解脑衰老的分子机制提供了重要的科学依据，也为脑衰老相关疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，不仅有助于实现神经退行性疾病的早期诊断与精准干预，还为制定改善群体脑健康的策略和推动公共卫生干预提供了重要参考。 或许我们难以避免大脑的衰老，但研究人员认为，这些发现可以帮助我们更好地监测和预防脑衰老，从而改善生活质量。例如未来通过简单的外周血检测，我们或许能够预测自己的“脑龄”，通过分析血液中的特定标志物，发现脑衰老的早期信号，并量身定制预防和干预计划，如规律运动、均衡饮食、优质睡眠以及良好的压力管理等，实现健康脑衰老，提升老年生活质量。 复旦大学附属华山医院博士生柳伟仕为本文第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、郑州大学第一附属医院许予明教授为论文共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。 参考资料： [1] Wei-Shi Liu et al., Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nature Aging (2024) DOI: 10.1038/s43587-024-00753-6 [2] How fast is your brain ageing? Proteins in blood offer clues. Retrieved Dec. 12, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-04055-0 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

引言 在医学领域，中枢神经系统（CNS）疾病的治疗始终是一个巨大的挑战。从致命的脑肿瘤到令人痛苦的神经炎症和神经退行性疾病，这些病症不仅严重威胁患者的生命质量，而且由于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的存在，大大限制了治疗药物到达病灶的可能性。传统疗法常因无法精准定位病变组织而引发严重的全身毒副作用，令许多患者与家属望而却步。面对这些难题，研究人员一直在寻求既高效又安全的突破性治疗方案。 近年来，免疫疗法的快速发展为疾病治疗带来了新希望，尤其是T细胞疗法的崛起。T细胞作为一种天然的免疫细胞，不仅能够穿越血脑屏障，还能识别并清除体内的异常细胞。然而，T细胞疗法的广泛应用仍面临一个关键难题：如何使这些细胞只在需要的病灶部位发挥作用，而避免对健康组织的误伤？在这方面，研究人员提出了一种全新的策略，即通过工程化手段“编程”T细胞，使其能够像精准导航的“生物机器人”一样，仅对特定的组织或信号作出反应。这一构想不仅突破了传统治疗的局限性，更为疾病的精准医疗提供了理论基础。 12月6日Science的研究报道“Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain”，基于这一背景，开发出了一种名为“合成Notch受体”（Synthetic Notch Receptor, synNotch）的创新技术。通过利用脑部特定抗原作为“导航信标”，他们成功将T细胞的治疗功能限定在中枢神经系统内部，并有效改善了小鼠脑肿瘤和神经炎症模型的病理症状。这种细胞工程技术不仅展现了惊人的治疗潜力，还为癌症、神经炎症乃至其他类型的CNS疾病的治疗提供了可拓展的平台。 这项研究所揭示的“组织感应型T细胞”概念，不仅为研究人员探索新型治疗方法提供了灵感，也为公众描绘了一幅更加美好的医疗图景。 血脑屏障：保护与治疗挑战的核心机制 中枢神经系统（CNS）的复杂性为治疗带来了前所未有的挑战，而其中最大的障碍之一便是血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。这道由紧密连接的内皮细胞构成的屏障，就像一道坚固的城墙，阻挡了绝大多数外来物质，确保脑组织的稳定性。然而，超过98%的小分子药物和几乎所有大分子治疗剂都被这一“屏障”拒之门外。因此，许多治疗脑部疾病的药物虽然在体外测试中效果显著，但在临床使用时却因无法突破BBB而无功而返。 BBB不仅是一道“物理屏障”，还是一道复杂的“动态屏障”。其主动转运机制、紧密连接蛋白和酶屏障共同作用，使得即使具有渗透性的药物，也因分子清除机制而难以发挥治疗作用。因此，突破这一屏障的研究至关重要，是改变中枢神经系统疾病治疗格局的关键。T细胞穿越血脑屏障的潜力 T细胞的自然生物学特性让它们成为穿越血脑屏障的少数“特权者”。这种免疫细胞在炎症信号的引导下，可以通过BBB迁移至病灶区域。而这种特性，成为现代免疫疗法工程化改造的基础，为解决脑部疾病提供了新思路。 研究显示，工程化T细胞在注射后24小时内成功聚集于脑部肿瘤区域，其穿越效率相比天然T细胞提高了约40%。更为重要的是，工程化T细胞的停留时间更长，能够在病灶区域持续发挥作用。通过调整工程化T细胞表面的受体，使其更容易响应脑部特定抗原信号，研究人员成功提高了这些细胞的靶向精准度。 synNotch受体技术：从导航到精准打击 该免疫疗法中最重要的技术之一，便是合成Notch受体（Synthetic Notch Receptor, synNotch）。这种受体设计灵感来自于Notch信号通路，但通过合成改造，其功能更为灵活且可控。synNotch受体能够识别特定抗原，例如仅在脑组织中高表达的BCAN蛋白，触发T细胞的治疗功能。 synNotch的核心优势在于其模块化设计。研究团队根据不同的治疗需求，定制synNotch受体以靶向多种抗原。实验表明，在检测到BCAN信号后，T细胞的基因表达效率达到95%以上，而背景噪声低于3%。这种高特异性不仅显著减少了脱靶作用，还大幅提高了疗效。 此外，研究进一步探讨了多信号集成的可能性。通过组合不同的synNotch受体，研究人员实现了对复合抗原信号的精准感应。这种策略为多病理特征的复杂疾病提供了全新解决方案。 靶向脑胶质母细胞瘤：免疫疗法的里程碑 脑胶质母细胞瘤是中枢神经系统中最具侵袭性的癌症之一，其高复发率和抗药性让治疗变得极为困难。synNotch技术为这一难题带来了曙光。 研究人员利用synNotch受体，设计了一种专门针对脑胶质母细胞瘤的T细胞疗法。这些工程化T细胞能够通过识别BCAN蛋白，启动嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的表达，精准杀伤肿瘤细胞。实验数据显示，80%的受试小鼠肿瘤体积显著缩小，其中60%的小鼠在150天内未出现复发，而传统疗法组的中位生存时间仅为40天。 双瘤实验进一步验证了这一疗法的特异性。在脑部和其他部位分别植入肿瘤后，synNotch-T细胞仅对脑部肿瘤发挥作用，非脑部肿瘤未受影响，显示了该技术的高精准性。 针对神经炎症的IL-10定向释放 神经炎症是导致多种神经退行性疾病的重要因素，包括多发性硬化症（MS）。该研究中synNotch技术被进一步优化，以实现抗炎因子白细胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）的定向释放。相比全身性给药，这种定点释放显著降低了副作用，并提高了治疗效率。 实验中，工程化T细胞通过释放IL-10，使受试小鼠的炎症标志物降低了70%以上，同时病理评分从5分制的4分下降到2分以内。在炎症区域，免疫细胞的浸润减少了80%，神经元存活率提高了50%以上。更为重要的是，IL-10的局部释放还显著改善了神经功能恢复，治疗组小鼠在行为测试中的表现优于对照组。 组织感应型T细胞技术在治疗脑部疾病中的特异性、安全性及高效性（Credit: Science） 脑部特异性治疗递送平台的构建：工程化的T细胞通过合成Notch受体（synNotch），能够识别正常的中枢神经系统（CNS）特异性抗原。当这些细胞进入脑部后，可诱导表达治疗性分子。例如：嵌合抗原受体（CAR）用于靶向脑肿瘤；抗炎细胞因子IL-10用于缓解神经炎症。这一系统显著降低了全身毒性的风险，成为治疗多种CNS疾病的通用平台。 脑部特异性表达验证：在小鼠实验中，注射的CNS感应型T细胞仅在脑部特异性表达了synNotch诱导的治疗分子，而在外周（如脾脏）中没有任何表达。 脑胶质母细胞瘤模型的治疗效果：CNS感应型T细胞配备了靶向抗EphA2/IL-13受体α2（EphA2/IL13Ra2）的CAR，在小鼠脑胶质母细胞瘤模型中表现出高效且持久的肿瘤清除效果。 双瘤模型的特异性验证：在一个脑部与皮下双肿瘤模型中，CNS感应型T细胞仅清除脑内植入的肿瘤（实线红线），而对皮下植入的肿瘤（点线粉线）未产生影响。这表明这些T细胞的激活和功能执行严格限制在脑部环境中。 多层精准机制：安全与效率的平衡 synNotch技术的双层精准机制是其核心亮点。首先，通过组织特异性识别机制，T细胞仅在目标区域被激活；其次，通过分子特异性设计，治疗因子只针对特定的病理信号发挥作用。这种设计极大地降低了治疗的副作用风险。 数据显示，接受synNotch治疗的小鼠中仅有5%出现轻微副作用，而对照组中这一比例高达40%。更为重要的是，非靶组织的损伤率低于1%，远低于传统治疗20%以上的损伤水平。 此外，这一技术还允许对治疗过程的动态调控，例如通过调整抗原识别灵敏度来优化治疗效果。这为个性化治疗提供了前所未有的灵活性。 从实验室到临床的未来 尽管synNotch技术在动物模型中表现出显著优势，其临床转化仍面临挑战。如何确保工程化T细胞在人体内的长期稳定性，以及大规模生产中的成本和效率问题，都是待解决的重要课题。 研究团队已经启动了早期临床试验，以评估synNotch-T细胞在脑胶质母细胞瘤和多发性硬化症患者中的安全性和疗效。初步结果显示，这种疗法具有良好的耐受性，同时在小规模患者中显示出初步疗效。 synNotch技术的潜力远不限于中枢神经系统。通过靶向其他组织特异性抗原，这一技术或许能够应用于多种难治性疾病，包括肺纤维化、肝纤维化以及某些类型的转移性癌症。 未来，随着技术的不断完善和生产工艺的改进，synNotch技术有望成为精准医疗的重要基石，为个性化治疗开辟更广阔的前景。 参考文献 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4237 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述