BAFF-R x CD19

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。FDA批准了首款间充质基质细胞（MSC）疗法Ryoncil。诺华（Novartis）用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的一次性基因疗法达3期临床试验终点，是首个在年龄≥2岁、未经治疗的SMA患者中显示出临床益处的在研基因疗法。能够特异性靶向6种不同肿瘤抗原的T细胞疗法MT-601用于治疗淋巴瘤患者，在一项1期研究中的客观缓解率（ORR）达78%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 美国FDA宣布批准Mesoblast公司开发的Ryoncil（remestemcel）上市，用于治疗≥2个月的儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。Ryoncil是一种通过同种异体骨髓生成的间充质基质细胞，它通过抑制T细胞增殖，和下调促炎细胞因子和干扰素的产生，来调节T细胞介导的炎症反应。Ryoncil疗效的主要依据是治疗开始后28天的缓解率和缓解持续时间。结果显示，16名受试者（30%）在接受Ryoncil治疗28天后达到完全缓解，而22名受试者（41%）达到部分缓解。FDA的新闻稿指出，Ryoncil是首个FDA批准的间充质基质细胞疗法。 ◇ 诺华公布了其鞘内注射的一次性基因疗法onasemnogene abeparvovec在3期STEER研究中获得的积极初步结果。这项关键性研究的研究对象是2岁至18岁以下、能够坐立但从未独立行走的2型脊髓性肌萎缩症患者。结果显示，研究达到了主要终点，接受治疗的SMA患者的汉默史密斯功能运动量表（HFMSE）总分较基线增加，该量表是SMA特异性评估运动能力和疾病进展的金标准。新闻稿指出，该疗法是首个在年龄≥2岁的未经治疗的SMA患者中显示出临床益处的在研基因疗法。 ◇ Marker Therapeutics公司公布了其多抗原识别（MAR）T细胞产品MT-601用于治疗淋巴瘤患者的1期临床试验结果，这些患者在接受CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法后复发，或无法接受CD19靶向CAR-T细胞治疗。截至2024年9月10日的数据，9名接受治疗的患者中有7名在首次缓解评估中达到缓解，ORR为78%，其中4名患者（44%）达到了完全缓解（CR）。安全性方面，MT-601在所有受试者中均具有良好的耐受性，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 MT-601能够特异性靶向在淋巴瘤细胞中上调的六种不同肿瘤抗原：Survivin、PRAME、WT-1、NY-ESO-1、SSX-2、MAGE-A4。这种细胞疗法通过选择性扩增患者体内的肿瘤抗原特异性T细胞生成，没有经过基因工程改造。由于靶向多种肿瘤相关抗原，肿瘤细胞不容易通过丢失单一抗原来逃避该疗法的攻击。 ◇ Arbor Biotechnologies公司宣布，美国FDA批准了其用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）的新型基因编辑疗法ABO-101的IND申请。ABO-101由脂质纳米颗粒（LNP）封装表达新型Type V CRISPR Cas12i2核酸酶的mRNA和经过优化的、特异性靶向人类HAO1基因的引导RNA制作而成。该疗法旨在作为一次性治疗手段，通过永久性地使肝脏中的HAO1基因失活来减少与PH1相关的草酸盐生成。即将开展的1/2期研究旨在评估ABO-101在成人和儿童PH1患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。 ◇ 科济药业宣布，其靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品舒瑞基奥仑赛注射液的一项关键2期临床试验CT041-ST-01已达到主要终点。该试验是一项在中国进行的随机对照、多中心研究，旨在评估舒瑞基奥仑赛注射液用于治疗Claudin18.2表达阳性、既往接受过至少2线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者的有效性和安全性。受试者以2：1的比例随机分配至舒瑞基奥仑赛注射液组或研究者选择治疗组（包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、阿帕替尼或纳武利尤单抗）。结果显示，与研究者选择治疗组相比，舒瑞基奥仑赛注射液组中的受试者的无进展生存期具有统计学意义上的显著改善。既往试验数据表明，该产品安全性可控。 该公司近期还宣布，其自主研发的一款靶向CD19/CD20的通用型CAR-T细胞治疗候选产品KJ-C2219已在中国启动一项针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的研究者发起的临床试验（IIT）。 ◇ 星汉德生物（SCG）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心已批准其全新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法SCG142的IND申请，用于治疗HPV感染相关的恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌和阴茎癌等。临床前数据表明，SCG142通过嵌合开关受体强化技术，在不依赖于CD8共受体信号的情况下，能有效双重激发CD8阳性与CD4阳性TCR-T细胞，在高度免疫抑制性的肿瘤微环境下，发挥强效的抗肿瘤活性，并促进记忆性T细胞的长期存续，确保免疫细胞疗法持久显著的治疗效果。此外，SCG142的高亲和力特性，可以同时识别HPV-16和HPV-52基因型相关宫颈癌、头颈癌等多种HPV病毒相关肿瘤，显著提升患者人群覆盖率。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 安斯泰来（Astellas Pharma）和Sangamo Therapeutics公司宣布达成一项许可协议，允许安斯泰来将Sangamo的新型专有神经趋向性腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB用于多达5个潜在神经系统疾病靶点的权利。该衣壳已在非人类灵长类动物中显示出强大的血脑屏障穿透能力和神经元转导能力。根据协议条款，Sangamo负责完成与STAC-BBB衣壳相关的技术转移。安斯泰来负责所有研究、临床前和临床开发、监管互动、制造以及由此产生的基因治疗产品的全球商业化。Sangamo将从安斯泰来获得2000万美元的预付款许可费用，并有资格获得高达13亿美元的额外靶点许可费用和里程碑付款。 ◇ PeproMene Bio公司宣布获得滤泡性淋巴瘤创新研究所（Institute for Follicular Lymphoma Innovation，简称IFLI）投资的1100万美元，该资金将用于资助其靶向BAFF-R的CAR-T细胞疗法PMB-CT01在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者方面的临床研究与开发。该投资包括600万美元的预付款和额外500万美元的条件性分批投资。研究表明，BAFF-R靶向CAR-T细胞在体外和动物模型中能够有效杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。PeproMene Bio公司已从City of Hope获得与PMB-CT01相关的知识产权许可。 ◇ 瑞风生物科技有限公司（简称“瑞风生物”）宣布获得数亿元人民币的新一轮融资，所得资金将主要用于推动其基因编辑药物的临床试验、后续研发管线扩展以及核心技术创新。本轮融资由广州产投领投，广州金控、科金控股及现有股东港粤资本等机构跟投。 目前，该公司已在α和β两类地中海贫血遗传病领域进行基因编辑药物产品管线的布局。瑞风生物针对β-地中海贫血的产品RM-001在全球范围内开展了基于新靶点基因编辑的临床研究，并取得了较好的临床疗效，全部受试者实现脱离输血。该产品的确证性临床试验有望于近期开展。其针对α-地中海贫血的创新基因编辑药物RM-004已成功治疗首位患者。针对视网膜疾病Usher综合征的创新药物RM-101于2024年相继获得中美监管部门批准开展临床试验。除以上管线外，瑞风生物还布局了中枢神经系统（CNS）和肝脏等领域的重大疾病体内基因编辑疗法，部分项目已取得阶段性进展。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] FDA Approves First Mesenchymal Stromal Cell Therapy to Treat Steroid-refractory Acute Graft-versus-host Disease. Retrieved December 18, 2024, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-mesenchymal-stromal-cell-therapy-treat-steroid-refractory-acute-graft-versus-host?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [2] Novartis intrathecal onasemnogene abeparvovec Phase III study meets primary endpoint in children and young adults with SMA. Retrieved December 30, 2024, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-intrathecal-onasemnogene-abeparvovec-phase-iii-study-meets-primary-endpoint-children-and-young-adults-sma [3] Arbor Biotechnologies Announces FDA Acceptance of IND Application for ABO-101 for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1. Retrieved December 19, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/19/2999724/0/en/Arbor-Biotechnologies-Announces-FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-ABO-101-for-the-Treatment-of-Primary-Hyperoxaluria-Type-1.html [4] Marker Therapeutics Provides a Clinical Update on MT-601 in Patients with Lymphoma. Retrieved December 19, 2024, from https://ir.markertherapeutics.com/news-releases/news-release-details/marker-therapeutics-provides-clinical-update-mt-601-patients [5] 科济药业宣布Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛注射液中国胃癌关键II期临床试验取得初步阳性结果. Retrieved December 30, 2024, from https://www.prnasia.com/story/474383-1.shtml [6] 科济药业宣布启动一项通用型CD19/CD20 CAR-T研究者发起的临床试验. Retrieved December 31, 2024, from https://www.prnasia.com/story/474477-1.shtml [7] 2025开年重磅：星汉德生物全球首创HPV相关肿瘤全新一代TCR-T获批. Retrieved January 3, 2024, from https://www.prnasia.com/story/474645-1.shtml [8] Astellas and Sangamo Therapeutics Announce Capsid License Agreement to Deliver Genomic Medicines for Neurological Diseases. Retrieved December 19, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-and-sangamo-therapeutics-announce-capsid-license-agreement-to-deliver-genomic-medicines-for-neurological-diseases-302335494.html [9] PeproMene Bio, Inc.获得1100万美元投资. Retrieved December 20, 2024, from https://www.prnasia.com/story/473654-1.shtml [10] 瑞风生物获数亿元新一轮融资，引领基因编辑创新药物研发. Retrieved December 30, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/I4ROswrzq2CyLHbBS7BtLw 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

CAR-T细胞疗法为癌症治疗带来了变革，尤其是用于一些血癌的治疗。然而，不可忽视的问题是，许多患者会对CAR-T细胞疗法产生耐药性。12月23日，来自City of Hope的一个科学家团队在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了一项最新成果。研究开发了一种全新的系统——zip sorting，该系统有望帮助克服CAR-T细胞疗法耐药性难题。 来源：Nature Biomedical Engineering “过去，研究人员更多的是尝试克服肿瘤用来逃避免疫疗法的单一策略。由于载体系统DNA包装能力的限制，工程改造T细胞来同时对抗肿瘤用于免疫逃逸的多种策略一直具有挑战性。我们的研究开发了一种新的方法，来促进T细胞的‘多重改造’，目标是同时克服多种肿瘤免疫逃逸机制。”共同领导该研究的Scott E. James博士说道。 简单来说，目前获批上市的CAR-T细胞疗法是从患者血液中分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞抗原的CAR，接着将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥抗癌作用。然而，癌细胞会通过降低抗原表达（抗原丢失）及诱导免疫抑制等方式，逃避、抑制T细胞的识别和攻击，也即患者对CAR-T细胞疗法产生耐药。 有研究表明，使T细胞表达多个CAR（靶向多个抗原）有望克服抗原丢失类耐药，同时使T细胞表达能够将抑制性免疫检查点信号转换为共刺激信号的受体有望增强T细胞在肿瘤微环境中的活性。然而，由于当前基因递送载体的包装限制，对单个T细胞同时进行多重改造充满挑战性。 Zip-sorting系统（来源：Nature Biomedical Engineering） 在这项最新研究中，科学家们设计了一个名为“zip-sorting”的系统，使用双载体策略，允许同时靶向多种抗原。此外，该系统还允许使用“转换受体”（switch receptor，turn negative signals from a cancer cell to positive signals），以降低T细胞耗竭（另一种肿瘤免疫逃逸机制）。研究人员利用这种新系统使T细胞同时表达多达4个CAR（靶向CD19, CD20, CD79b和BAFF-R），同时共表达3个转换受体(PD-1-OX40 and FasBB switch receptors)。结果显示，T细胞增殖更多，寿命更长，且表现出更好的抗肿瘤活性。在同源小鼠模型中，表达多个CAR和转换受体的T细胞清除了共表达多种抑制性配体的白血病细胞抗原异质性群体。也就是说，原理验证实验表明，T细胞可以被设计成同时克服多种肿瘤耐药机制。 多转换受体阵列（multi-switch-receptor arrays）增强了quad-CAR-T细胞的活性（来源：Nature Biomedical Engineering）。 研究人员认为，zip-sorting系统为开发新型细胞疗法提供了一种强大的方法。不过，他们也指出，到目前为止，这项工作是在小鼠模型中进行的，他们希望能够优化zip-sorting，未来在人类细胞中使用这一方法。 值得一提的是，除了使用zip-sorting为T细胞添加CAR和转换受体外，这项技术还有其他用途，如用于添加转录因子，这可能会使T细胞增殖得更好；或者用于添加“安全开关”（safety switch），在T细胞过度活跃时耗尽它们。 总结来说，这些研究结果表明，基于Zip Sorting技术的multi-CAR multi-switch-receptor T细胞有望克服多种机制的CAR-T细胞疗法耐药，提升疗效，造福患者。 Zip-sorting系统及multi-CAR multi-switch T细胞总结（来源：Nature Biomedical Engineering） “基于单一的载体，我们对细胞的改造是有限的。通过使用两种载体以及分选出‘接受’了两种载体的细胞，我们可以将对细胞改造的范围增加一倍。更令我们惊讶的是，尽管我们对T细胞进行了‘多重’改造，它们依然在肿瘤微环境中保持了活性。我期待看到，还能添加什么来进一步增强CAR-T细胞疗法的长期疗效。” James博说道。 参考资料： [1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490-y [2]https://www.cityofhope.org/preclinical-research-by-city-of-hope-and-other-scientists-may-help-patients-overcome-resistance-to 推荐阅读 常珊访谈 | 新一届CASP大赛结果出炉！AI蛋白、核酸结构预测依旧火爆 专访中国药科大学王磊 | 靶向分子伴侣复合物体系：突破传统局限，开发潜力FIC药物 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

根据 PeproMene Bio PMB-102 1期临床试验的初步积极结果，他们将从滤泡性淋巴瘤创新研究所（Institute for Follicular Lymphoma Innovation）获得600万美元的预付款，并额外获得500万美元的条件性分批投资。 复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者将被纳入PeproMene Bio的PMB-102 1期研究的扩展阶段，该研究旨在评估BAFF-R靶向CAR T细胞（PMB-CT01）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成年患者中的疗效。 加利福尼亚州尔湾 2024年12月20日 /美通社/ -- PeproMene Bio, Inc. （PMB）宣布获得 滤泡性淋巴瘤创新研究所 （Institute for Follicular Lymphoma Innovation，简称IFLI）1100万美元的投资，以资助PMB-CT01（一种针对BAFF-R的CAR T细胞疗法）在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者方面的临床研究与开发。 该投资包括600万美元的预付款和额外的500万美元条件性分批投资。 基于PMB 1期研究的积极结果，扩展阶段现在将纳入复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，进一步评估靶向CAR T细胞的BAFF-R在重度预处理患者中的安全性和有效性。 City of Hope开发了BAFF-R CAR T细胞疗法，为大量接受商业CD19 CAR T细胞疗法等标准护理药物后复发的B细胞恶性肿瘤患者提供替代或后续治疗方案。 “在那些已经接受大量预治疗的患者中，对于既安全又有效的CD19 CAR T细胞疗法之后的治疗，存在着显著的未满足需求。”PMB首席运营官Hazel Cheng博士表示， “我们坚定致力于推进这种在复发或难治性滤泡性淋巴瘤及其它B细胞恶性肿瘤治疗中可能展现出巨大潜力的新型细胞疗法的科学与临床研发工作。” “真正令人鼓舞的是，所有六名接受PMB-CT01治疗的非霍奇金淋巴瘤患者都表现出100%的CR率，且只有低度治疗出现的不良事件，特别是1级CRS和1级ICANS。”该试验的首席研究员、美国最大、最先进的癌症研究和治疗组织之一 City of Hope 的血液学副教授、医学博士Elizabeth Budde表示，“大多数试验参与者在接受CD19 CAR T治疗后复发和/或出现CD19阴性肿瘤。 因此，PMB-CT01可以为面临这种具有挑战性情况的患者提供可行的治疗选择。 值得注意的是，BAFF-R CAR T的效果可能优于FDA批准的CD19 CAR T细胞疗法，因其疗效和安全性始终保持良好的平衡。” “PMB-CT01在增强非霍奇金淋巴瘤，特别是滤泡性淋巴瘤的患者预后方面显示出巨大的潜力。”IFLI首席医学官、医学博士Michel Azoulay表示， “我们很高兴能够助力PeproMene Bio, Inc.为滤泡性淋巴瘤患者探索PMB-CT01。” 有关 PeproMene Bio, Inc .的更多信息，请访问pepromenebio.com，有关滤泡性淋巴瘤创新研究所的更多信息，请访问 i-fli.org 。 关于PMB-CT01 PMB-CT01是一种首创的BAFF-R靶向、自体CAR T细胞疗法。  BAFF-R（B细胞活化因子受体）是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的成员，作为BAFF的主要受体，几乎专门在B细胞上表达。 由于BAFF-R信号能促进正常B细胞的增殖，且似乎对B细胞存活至关重要，肿瘤细胞不太可能因缺失BAFF-R抗原而逃避治疗。 凭借这种特性，BAFF-R CAR T疗法成为治疗B细胞恶性肿瘤的一种极有前景的方案。 BAFF-R CAR由抗BAFF-R单链片段可变（scFv）抗体和第二代信号域CD3ζ和4-1BB构建而成。 我们的研究表明，BAFF-R CAR T细胞在体外和动物模型中能够有效杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。 PeproMene Bio已从City of Hope获得与PMB-CT01相关的知识产权许可。 关于PeproMene Bio PeproMene Bio, Inc.是一家位于加利福尼亚州尔湾的临床阶段生物技术公司，专注于开发治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的新型临床方法。 PeproMene的主要候选药物PMB-CT01（BAFFR-CAR T细胞）目前正处于 1 期临床试验中，用于治疗复发和难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL；NCT05370430）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL；NCT04690595）。 PeproMene Bio还在着手开发BAFFR双特异性T细胞衔接器和BAFFR-CAR NK细胞。 关于iFLI 关于滤泡性淋巴瘤创新研究所 滤泡性淋巴瘤创新研究所（IFLI）是全球性的非营利性私人基金会，致力于加速为滤泡性淋巴瘤（FL）患者开发创新的治疗方案。 IFLI支持尖端研究和技术，以促成用于治疗FL的新型疗法和/或生物标志物的开发和商业化，并了解FL的生物学。 该基金会通过拨款、基于项目的合作伙伴关系和风险慈善投资来部署其预算，以实现其创新目标。 IFLI促进合作，并致力于在推进FL研究的研究人员和机构之间实现数据共享以及知识和专业知识的交流。 如需了解更多信息，请访问 www.i-fli.org 。 PreproMene Bio, Inc.媒体联系人 业务开发执行董事John Fry john.fry@pepromenebio.com www.pepromenebio.com IFLI媒体联系人 Laura DiCaprio McDougall Communications laura@mcdougallpr.com +1 (585) 434-2153