KDM6B

由肝脏脂质代谢异常引起的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与罹患肝细胞癌（HCC）的风险增加有关。NAFLD相关 HCC 进展的分子机制尚不完全清楚。 由肝脏脂质代谢异常引起的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与罹患肝细胞癌（HCC）的风险增加有关。NAFLD相关 HCC 进展的分子机制尚不完全清楚。 在一项新的研究中，来自日本东京医科齿科大学的研究人员通过芯片分析发现 KDM6B 基因在小鼠NAFLD相关 HCC 和人类非乙肝病毒非丙肝病毒HCC 中普遍下调，因此他们研究了 KDM6B 基因下调在NAFLD相关 HCC 中的分子机制和作用。相关研究结果发表在2023年10月的Hepatology Communications期刊上，论文标题为“Loss of KDM6B epigenetically confers resistance to lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease–related HCC”。 这些作者利用糖基化羟甲基敏感的PCR法测定 HCC 细胞中 KDM6B 的 5-羟甲基胞嘧啶水平。他们利用KDM6B基因敲除（KO）的HCC细胞进行芯片和染色质免疫沉淀分析，以确定KDM6B的靶基因。他们还使用棕榈酸处理的HCC细胞增殖试验评估脂毒性（lipotoxicity）。免疫组织化学法用于评估 KDM6B 在人类 HCC 组织中的表达。 KDM6B 在 HCC 细胞中的表达水平与 KDM6B基因的 5-羟甲基胞嘧啶水平相关。基因组富集分析表明，KDM6B-KO HCC细胞中脂质代谢途径受到抑制。KDM6B-KO HCC细胞获得了对脂毒性的抵抗力（p < 0.01），并通过组蛋白 H3 赖氨酸-27 三甲基化水平的增加下调了ATGL/PNPLA2抑制剂 G0S2 的表达。 图片来自Hepatology Communications, 2023, doi:10.1097/HC9.0000000000000277。 在表达KDM6B的HCC细胞中抑制G0S2会导致对脂毒性的抵抗力，而在KDM6B-KO HCC细胞中抑制ATGL/PNPLA2会降低这些效应。免疫组化显示，在人类NAFLD相关 HCC 组织中，KDM6B 表达减少（p < 0.001），这与 G0S2 表达减少显著相关（p = 0.032）。 总体而言，KDM6B缺失的HCC通过ATGL/PNPLA2激活获得对脂毒性的抵抗力，而ATGL/PNPLA2激活是由G0S2表达的表观遗传下调引起的。KDM6B和G0S2表达水平的降低在NAFLD相关HCC中很常见。靶向KDM6B-G0S2-ATGL/PNPLA2通路可能是一种治疗NAFLD相关HCC的有效策略。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Megumi Hatano et al. Loss of KDM6B epigenetically confers resistance to lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease–related HCC. Hepatology Communications, 2023, doi:10.1097/HC9.0000000000000277.

该研究揭示了组蛋白去甲基化酶KDM6B调控红耳龟温度依赖型性别决定的分子机理，为“表观遗传机制调控温度依赖型性别决定”假说提供了首个直接遗传证据，解开了温度依赖型性别决定研究长达半个世纪的谜团。 2023年8月24日，国家自然科学基金委员会正式公布了2023年度国家自然科学基金集中接收申请项目的评审结果，浙江万里学院葛楚天教授申报的“水产动物繁殖与发育”项目获国家杰出青年科学基金项目资助，实现了浙江万里学院在国家杰出青年科学基金项目的历史性突破。据悉，水产领域获本年度国家杰出青年科学基金项目资助仅两名。 葛楚天教授多年来从事水生动物遗传与发育研究，在龟鳖类性别决定机制、性控育种等方面取得创新性研究进展，创建了首个龟鳖动物在体基因功能研究技术，鉴定一系列龟鳖性别决定和分化的关键基因及其调控级联，原创性揭示一种龟性别决定的表观遗传调控机制，提出了“温度-表观遗传-性别决定基因”假说，研发中华鳖雄性控制和单性育苗技术，并实现产业化应用。 葛楚天教授现任浙江万里学院生物与环境学院院长、动物性别与发育重点研究所所长、宁波市重点实验室（A类）主任，是国家优秀青年科学基金获得者、浙江省高校高水平创新团队带头人、浙江省杰出青年科学基金获得者、浙江省高校创新领军人才、宁波市有突出贡献专家。 葛楚天教授曾于2018年、2020年在国际顶尖学术期刊 Science 上发表两篇研究论文，这是宁波地区、浙江省属高校，以及全国水产领域首次发表 Science 论文，属于历史性突破。 性别决定模式一般分为基因型性别决定（genetic sex determination，GSD）和环境依 赖型性别决定（environmental sex determination，ESD）两大类。而温度依赖型性别决定（temperature-dependent sex determination，TSD）是ESD中最典型的性别决定模式，其最主要特点是缺少性染色体、胚胎孵化的温度决定子代性别，该模式常见于爬行动物（例如红耳龟）。红耳龟在较低的孵化温度（26℃）产生的子代100%为雄性，而在较高的温度（32℃）则全部为雌性。 2018年5月11日，浙江万里学院葛楚天、钱国英、杜克大学Blanche Capel教授等在 Science 期刊发表了题为：The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species 的研究论文，在爬行动物温度依赖型性别决定研究领域取得重要进展。 该研究揭示了组蛋白去甲基化酶KDM6B调控红耳龟温度依赖型性别决定的分子机理，为“表观遗传机制调控温度依赖型性别决定”假说提供了首个直接遗传证据，解开了温度依赖型性别决定研究长达半个世纪的谜团。 2020年4月17日，浙江万里学院葛楚天、杜克大学Blanche Capel等人在 Science 期刊发表了题为：Temperature-dependent sex determination is mediated by pSTAT3 repression of Kdm6b 的研究论文。 该研究发现高温通过促进龟性腺体细胞Ca2+内流，激活pSTAT3，抑制Kdm6b表达，继而抑制Dmrt1表达，最终促进雌性发育；并提出了一个环境依赖型性别决定（ESD）机制的保守调控假说。该研究阐明了龟的温度依赖型性别决定（TSD）系统的上游调控机制，为全面破译龟TSD机制奠定了重要基础，同时提出了一个新的调控假说—“pSTAT3-Kdm6b保守盒”，为其他众多ESD机制研究指明了方向。

2023年7月24日，北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心、女性生育力促进全国重点实验室徐成冉课题组在《Developmental Cell》在线发表题为“The default and directed pathways of hepatoblast differentiation involve distinct epigenomic mechanisms”的研究论文，揭示了肝脏发育过程中肝母细胞向肝实质细胞和胆管细胞分化的不同表观遗传学调控机制。细胞命运决定受到一系列遗传和表观遗传级联调控，包括基因转录、染色质可及性和组蛋白修饰等。虽然多组学分析已用于定义发育过程中细胞身份，但由于缺乏简单有效的系统，利用多组学方法揭示体内细胞分化发育路径的精确性及不同方法之间的相互关系并没有被有效研究。肝脏是重要的代谢器官，其主要的细胞类型肝实质细胞和胆管细胞在发育过程中起源于双潜能肝母细胞。课题组前期工作提出了肝母细胞分化的“默认-调控”新模型，即肝母细胞向肝实质细胞的发育是细胞命运默认的过程，而向胆管细胞分化是受到高度调控的【1-3】。利用这一简洁且易操作的肝脏细胞体内分化系统，课题组探究了不同表观遗传修饰与细胞分化和发育路径的关联以及调控机制。图文摘要课题组选取了小鼠肝母细胞向肝实质细胞和胆管细胞发育的一系列时间点，利用RNA-seq、ATAC-seq和组蛋白修饰相关的ChIP-seq等多组学技术，分析了不同发育时期肝系细胞的动态表观遗传特征。结果显示转录组、染色质可及性及启动子相关组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3的动态变化能够有效地描绘出肝母细胞分化的“默认-调控”路径，而增强子相关组蛋白修饰H3K4me1和H3K27ac无法有效地描绘此路径。遗传学研究证明了启动子相关H3K27me3修饰酶Ezh2和Jmjd3在肝母细胞向胆管细胞分化中发挥相反的调控作用，而对肝母细胞向肝实质细胞分化无显著影响；而活性增强子相关的组蛋白乙酰转移酶p300调控肝母细胞分化后肝实质细胞和胆管细胞的成熟。因此，启动子和增强子相关的表观遗传调控在肝母细胞发育中分工合作，分别调控细胞的分化过程和成熟过程。这项研究不仅为利用多组学解析细胞命运转变和发育建立了范式，也为体外优化肝脏细胞定向分化提供了重要的发育生物学信息。原文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00332-5会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗国际研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛暨2023细胞免疫治疗专业委员会年会主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗国际研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会