EGFR x PLK1

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Model. | 用终点结合自由能计算表征PROTAC体系的协同效应 具体信息，请滑动下方文字 1.【靶向蛋白质】 DNA是一种灵活、多功能的生物材料，可用于构建纳米结构和纳米器件。由于DNA纳米技术具有很高的生物相容性和可编程性，并且易于修饰和制造，因此它已成为细胞内靶向蛋白质降解的有力工具。本文综述了蛋白质水解靶向嵌合体、溶酶体靶向嵌合体和基于自噬的蛋白质降解等蛋白质靶向降解技术的设计和机制的最新进展。随后，我们介绍了DNA级联电路、DNA纳米结构和动态机器的DNA纳米技术。此外，我们还介绍了DNA纳米技术在靶向蛋白质降解方面的最新进展。最后，讨论了发展前景和面临的挑战。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomaterials.4c01351 DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.4c01351 2.【计算机辅助药物设计】 神经母细胞瘤是一种罕见的儿童恶性实体肿瘤。由于其异质性，给治疗带来了重大挑战，导致死亡率高。本研究旨在通过对PDB 4AT5的TrkB受体进行建模，并对YaTCM数据库(包含来自6220种中药的47,696种化合物)中的化合物进行虚拟筛选，以发现新的治疗药物。筛选利用e -药效团方法筛选与TrkB具有潜在结合亲和力的化合物。通过分子动力学模拟、拉伸动力学模拟和US模拟测试了这些化合物的结合能力。在前11个优化命中化合物中，DHPA和3″-去甲基六氢姜黄素表现突出。进一步的模拟表明它们与TrkB形成稳定的受体-配体二元配合物。在随后的体外细胞实验中，3″-去甲基六氢姜黄素因其杀死NB细胞的高IC50而被淘汰。低浓度DHPA可显著杀伤NB细胞。此外，DHPA可以抑制TrkB的表达，激活TrkB的下游信号通路，影响TrkB蛋白的热稳定性及其对streptase蛋白酶降解的反应。DHPA可能是一种潜在的TrkB抑制剂。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c04528 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c04528 3.【SARS-CoV-2】 SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro在病毒复制周期中具有多种作用，与其多肽切割功能和对抗宿主免疫反应的能力有关。靶向PLpro功能被认为是一种有前途的机制，可以调节病毒复制，同时支持宿主免疫反应。然而，plpro特异性抑制剂的开发仍然具有挑战性。利用酶、结合研究和细胞分析的综合研究显示，先前报道的抑制剂以非特异性方式起作用。目前，GRL-0617及其衍生物在细胞和小鼠模型中仍然是最有效的抗病毒活性化合物。在这项研究中，我们提到了PLpro氧化还原敏感性的缺陷。使用基于筛选的方法来鉴定PLpro蛋白水解活性抑制剂，我们在一系列条件和读数下验证了活性化合物，强调在分析假定的PLpro抑制剂时需要全面的正交数据。剩余的活性化合物CPI-169在基于核磁共振的实验中被证明是一种非共价抑制剂，能够与GRL-0617竞争，这表明它占据了类似的结合位点并抑制了Vero-E6细胞中的病毒复制，为进一步开发抗病毒药物开辟了新的设计机会。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.4c00325 DOI：https://doi.org/10.1021/acsptsci.4c00325 4.【药物发现】 计算方法是筛选和优化潜在药物分子的有效策略。这个过程中的一个关键因素是候选分子和目标之间的结合亲和力，用结合自由能来量化。在各种估算方法中，炼金术变换法以其理论的严谨性脱颖而出。尽管在力场精度和采样效率方面存在挑战，但算法、软件和硬件的进步增加了自由能摄动(FEP)计算在制药工业中的应用。在这里，我们回顾了自2018年以来FEP在药物发现项目中的实际应用，包括以配体为中心和以残基为中心的转化。我们表明，在实际应用中，相对结合自由能的计算已经稳定地达到了化学精度。此外，我们还讨论了基于物理的替代模拟方法以及将深度学习纳入自由能计算的方法。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01024 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01024 5.【抑制剂】 药物发现计划的命中识别阶段通常涉及设计具有期望生物活性的新型化学支架，以对抗感兴趣的靶标。一种常见的方法是支架跳跃，即基于已知的化学物质手工设计新的支架。这种方法的一个主要限制是狭窄的化学空间探索，这可能导致难以维持或提高生物活性，选择性和有利的属性空间。另一个限制是缺乏这些设计的初步结构-活性关系(SAR)数据，这可能导致选择次优支架来推进先导优化。为了解决这些限制，我们提出了AutoDesigner - CoreDesign (CoreDesign)，一种全新的支架设计算法。我们的方法是一种云集成的从头设计算法，用于系统地探索和提炼针对感兴趣的生物靶点的化学支架。该算法使用主动学习FEP，根据定义的项目参数，包括结构新颖性、物理化学属性、效力和选择性，设计、评估和优化范围广泛，从数百万到数十亿的硅分子。为了在现实世界的药物发现环境中验证CoreDesign，我们将其应用于设计新型有效的Wee1抑制剂，其选择性优于PLK1。CoreDesign从一个已知的配体和受体结构开始，快速探索了超过230亿个分子，确定了1342个新的化学系列，每个支架平均有4个化合物。为了快速分析大量数据并确定合成化学支架的优先级，我们使用了硅性质的t分布随机相邻嵌入(t-SNE)图。化学空间投影使我们能够快速识别结构新颖的5-5融合岩心，满足所有命中识别要求。从该支架中合成并测定了几种化合物，显示出良好的抗Wee1效力和良好的PLK1选择性。我们的研究结果表明，通过允许团队提出不受初步SAR可用性影响的高质量化学支架，CoreDesign可以显著加快命中识别过程，提高药物发现活动成功的可能性。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01031 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01031 6.【PROTAC】 蛋白水解靶向嵌合体(Proteolytic targeting chimeras, PROTACs)是一种新兴的药物类型，它通过基于接近性的方式发挥作用，缩小靶蛋白与E3泛素连接酶之间的距离，从而促进靶蛋白的泛素化标记以进行降解。虽然已有证据表明PROTAC三元相互作用的协同性是影响目标蛋白降解率的关键因素之一，但由于目标- PROTAC - e3三元体系中相互作用的复杂性和灵活性，利用这一指标进行PROTAC设计仍然具有挑战性。因此，开发可靠、实用的计算方法对PROTAC设计具有重要意义。因此，在本研究中，我们研究了用分子力学/泊松-玻尔兹曼(广义-玻生)表面积(MM/PB(GB)SA)表示的端点结合自由能计算方法来表征PROTAC体系协同性(包括稳定化和钩效应)的可行性。结果表明，在较长的分子动力学调整(50-100 ns)和较低介电常数(εin = 1)条件下，MM/GBSA是表征这些效应的较好预测因子，稳定效应和挂钩效应的Pearson相关系数(rp)分别> 0.5和0.6。本研究为表征PROTAC系统的协同性提供了一种可行的策略，有助于PROTAC分子的合理设计。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01227 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01227 上下滚动查看更多 药企动态2024年10月5日【百时美施贵宝】百时美施贵宝重磅免疫疗法再获FDA批准，显著降低肺癌患者复发风险2024年10月4日【阿斯利康】延长PFS近一年半，阿斯利康重磅BTK抑制剂获FDA优先审评资格2024年10月4日【赛诺菲】10.75亿美元：补体领域又一笔重大交易2024年10月4日【诺诚健华】诺诚健华「奥布替尼」治疗系统性红斑狼疮完成2期临床试验患者入组2024年10月3日【Triveni Bio】扩大免疫和炎症（I&I）管线，新锐获超1亿美元B轮融资2024年10月2日【礼来】礼来投资45亿美元新建药物开发与生产中心各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【百时美施贵宝】 今日，美国FDA宣布，批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）开发的重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与含铂化疗联用作为手术前的新辅助疗法，随后单药作为手术后的辅助疗法，治疗可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这些患者不携带EGFR或ALK基因变异。 链接网址请戳我 2.【阿斯利康】 今日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，为布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Calquence（acalabrutinib）递交的补充新药申请（sNDA）已经被美国FDA接受并授予优先审评资格，用于治疗初治套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 链接网址请戳我 3.【赛诺菲】 2024年10月4日，赛诺菲将补体C1s抗体药物Enjzymo的全球权益出售给意大利老牌药企Recordati，后者支付8.25亿美元预付款，2.5亿美元商业里程碑金额。 链接网址请戳我 4.【诺诚健华】 今日（10月4日），诺诚健华宣布，其研发的新型BTK抑制剂奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2期临床试验完成患者入组。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的2b期临床研究，旨在评估奥布替尼在成人SLE患者中的有效性和安全性。该研究总共入组187例患者，治疗时间为48周。 链接网址请戳我 5.【Triveni Bio】 Triveni Bio今天宣布完成1.15亿美元的B轮融资，以支持其旗下I&I管线扩展。此轮融资由Goldman Sachs Alternatives领投，其他新投资者包括Fidelity Management & Research Company和Deep Track Capital，A轮投资者Atlas Venture、Cormorant Asset Management、OrbiMed、Viking Global Investors和Invus也参与其中。值得一提的是，Triveni Bio在不到一年前时完成了一项总额达9200万美元的A轮融资。 链接网址请戳我 6.【礼来】 10月2日，礼来宣布投资 45 亿美元创建礼来药物铸造厂（Medicine Foundry），这是一个新的先进生产和药物开发中心。这一独特的设施将使礼来有能力研究新的药品生产方式，同时扩大用于临床试验的药品生产规模。作为有史以来首个将研究与生产集于一身的同类设施，Medicine Foundry将位于印第安纳州黎巴嫩的LEAP研究与创新区，并将把公司在该地区的投资扩大到130多亿美元。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年10月18-20日 天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 中国(天津)国际生物医药产业博览会 主办方：天津市生物医药行业协会 会议时间：2024年10月18-20日 会议地点：天津 会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。 链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

摘要:抗体-药物偶联物（ADCs）由单克隆抗体组成，这些抗体靶向肿瘤细胞，并通过连接体与细胞毒素药物相连。ADCs利用抗体的靶向特性，在识别肿瘤抗原后，通过内吞作用将细胞毒素药物传递到肿瘤细胞中。这种精确的方法旨在选择性地杀死肿瘤细胞，同时尽量减少对正常细胞的伤害，提供安全有效的治疗益处。近年来，随着ADC的发展，抗肿瘤治疗取得了显著进展，为患者提供了新的强效治疗选择。已有300多种ADCs针对各种肿瘤适应症进行了探索，其中一些已获准用于临床，但同时也出现了诸如由于抗原表达、ADC处理和有效载荷等因素导致的耐药性等挑战。本综述旨在概述ADC发展的历程、它们的结构、作用机制、近期组成进展、靶点选择、已完成和正在进行的临床试验、耐药机制和干预策略。此外，它还将深入探讨具有新颖标记、连接体、有效载荷和创新作用机制的ADCs的潜力，以增强癌症治疗选择。ADCs的演变也导致了组合疗法的出现，这是一种新的治疗方式，以提高药物疗效。 1.引言自从1913年德国科学家保罗·埃尔利希提出“神奇子弹”概念以来，抗体偶联药物（ADCs）的发展经历了成功和挫折。ADCs是将高度靶向的抗体分子与高度细胞毒性的小分子结合在一起的药物分子。然而，ADC的概念最初是在1967年提出的，直到2000年，第一种ADC药物吉妥单抗-奥佐加米辛（GO）才被美国食品药品监督管理局（US FDA）批准用于治疗急性髓系白血病（AML）。然而，由于随后的临床发现表明其益处有限，但增加了死亡率，特别是由于肝窦闭塞性疾病，GO后来被撤回。随后，在接下来的十年中，ADC药物的发展进展有限。第二种ADC药物在2010年推出，并在2011年获得US FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。2013年，ADCs在获得US FDA批准曲妥珠单抗-恩美坦辛（TDM-1）用于治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性乳腺癌方面取得了另一个突破。这标志着第一种针对实体瘤的ADC。从那时起，ADC药物的研究迅速发展，市场上出现了越来越多的ADC药物。ADC药物从上个世纪的诞生到成熟演变的过程在图1中描绘。 图 1 自1910年提出“神奇子弹”概念以来，过去100年中抗体-药物偶联物（ADC）发展的重要事件时间线。ADC，抗体-药物偶联物；ALCL，间变性大细胞淋巴瘤；AML，急性髓系白血病；B-ALL，B细胞急性淋巴细胞性白血病；DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；HER2，人表皮生长因子受体-2；FRα，叶酸受体-α；HR，激素受体；TNBC，三阴性乳腺癌。 抗体药物的研究和开发不断取得进展，导致市场上的ADC药物被分为三代。第一代ADCs由于有效载荷的毒性不足、结构不稳定和毒素容易脱落等限制，导致治疗窗口狭窄和高失败率。第二代ADCs使用人源化单克隆抗体和更强效的细胞毒素药物，与第一代相比，显示出降低的免疫原性、提高的药物效果和更宽的治疗窗口。第三代ADC药物引入了位点特异性偶联，提高了药物-抗体比率（DAR）的一致性，减少了毒副作用，提高了效果，从而扩大了治疗窗口。此外，抗体优化和新小分子提高了药物的特异性和治疗效果，具有对表达较低抗原水平的细胞的结合活性。 ADC药物表现出独特的药理特性，在抗肿瘤治疗领域显示出显著活性，同时与传统化疗相比保持了更高的安全性水平。除了追求提高效果外，ADC药物当前的研究和开发重点还包括解决治疗耐药性问题。本综述旨在深入探讨ADC作用和耐药性机制的最新进展，以及对抗这种耐药性的策略。本文进一步详细检查了促成所有ADC获得US FDA批准的关键试验，特别关注证据的稳健性。它还为该领域的潜在未来研究方向提供了有价值的见解。 2.ADCs在靶向癌症治疗中的机制见解 ADCs由通过连接体连接到细胞毒素药物的抗体组成（图2）。这种独特的结构为ADC药物提供了多种优势，使它们能够结合传统小分子化疗的强大杀伤能力和抗体的靶向输送特性。在ADCs给药后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶标抗原结合。随后，肿瘤细胞摄取ADC分子。一部分ADC可以附着在内吞体内的Fc受体上，有助于其运输到细胞表面。通过FcRn介导的转运，这部分随后被释放到细胞外。相反，其他ADC-抗原复合物进入溶酶体，那里的酶或酸性条件可以降解ADC。因此，释放出细胞毒素，这些毒素可以损害DNA或阻碍肿瘤细胞的分裂，最终导致它们的死亡（图3）。上述ADC机制与特定靶向抗体、强效细胞毒素药物、连接体和靶标抗原密切相关。 图 2 抗体-药物偶联物的结构。ADC的三个基本组成部分包括抗体、细胞毒素有效载荷和连接体。抗体分为四种主要类型：小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体。细胞毒素有效载荷可以根据其作用机制分为两类：作用于DNA的分子，如卡利奇霉素、二卡霉素、PBDs、SN-38和DXd，以及作用于微管的分子（如奥瑞斯塔丁和美登素衍生物）。连接体大致可以分为两类：可切割和不可切割。PBD，吡咯并苯并二氮杂环；SN-38，7-乙基-10-羟基喜树碱；DXd，德鲁替康。 图 3 ADCs的作用机制。抗体与细胞表面的抗原结合（1），形成ADC-抗原复合物。这些复合物随后通过受体介导的内吞作用被带入溶酶体（2）。在溶酶体内，ADCs可以被酶分解或酸性环境破坏（3）。这种分解释放出细胞毒素有效载荷，这些有效载荷可以损伤DNA或抑制微管聚合（4）。 2.1.抗体 ADC的抗体部分识别靶标抗原，在疾病治疗中，通常使用单克隆抗体，因为它们能够特异性地识别单一抗原。这种特异性增强了药物的靶向性并减少了非靶向效应。 单克隆抗体可以分为四种主要类型：小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体。最初，通常使用小鼠衍生的抗体，但它们在进入人体时存在免疫原性、效果差和半衰期短等问题。1975年，杂交瘤技术使嵌合抗体得以发展，它们具有人类恒定区域和小鼠可变区域。嵌合抗体减少了小鼠成分，同时增强了人类特性，尽管免疫原性仍然是一个关注点。为了解决这个问题，研究人员进一步将小鼠成分最小化到互补决定区，从而产生了人源化抗体。随着重组蛋白表达技术的进步，可以生产全人抗体。目前，市场上或正在开发中的大多数ADC使用人源化或全人抗体，这些抗体表现出强大的抗原结合能力、高选择性、长半衰期和最小的免疫原性。 双特异性抗体ADC治疗最近越来越受欢迎。通过将双特异性抗体纳入ADCs，研究人员旨在增强ADCs的细胞内化。双特异性ADCs可以策略性地设计为结合同一靶标抗原上的两个不同、不重叠的表位，导致形成强大的受体簇和改善的内化、溶酶体运输和降解过程。此外，双特异性ADCs可以被设计为靶向不同的抗原。例如，研究表明，针对HER2和催乳素受体（PRL-R）的双特异性ADCs在杀死同时表达HER2和PRL-R的目标细胞方面比仅针对HER2的ADCs表现出更高的效果。这表明将ADC靶标（例如，HER2）与快速内化蛋白（例如，PRL-R）结合有助于迅速内化和溶酶体降解。此外，ADCs中双特异性抗体的使用可以通过结合肿瘤细胞上的两种抗原来提高肿瘤靶向的选择性。尽管双特异性抗体ADCs前景看好，但该领域仍处于研究和开发的早期阶段，大多数产品目前正在进行临床前调查。 2.2.效应分子：细胞毒素有效载荷 ADCs的细胞毒素有效载荷作为杀死癌细胞的强大终端效应成分。这些效应分子在ADCs中的毒性通常高于普通小分子，这是ADCs固有的特性。每个抗体通常携带有限数量的效应分子，称为DAR值，它决定了ADC药物的药代动力学、效力和毒性。在传统的随机药物偶联策略中，具有不同DAR值的药物混合在一起，每个抗体的DAR可能在0到8之间变化。DAR的异质性将导致药代动力学、效力和安全性的异质性，并可能导致药物结构不稳定、增加非靶向毒性、药物聚集等问题，不利于后续开发。每个抗体通常携带有限数量的效应分子，导致异质性，影响药代动力学、效力、安全性和整体药物稳定性。虽然最大化DAR可以增强抗肿瘤效果，但必须在增加蛋白质聚集和ADC清除等问题上进行平衡，这可能会降低效果和安全性。通过位点特异性偶联、工程化半胱氨酸残基、抗体序列中的非天然氨基酸，以及通过糖基转移酶和转谷氨酰胺酶的酶促偶联等策略，旨在使DAR更加均匀。保持适当的DAR值仍然是一个需要进一步探索的关键方面。 通常用于癌症治疗的细胞毒素分子通常根据其作用机制分为三类。第一类包括针对DNA或拓扑异构酶I的分子，如卡利切阿米辛、二卡霉素、吡咯并苯并二氮杂环、SN-38（伊立替康的活性形式）和德鲁替康。第二类由用作有效载荷的微管抑制剂组成，如来自海洋来源的奥瑞斯塔丁和埃里布林，以及来自植物的五月丹素。尽管在ADCs中探索了其他微管抑制剂，如紫杉醇衍生物、长春新碱和秋水仙碱，但它们的效力有限。第三类包括烷基化剂，如二卡霉素。 已经开发了几种双有效载荷ADC合成策略，以将两种药物连接到同一连接体上。例如，Levengood等人引入了第一种双载药ADC，它在具有垂直保护的半胱氨酸残基的短肽配体上结合了单甲基奥瑞斯塔丁E（MMAE）和单甲基奥瑞斯塔丁F（MMAF），实现了DAR为16（8+8）。这种双载药ADC表现出强大的抗肿瘤活性，通过添加补充有效载荷，可能克服肿瘤细胞中的耐药性。 此外，一些ADC药物通过“旁观者效应”杀死癌细胞。可切割连接体对于诱导旁观者效应至关重要。含有可切割连接体的ADC被高抗原表达的肿瘤细胞内化。一旦进入细胞，药物在溶酶体中降解，释放出自由毒素（疏水性和未带电的），它们可以穿过细胞膜直接杀死靶细胞或穿透膜到达肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，它们可以攻击周围表达低或无抗原的肿瘤细胞（称为旁观者细胞），从而表现出旁观者效应。然而，需要注意的是，可切割连接体也可能带来潜在的安全性风险。旁观者效应可能导致自由毒素从目标肿瘤细胞扩散或进入血流，可能对非肿瘤组织造成毒性。 2.3.连接体 连接体是ADC设计中的关键组成部分，通过共价偶联促进抗体和细胞毒素有效载荷之间的连接。连接体不仅主要用作连接抗体和效应分子，而且连接体还发挥着超越简单连接的多方面作用。连接体的各种属性，如偶联化学、长度和空间位阻，直接影响ADC的毒性、特异性、稳定性和效力。一个理想的连接体应该在循环中表现出稳定性（半衰期大约是ADC的10倍），并在肿瘤内化后有效释放细胞毒素有效载荷。此外，连接体的亲水性或亲脂性可以影响有效载荷偶联并降低免疫原性。研究人员已经探索了不同类型的连接体，大致可分为两类：可切割和不可切割连接体。可切割连接体具有从ADC释放效应分子代谢物的能力，允许其进入细胞，无论是在肿瘤部位还是在内吞体和溶酶体中。这些可切割连接体进一步细分为化学可切割连接体和酶促可切割连接体，如基于肽的连接体、基于β-葡萄糖醛酸的连接体和基于磷酸的连接体。值得注意的是，基于β-葡萄糖醛酸的连接体由β-葡萄糖醛酸酶敏感连接体和β-半乳糖苷酶敏感连接体组成。这些连接体的过早切割可能导致效应分子损害正常细胞。另一方面，不可切割连接体，如硫醚连接体和马来酰亚胺己酰连接体，需要ADC进入细胞并随后被溶酶体分解以释放效应分子。带有不可切割连接体的ADC依赖于抗体的完全溶酶体酶促降解以释放有效载荷，导致连接体同时解离。因此，使用不可切割连接体必须确保连接体-药物复合物保持杀死肿瘤细胞的能力。考虑到有效载荷的细胞毒性和旁观者效应，尽管一些批准的不可切割有效连接体存在，但在ADC开发中优先考虑可切割连接体。 近几十年来，在优化ADC的结构和扩展机制方面取得了显著进展。这包括开发各种可切割连接体，如组织蛋白酶可切割、酸可切割、谷胱甘肽可切割、Fe(II)可切割、新型酶促可切割、光响应和生物正交连接体。这些新型可切割连接体显示出增加的选择性，以针对肿瘤。其中，组织蛋白酶、谷胱甘肽和酸可切割连接体已经进行了广泛研究，并纳入了批准的ADCs。值得注意的是，磷酸酶响应和生物正交可切割连接体具有克服传统ADCs中细胞内药物释放限制的潜力。这些新连接体的早期数据是有希望的，并预计将显著推进ADC药物的未来发展。 2.4.靶标抗原 在以往的研究中，人们设计了多种策略来对抗癌症，包括中和靶标受体、降低受体水平、中断细胞途径、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性、ADCs依赖性细胞吞噬作用、抑制免疫检查点。然而，ADCs采取了不同的方法。这种方法首先涉及抗体部分与靶标抗原结合，然后通过受体内化被运输进细胞，使效应分子发挥细胞毒性作用。因此，靶标抗原的选择在ADC中起着至关重要的作用。 小分子药物的一个主要缺点是缺乏特异性，导致它们不仅对癌细胞有毒性，而且对正常细胞也有毒性。ADCs通过精确地将效应分子传递到癌细胞中有效地克服了这个问题。因此，自从20世纪70年代发现第一个肿瘤抗原以来，识别癌细胞的特定抗原变得越来越可行，从而加速了ADCs的发展。 在用于乳腺癌治疗的ADCs中，单克隆抗体最常靶向的受体是HER2。大约90-95%的AML患者在白血病母细胞表面表达CD33蛋白，使其成为治疗这种疾病的理想靶标。P97受体在黑色素瘤细胞表面高度表达，每个细胞的数量在80,000到280,000之间，而其在其他肿瘤细胞表面的表达水平非常低。因此，ADC药物L49-vcMMAF可以有选择地作用于黑色素瘤细胞，而不影响其他肿瘤细胞。然而，需要注意的是，仅仅抗原的高表达并不能保证ADC药物的有效性。例如，尽管CD21高度表达，但它在B细胞表面与CD19形成复合物，阻碍了其内化。因此，针对CD21的ADC药物无法有效地进入细胞发挥其作用。 适合ADC治疗的靶标抗原必须满足以下条件。首先，靶标抗原应在肿瘤细胞上高度表达，并且在正常细胞上的表达应很低。其次，虽然可以使用噬菌体展示技术分离编码目标特异性抗体可变区的基因，但许多用于ADCs的抗体仍然是通过杂交瘤技术生产的。因此，目标分子需要具有抗原性。第三，靶标抗原应该存在于细胞表面，以便与外部环境中的ADCs发生作用。最后，靶标抗原应具有内化能力，允许结合的ADC分子进入细胞内。 这些条件至关重要，因为ADCs的功能依赖于它们。尽管有300多个基于抗体治疗的靶标抗原，但只有大约50个被开发为ADC靶标（表1）。值得注意的是，尽管大多数批准的ADCs靶向内化抗原，也可以开发靶向癌细胞表面或基质中非内化抗原的ADCs。 3.治疗试验 ADCs开发技术一直在不断进步，导致越来越多的ADC药物被开发用于不同类型的癌症。目前，有300多个ADC候选药物正在不同的临床试验阶段进行研究，由于它们令人鼓舞的结果，市场份额有所增加。 ADCs最流行的研发集中在肿瘤上。此外，ADC药物也可以通过旁观者效应在肿瘤抗原表达低的患者中发挥作用，从而扩大了适应症人群。临床试验还揭示了适应症的扩展，包括感染（例如，人类免疫缺陷病毒、肺部疾病）、自身免疫疾病（如脊柱关节炎和阿尔茨海默病）以及代谢性疾病（如肥胖症和糖尿病）。 在肿瘤学领域，目前批准的ADCs针对癌细胞过度表达的特定蛋白质，如实体瘤中的HER2、滋养层细胞表面抗原2（Trop2）、Nectin-4和EGFR，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30和CD79b。T-DM1的成功和最近的批准，如T-Dxd、sacituzumab govitecan（SG）和enfortumab vedotin，导致了ADCs在实体瘤中的增加。肿瘤学和免疫学的研究已经将ADC靶标抗原的选择扩展到传统肿瘤细胞抗原之外，包括肿瘤微环境中的目标，如基质和血管。最近的证据来自临床前和临床研究表明，新血管系统、皮下细胞外基质和肿瘤基质的组成部分可能是ADC药物开发中有价值的靶标抗原。导致美国FDA批准的ADC的几个关键临床研究在表2中概述。 3.1.HER2 HER2/ERBB2/NEU是ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员，在细胞生长、分化和存活中发挥着关键作用。HER2的扩增与多种肿瘤类型的预后不良有关，如晚期乳腺癌、胃癌、结直肠癌和胃食管交界处腺癌以及非小细胞肺癌。靶向HER2的ADCs目前是表达或携带HER2突变的实体瘤的标准治疗。 TDM-1 是2013年首个被批准用于治疗乳腺癌的ADC。它结合了人源化HER2靶向曲妥珠单抗和高效细胞毒素活性的微管抑制剂DM1，这是美登素的衍生物。曲妥珠单抗德鲁替康（DS-8201; T-DXd）是一种新型人源化HER2导向的ADC，具有高DAR（8:1），于2019年获得美国FDA批准。T-DXd的结构包括一个抗HER2 IgG1抗体（曲妥珠单抗）、一个稳定的四肽基可切割连接体，以及exatecan衍生物MAAA-1181a（DXd），这是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，其抑制效力是伊立替康的10倍。T-DXd不仅对HER2阳性肿瘤细胞显示出抗肿瘤活性，还通过旁观者效应对HER2表达有无的邻近肿瘤细胞也显示出活性。TDM1和T-DXd在随机试验中作为实体癌的一线、二线或后续治疗的有效性已被证明。迪司他米单抗长春新碱（RC48）由以下组成：(1) hertuzumab，一种新一代抗HER2人源化单克隆抗体，具有高特异性和亲和力；(2) 一个马来酰亚胺-半胱氨酸-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基连接体，释放细胞毒素有效载荷；(3) 细胞毒素有效载荷MMAE，它在活跃分裂的细胞中抑制微管聚合。MMAE是auristatin的合成衍生物，具有强大的抗有丝分裂活性，导致细胞周期停滞和最终细胞死亡。 3.1.1.乳腺癌 已经进行了III期试验，以评估T-DM1在HER2阳性乳腺癌的各种治疗环境中的有效性，此前I/II期试验显示出有希望的结果。EMILIA试验（NCT00829166）证明，与拉帕替尼加卡培他滨相比，T-DM1改善了先前治疗过的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展和总生存期（OS）。在991名患者中，T-DM1显示中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，而拉帕替尼加卡培他滨为6.4个月，中位OS分别为30.9个月和25.1个月。T-DM1的3或4级不良事件发生率较低（41%），而拉帕替尼加卡培他滨为57%。 随后的开放标签III期TH3RESA试验（NCT01419197）涉及602名先前接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。试验表明，与医生选择的治疗相比，mOS明显更长（22.7个月[95%置信区间（CI），19.4–27.5]与15.8个月[13.5–18.7]；HR 0.68[95% CI，0.54–0.85]；p = 0.0007）。在先前未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的背景下，T-DM1在III期MARIANNE研究（NCT01120184）中显示出改善的耐受性和非劣效PFS，与紫杉醇加曲妥珠单抗相比。然而，与标准治疗多西他赛、卡铂、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相比，T-DM1联合帕妥珠单抗作为新辅助治疗导致病理完全缓解率（CRs）较低（44.4 vs. 55.7%，p = 0.016），如KRISTINE试验（NCT02131064）所观察到的。此外，KATHERINE试验（NCT01772472）的发现表明，与继续使用辅助性曲妥珠单抗相比，辅助性T-DM1治疗将HER2阳性早期乳腺癌患者复发风险或死亡降低了50%，这些患者在新辅助化疗加HER2靶向治疗后仍有残留浸润性疾病。值得注意的是，接受T-DM1治疗的患者比接受曲妥珠单抗治疗的患者有更高比例的3级或更高不良事件（25.7 vs. 15.4%）。总体而言，基于这些结果，T-DM1已被推荐用于乳腺癌患者的辅助、一线和二线治疗。 T-DXd最初在先前接受过T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行了评估。DESTINY-Breast01试验（NCT03248492）显示了持续的抗肿瘤效果，在推荐剂量5.4 mg/kg下，184名参与者中有112名（60.9%）对治疗有反应。中位PFS报告为16.4个月。尽管13.6%的患者经历了间质性肺疾病，导致四人死亡，美国FDA仍加速批准T-DXd用于成人患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，这些患者已经接受了两种或更多先前治疗。随后，DESTINY-Breast 02试验（NCT03523585）比较了608名HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的T-DXd与医生选择治疗的疗效和安全性。结果表明，T-DXd组的中位PFS为17.8个月，而医生选择组为6.9个月（HR 0.36[0.28−0.45]；p < 0.0001）。两组常见的不良事件包括恶心、呕吐、脱发、疲劳和腹泻，T-DXd相关的间质性肺疾病发生在42名（10%）患者中。总体而言，该研究加强了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中有利的治疗结果。 在最近的DESTINY-Breast03临床试验（NCT03529110）中，与T-DM1相比，T-DXd在OS和PFS方面显示出显著改善。这导致先前接受过曲妥珠单抗加紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的死亡风险降低了36%。T-DXd的中位PFS为28.8个月（95% CI，22.4–37.9），而T-DM1为6.8个月（95% CI，5.6–8.2），风险比（HR）为0.33（95% CI，0.26−0.43；p < 0.0001）。T-DXd的中位OS未达到（95% CI，40.5个月—无法估计），T-DM1为34.0个月（无法估计），HR为0.64（95% CI，0.47–0.87；p = 0.0037）。12个月时存活的患者百分比为94.1%（T-DXd）和85.9%（T-DM1），HR为0.55（95% CI，0.36–0.86）。客观反应率（ORR）分别为79.7%（T-DXd）和34.2%（T-DM1）。DESTINY-Breast04试验研究了T-DXd对接受过一种或两种化疗线的HER2低表达转移性乳腺癌患者的影响。在所有患者中，中位PFS为9.9个月（T-DXd）和5.1个月（医生选择的标准化疗），HR为0.50（p < 0.001），OS为23.4个月（T-DXd）和16.8个月（标准化疗），死亡HR为0.64（p = 0.001）。在激素受体阳性亚组中，中位PFS为10.1个月（T-DXd）和5.4个月（医生选择），HR为0.51（p < 0.001），OS为23.9个月（T-DXd）和17.5个月（医生选择），死亡HR为0.64（p = 0.003）。 基于这些发现，T-DXd显著延长了HER2低表达或HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期，表明其作为这一特定人群的替代治疗选择的潜力。然而，T-DXd在II期DAISY试验（NCT04132960）中确认的客观反应率（ORR；主要终点）在HER2过度表达组为70.6%（95% CI，58.3–81），在HER2低表达组为37.5%（95% CI，26.4–49.7），在HER2不表达组为29.7%（95% CI，15.9–47）。这些结果表明，HER2状态在确定对T-DXd的反应性方面仍然是一个关键因素。 3.1.2.非小细胞肺癌 在Hotta等人进行的II期研究中，DM1（剂量为3.6 mg/kg）对HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效有限。主要终点，客观反应率（ORR），只有一名患者达到（6.7%；95% CI，0.3–27.9），有七名患者（46.7%）病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。中位无进展生存期（PFS）为2.0个月（95% CI，1.4–4.0），中位总生存期（OS）为10.9个月（95% CI，4.4–12.0）。在另一项II期临床研究中，T-DM1用于49名先前接受过治疗的HER2过度表达的晚期NSCLC患者（IHC 2+，29；IHC 3+，20），以评估其疗效。HER2 2+队列没有显示任何客观反应，28%的患者病情稳定，55%的患者疾病进展。相比之下，HER2 3+队列有四名部分反应（PRs）（总体反应率，20%；95% CI，5.7–43.7）。临床获益率分别为7%（HER2 2+）和30%（HER2 3+）。中位OS在HER2 2+组为12.2个月（95% CI，3.8–23.3），在HER2 3+组为15.3个月（95% CI，4.1–未达到），中位PFS在两组中均可比较，分别为2.6个月（HER2 2+）和2.7个月（HER2 3+）。 T-DXd在HER2突变NSCLC患者的抗癌活性最初由Tsurutani等人在一项I期剂量扩展试验中研究，该试验涉及多种晚期实体瘤患者。在11名先前接受过治疗的HER2突变NSCLC患者中，中位PFS为11.3个月（95% CI，8.1–14.3），ORR为72.7%（11名中有8名）。在另一项多中心临床试验，DESTINY-Lung01（NCT03505710）中，共有91名HER2突变NSCLC患者入组。T-DXd组显示出中位PFS和OS分别为8.2个月（95% CI，6.0–11.9）和17.8个月（95% CI，13.8–22.1）。然而，有46%的患者经历了3级或更高级别的不良事件，其中中性粒细胞减少症（19%）最常见。在随机II期试验，DESTINY-Lung02（NCT04644237）中，共有102名和50名HER2突变转移性NSCLC患者分别在T-DXd 5.4和6.4 mg/kg臂中入组。结果显示，在5.4 mg/kg臂中，ORR为49.0%（95% CI，39.0–59.1），在6.4 mg/kg臂中为56.0%（95% CI，41.3–70.0%）。中位PFS和OS在5.4 mg/kg臂中分别为9.9个月（95% CI，7.4–未达到）和19.5个月（95% CI，13.6–未达到），在6.4 mg/kg臂中分别为15.4个月（95% CI，8.3–未达到）和未达到（95% CI，12.1–未达到）。使用T-DXd 5.4和6.4 mg/kg估计的1年OS率分别为67%（95% CI，56–76）和73%（95% CI，57–84）。药物诱导的间质性肺疾病在6.4 mg/kg臂中发生在28.0%的患者中，而在5.4 mg/kg臂中为12.9%。美国FDA已批准T-DXd作为首个针对HER2突变NSCLC患者的抗HER2药物。 3.1.3.胃/胃食管结合部癌 DS8201-A-J101（NCT02564900）试验旨在评估T-DXd在对标准治疗无反应的晚期HER2阳性胃或胃食管结合部和乳腺癌患者的安全性、有效性和药代动力学。结果显示，所有四名HER2阳性胃癌患者都实现了疾病控制，其中两名患者显示出PR。随后的一项I期研究（NCT02564900）涉及44名先前接受过治疗的HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者，证明了T-DXd的可管理安全性和有希望的抗肿瘤活性。值得注意的是，25%的患者经历了严重不良事件，ORR为43.2%。一项II期试验比较了T-DXd与化疗在125名HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效（与62名接受化疗的患者相比），结果显示T-DXd的ORR明显更高（51 vs. 14%，p < 0.001）。此外，与化疗相比，T-DXd治疗导致更高的CR率、肿瘤尺寸更大程度的减小和更长的mOS。T-DXd组的中位PFS也比化疗组长。 在作为II期试验的一部分进行的探索性队列研究中，调查了T-DXd在HER2低表达胃或胃食管结合部腺癌中的疗效和安全性。结果显示T-DXd在先前接受过大量治疗的HER2低表达胃/胃食管结合部腺癌患者中显示出临床活性。在19名IHC 2+/ISH−患者中，26.3%达到PR，63.2%病情稳定。中位PFS和OS分别为4.4个月和7.8个月，12个月OS率为40.0%。在另一组21名IHC 1+患者中，疾病控制率（DCR）为71.4%，9.5%达到PR，61.9%病情稳定。中位PFS和OS分别为8.5个月和2.8个月，12个月OS率为25.7%。 已经接受过基于曲妥珠单抗的治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，于2021年1月15日获得美国FDA批准接受T-DXd治疗。此外，正在进行的临床试验正在探索T-DXd在HER2阳性胃癌中的应用，无论是作为单药治疗还是与化疗和曲妥珠单抗联合使用。 迪司他米单抗长春新碱已在中国获得批准，用于接受过两种或更多化疗方案的HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，基于几项临床试验。该药物在最初试验（NCT02881190）中显示出显著的疗效，ORR为15.0%，DCR为45.0%。在不同HER2状态的胃癌患者分析中，ORRs分别为IHC 2+/FISH−的35.7%，IHC 2+/FISH+的20%，和IHC 3+的13.6%。在随后的II期研究（NCT03556345）中，125名接受二线或更晚治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部癌患者被纳入最终分析。由独立审查委员会评估的ORR和DCR分别为24.8%（95% CI，17.5−33.3%）和42.4%（95% CI，33.6−51.6%）。12个月生存率为33.3%，中位OS为7.9个月（95% CI，6.7–9.9）。将迪司他米单抗长春新碱与托利珠单抗结合使用显示出增强的临床效益，中位PFS为6.2个月（95% CI，4.0–6.9%），中位OS为16.8个月（95% CI，7.2–未达到）。在28名可评估参与者中有12名观察到PRs。 3.1.4.其他实体瘤 HERACLES-B（NCT03225937）临床试验是首个探索ADC在化疗耐药的RAS/BRAF野生型和HER2+转移性结直肠癌患者中使用的研究。在这项31名先前接受过治疗的患者的II期试验中，帕妥珠单抗与T-DM1联合给药。虽然主要目标ORR为9.7%（95% CI，0–28%），低于预期的成功阈值，但DCR为77.4%，PFS为4.1个月（95% CI，3.6–5.9）。这些结果表明T-DM1可能是HER2+结直肠癌有希望的治疗选择。 几项临床试验已经显示了将T-DXd与其他治疗结合使用在先前治疗过的HER2表达的转移性结直肠癌中的疗效和安全性数据。DESTINY-CRC01研究（NCT03384940）在2018年2月至2019年7月期间招募了53名HER2阳性表达的患者，他们都接受了T-DXd治疗。在超过27周的随访期间，24名患者（45.3%）观察到确认的客观反应。6个月的PFS和OS率分别为53.0%（95% CI，37.0–66.7）和76.6%（95% CI，61.5–86.4）。中位PFS为6.9个月（4.1–未达到），而中位OS未达到（95% CI，0.74个月–无法评估）。至少10%的患者观察到3级或更高级别的副作用，包括17名患者的中性粒细胞计数减少和11名患者的贫血。然而，T-DXd在HER2低表达的转移性结直肠癌肿瘤（IHC2+和ISH阴性；IHC1+）的患者中未显示抗肿瘤活性，没有观察到确认的客观反应。 II期研究（KAMELEON，NCT02999672）为T-DM1单药治疗作为HER2阳性晚期尿路上皮膀胱癌或胰腺癌/胆管癌患者不论肿瘤类型的治疗选择提供了支持。在尿路上皮膀胱癌队列中观察到5名患者的PR，在胰腺癌/胆管癌队列中观察到1名患者的PR，ORR分别为38.5%和14.3%。两个队列中的患者均未达到CR。 DESTINY-PanTumor02 II期试验评估了T-DXd在HER2表达的实体瘤患者中的有效性和安全性（NCT04482309）。共有268名HER2阳性实体瘤患者入选，包括局部晚期、不可切除或转移性胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和唾液腺癌等其他实体癌，如未知原发部位的恶性新生物、乳腺外Paget病、口咽新生物、皮肤黑色素瘤等。在267名接受评估的患者中，有99名患者（37.1%）根据研究者评估显示出确认的客观反应。值得注意的是，无论患者是否接受过HER2治疗，都观察到了反应。总体而言，由独立中心评估的100名患者（37.5% [95% CI，31.6–43.6]）实现了确认的ORR，中位PFS为6.9个月，OS为13.4个月。IHC 3+状态的患者从T-DXd中获益最显著，ORR为61.3%，中位持续时间（DoR）为22.1个月，中位PFS为11.9个月，中位OS为21.1个月。这些发现导致美国FDA在2024年4月5日加速批准T-DXd用于HER2过度表达（IHC 3+）的实体瘤，这些肿瘤没有其他治疗选择。 在中国进行的I期试验（NCT04280341）中，56名实体瘤患者，包括胃癌、胃食管结合部癌、乳腺癌和其他实体瘤，接受了迪司他米单抗长春新碱和托利珠单抗治疗。在24名接受迪司他米单抗长春新碱治疗的患者中，确认的ORR为25%（95% CI，10−47），DCR为75%（95% CI，53−90），中位OS为10.5个月。 3.2.TROP2 TROP2是肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TACSTD2）基因的产物，是一种跨膜糖蛋白，具有短的细胞质尾部、单个跨膜区域和大的细胞外区域。虽然在正常组织中偶尔表达，但TROP2在许多肿瘤中频繁发现，它在癌细胞增殖、凋亡和侵袭中发挥作用，通常与预后不良有关。 基于hRS7，一种针对TROP2的人源化IgG1 mAb，开发了一种名为SG的新型第三代ADC，将hRS7与拓扑异构酶抑制剂伊立替康的衍生物CL2A结合。SG（IMMU-132）在先前治疗过的实体瘤中展示了初步的抗肿瘤活性和可接受的耐受性，在I/II期IMMU-132-01篮式试验（NCT01631552）中。SG的疗效在多种恶性肿瘤中观察到，包括NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、尿路上皮癌和转移性乳腺癌的组织学队列中看到了有希望的结果。此外，其他抗TROP-2 ADC，如SKB264和datopotamab deruxtecan在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性。 Datopotamab deruxtecan由一种重组人源化抗TROP2 IgG1 mAb组成，通过四肽连接体与Topo I抑制剂（DXd）结合，是一种TROP-2 ADC，具有可切割的四肽连接体和比SG更强效的拓扑异构酶抑制剂有效载荷。这种设计赋予了与SG相比在循环中增加的稳定性和更长的半衰期。 SG在治疗复发的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中显示出显著的疗效。ASCENT临床试验（NCT02574455）证明，与化疗相比，SG为接受至少两种先前治疗的mTNBC患者提供了统计学上显著的PFS和OS益处。SG的ORR为35%，明显高于单一化疗药物的5%。常见的副作用包括骨髓抑制和腹泻。SG是首个针对Trop-2的mTNBC治疗ADC药物。在患有激素受体阳性/HER2阴性的内分泌耐药转移性乳腺癌患者中，与化疗相比，SG显示出更长的PFS[5.5个月（95% CI，4.2–7.0）vs. 4.0个月（95% CI，3.1–4.4）；HR 0.66，p = 0.0003)].在TROPHY-U-01 II期试验（NCT03547973）中，SG对接受了两种先前治疗线进展的转移性尿路上皮癌患者有效，在9.1个月的中位随访中，ORR为27%（95% CI，19.5–36.6），并显示出有希望的中位PFS（5.4个月，95% CI，3.5–7.2个月）和OS（10.9个月，95% CI，9.0–13.8个月）。这些结果导致美国FDA批准SG作为先前接受过基于铂的化疗或免疫检查点抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗选择。在IMMU-132-01试验中，三名肺癌患者中，一名接受了两线化疗的SCLC（IHC的TROP-2表达为3+）患者，显示出最长直径之和减少了38%（NCT01631552）。然而，其他两名SCLC和NSCLC患者没有显示出任何抗肿瘤活性。 在涉及接受过多次先前治疗的转移性NSCLC患者的单臂扩展试验中，ORR为19%，中位PFS为5.2个月（95% CI，3.2–7.1个月），临床获益率为43%。尽管Trop-2是SG的靶标，但未发现TROP2表达与反应之间的相关性。随后的研究证明了SG在先前接受过治疗的转移性SCLC患者中的疗效和安全性。在50名接受过先前治疗的患者中，有7名PR和21名SD，总体ORR为14%，DCR为56%。中位PFS和OS分别为3.7个月和7.5个月。临床获益率（≥4个月）估计为34%。值得注意的是，对于先前治疗有反应的患者，SG在二线治疗中的PR、PFS和临床获益率都有所提高。值得一提的是，该研究中患者选择并未要求Trop-2肿瘤染色。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（34%）、疲劳（13%）、腹泻（9%）和贫血（6%）。 III期TROPION-Breast01研究的结果将有助于定义Dato-DXd在转移性HR+/HER2-乳腺癌治疗中的作用，这些患者已在内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗，并在化疗后。关于Dato-DXd的先前研究已在晚期NSCLC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可管理的安全性。ORR为26%，在推荐剂量6 mg/kg时，中位DoR为10.5个月。无论TROP2水平如何，中位PFS和OS分别为6.9个月和11.4个月。Dato-DXd的临床获益和安全性已在各种临床试验中进行了评估，支持其在NSCLC和乳腺癌等实体瘤患者中的潜在益处。 3.3.HER3 HER3/ErbB3是EGFR/HER家族的一员，该家族包括EGFR（ErbB1或HER1）、HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）。与其他成员不同，HER3具有最小的细胞内酪氨酸激酶活性，比完全激活的EGFR显著更弱。它的配体，neuregulin 1（NRG-1）和neuregulin 2（NRG-2），触发HER3与其他受体，如EGFR和HER2形成异二聚体，导致下游C末端磷酸化。此外，HER3可以与非EGFR家族受体二聚化，如MET因子受体和FGFR2。HER3上的几种酪氨酸磷酸化位点直接结合到PI3K，从而激活对癌细胞存活至关重要的PI3K/AKT信号通路。HER3还触发其他下游通路，如MEK/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、Jak/Stat和c-Src，促进细胞增殖。HER3的高表达与癌症患者的疾病进展和生存率降低有关，使其成为治疗的潜在靶标。 Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是Daiichi Sanko针对HER3开发的ADC。抗体部分，patritumab（U3-1287），特异性靶向HER3的细胞外域，有效抑制HER2/HER3异二聚体的形成。HER3-DXd和DS-8201都包含deruxtecan，一种拓扑异构酶I抑制剂，通过一个稳定的四肽基可切割连接体在肿瘤溶酶体中被酶解，释放DXd，可以通过旁观者效应进入细胞。 I期U31402-A-U102研究（NCT03260491）评估了patritumab deruxtecan在先前接受过治疗的转移性或不可切除NSCLC患者中的疗效。剂量递增阶段重点关注了在接受奥希替尼后进展的EGFR突变疾病患者，或者在接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼后进展的没有T790M突变的患者。主要目标是确定安全性、耐受性和推荐剂量。结果表明，在5.6 mg/kg剂量下，在接受过TKIs和基于铂的化疗的57名患者中，patritumab deruxtecan实现了72%的DCR，中位PFS为8.2个月。该药物在接受过奥希替尼和基于铂的化疗的患者中也显示出疗效，显示出39%的确认ORR和68%的DCR，中位PFS为8.2个月。在有脑转移的患者中观察到显著反应，确认ORR为32%，中位PFS为8.2个月，而在无脑转移的患者中，确认ORR为41%，中位PFS为8.3个月。在安全性方面，接受5.6 mg/kg剂量的patritumab deruxtecan的所有患者都经历了治疗出现的不良效应，一小部分导致治疗中断或剂量调整，但没有报告致命副作用。 II期试验（HERTHENA-Lung01，NCT05338970）评估了patritumab deruxtecan在一组先前接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗和基于铂的化疗的晚期NSCLC患者中的有效性。主要目标，ORR，被确定为29.8%（95% CI，23.9–36.2），中位PFS和OS分别为5.5个月和11.9个月。在接受过奥希替尼和化疗的患者中，治疗结果没有显著差异。在未接受放射治疗的脑转移患者中，大约三分之一的患者控制了脑转移，ORR为33.3%（95% CI,17.3–52.8）。随后的III期研究（HERTHENA-Lung02，NCT05338970）目前正在进行中，以评估patritumab deruxtecan在接受第三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者中的安全性和有效性。 77名先前未接受治疗的HR+/HER2−乳腺癌患者在SOLTI-1805 TOT-HER3研究（NCT04610528）中被评估了疗效。在CelTIL评分[= -0.8 ×肿瘤细胞百分比（%）+ 1.3 ×肿瘤浸润性淋巴细胞（%）]中观察到显著变化，与基线相比的中位数增加为3.5（四分位间距，-3.8至12.7；p = 0.003）。实现了45%的ORR，有反应者与无反应者相比CelTIL评分增加更多（平均差异，+11.9 vs. +1.9）。 182名HER3表达的晚期乳腺癌患者在多中心、I/II期试验（NCT02980341）中接受了≥1剂HER3-DXd。HER3-low定义为IHC评分1+，而HER3-high定义为IHC评分2+或3+。无论HER3表达水平如何，都观察到了客观反应。针对特定临床亚组报告了疗效结果：HR+/HER2−（ORR，30.1%；中位PFS，7.4个月），TNBC（ORR，22.6%；mPFS，5.5个月），和HER2+（ORR，42.9%；mPFS，11.0个月）。HER3-DXd在晚期乳腺癌患者中显示出与SG相当的抗肿瘤活性，治疗相关不良反应导致的停药率较低（9.9%）。 3.4.EGFR EGFR（HER1或ERBB1）是ErbB家族酪氨酸激酶受体的成员，在调节细胞增殖、分化、迁移和存活方面发挥着重要作用。EGFR的过度表达或突变与多种实体瘤的发展有关，如NSCLC、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌。除了针对EGFR突变非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂外，针对EGFR的ADC最近作为HER阳性癌症患者的有希望的治疗药物出现。 ABT-414是通过将抑制微管组装的MMAF与EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）的链间半胱氨酸结合，使用不可切割的马来酰亚胺己酰连接体，平均DAR约为4而创建的。来自多中心、I期国际研究（NCT01800695）的结果在EGFR过度表达的复发性胶质母细胞瘤患者中展示了初步的疗效和可管理的安全性。在66名患者中，ORR为6.8%，6个月PFS率为28.8%，6个月OS率为72.5%。报告的最常见不良事件与眼睛有关（91%），包括视力模糊（65%）、干眼（29%）、角膜炎（27%）和光敏性（27%）。 MRG003是一种针对EGFR的ADC，由通过缬氨酸-瓜氨酸连接体连接到MMAE的人源化IgG1单克隆抗体组成。这种ADC可以特异性地结合肿瘤细胞上的EGFR，通过内吞作用进入细胞，到达溶酶体，并通过蛋白酶降解释放MMAE。MMAE抑制微管聚合，停止有丝分裂，最终抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞死亡。在涉及复发/难治性实体瘤患者的首次人体剂量递增研究（CTR20180310）中，接受1.5 mg/kg或更高剂量MRG003的EGFR阳性患者的DCR为100%。182 在另一项I期研究（NCT04868344）的亚组分析中，涉及39名患有难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌和鼻咽癌的患者，所有患者均发现EGFR阳性。ORR为20.5%，有8个PR，而DCR为51.3%，有12个SD。所有患者的中位PFS为2.8个月。重要的是，观察到EGFR表达水平与MRG003治疗观察到的临床结果之间存在正相关。 3.5.c-Met 细胞表面受体酪氨酸激酶c-Met经历一个翻译过程，产生一个前体蛋白，该蛋白被翻译后修饰成通过二硫键连接的三维结构。成熟的c-Met由一个50 kDa的细胞外α链和一个140 kDa的跨膜β链组成。c-Met及其唯一的配体肝细胞生长因子（HGF）在各种细胞过程中发挥着至关重要的作用，如增殖、存活、侵袭、组织发育和器官再生。HGF最初以非活性前体形式存在，通过丝氨酸蛋白酶激活成为成熟的。活性HGF配体包括具有N末端和Kringle结构域的α链，以及类似于丝氨酸蛋白酶结构域的β链。HGF分子的N末端域和K1区与c-Met强烈结合，在HGF-β链上形成新的结合位点。这种紧密结合形成HGF和c-Met之间的复合物，启动信号转导。这种活性复合物的形成导致受体聚合、内吞作用和细胞内激酶域中多个酪氨酸残基的磷酸化，从而激活与肿瘤发展、侵袭和转移相关的各种信号通路（JAK/STAT3、PI3K/Akt/NF-κB和Ras/Raf途径）。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种新型c-Met靶向ADC，由人源化单克隆抗体ABT-700与MMAE通过可切割的缬氨酸-瓜氨酸肽连接体（ABT-700-vcMMAE）结合而成。这种组合大约每抗体有三分子单甲基auristatin。Teliso-V能够内吞，并已被证明能够释放MMAE，随后与微管结合，通过抑制有丝分裂导致细胞死亡。实质上，Teliso-V能够使用抗体将化疗药物有效地传递到表达c-Met的癌细胞内部，从而直接针对并消除癌细胞。以前的研究表明，由于其特异性和高亲和力结合，Teliso-V在MET扩增和c-Met过度表达的肿瘤中表现出抗肿瘤活性。 2018年，Strickler等人开展了Teliso-V在实体瘤患者中的初步人体试验（NCT02099058）。在接受Teliso-V（2.4-3.0 mg/kg）治疗的16名c-Met突变NSCLC患者中，有3名患者（18.8%）实现了PR，中位反应持续时间为4.8个月，mPFS为5.7个月。大多数患者对Teliso-V没有反应。与Teliso-V相关的最常见的≥3级不良事件是低白蛋白血症、疲劳、中性粒细胞减少和贫血（各占4%）。在Teliso-V单药治疗晚期NSCLC患者的I期研究（NCT02099058）中，四十名c-Met阳性患者（33名非鳞状细胞，6名鳞状细胞，1名混合组织学）被纳入最终分析。其中9名（23%）患者经历了客观反应，mPFS为5.2个月，中位反应持续时间为8.7个月。2022年1月4日，美国FDA基于正在进行的II期LUMINOSITY临床试验（NCT03539536）在2021年AACR上呈现的支持数据，授予Teliso-V突破性疗法认定，用于治疗在接受基于铂的治疗期间或之后疾病进展且c-Met过度表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC患者。在这个试验的非鳞状EGFR野生型亚组中（n = 37），由独立中心评估的ORR为35.1%。c-Met过度表达亚组（n = 13）的ORR为53.8%，而中度c-Met亚组为25.0%。这个队列中的DoR为6.9个月。EGFR突变亚组（n = 30）的ORR为13.3%，并且仅在高c-Met患者（n = 22）中显示缓解。然而，在鳞状细胞亚组中（n = 21），ORR为14.3%，DoR为4.4个月。观察到的所有反应均为PR。 在Lung-MAP S1400K研究（NCT03574753）中，Teliso-V没有达到预期的响应率终点，在接受c-Met阳性鳞状细胞癌治疗的患者中仅为9%。然而，在具有双重c-Met/EGFR突变的患者中，Teliso-V与其他TKIs（厄洛替尼）联合使用显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的毒性水平（NCT02099058）。mPFS为5.9个月（95% CI，2.8–未达到），ORR为32.1%。在EGFR突变患者中，c-Met过度表达的患者（n = 15）的ORR为52.6%。195 这种治疗方法也在与奥希替尼联合使用的研究中（NCT06093503）。 3.6.Nectin-4 Nectin-4是由脊髓灰质炎病毒受体相关-4基因编码的蛋白质，是Nectins家族（Nectins 1−4）的成员。它属于不依赖钙离子的免疫球蛋白样蛋白质组，通过同型/异型相互作用在细胞-细胞粘附和紧密连接的形成和维持中发挥着关键作用。虽然其他Nectins主要在成人健康组织中表达，但Nectin-4特别富集在正常的胚胎和胎儿组织中。值得注意的是，最近的研究表明Nectin-4在各种恶性肿瘤中过度表达，对尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、TNBC和膀胱癌等癌症的疾病进展和预后不良有贡献。Nectin-4的过度表达与促进肿瘤细胞增殖、分化、血管生成、迁移、侵袭、上皮向间充质转变和通过激活PI3K/Akt途径的DNA修复有关。 Enfortumab vedotin，也称为ASG-22CE，是一种新型的全人源化单克隆ADC，通过可被蛋白酶切割的连接体与微管破坏剂MMAE相连。这种药物旨在特异性地靶向表达Nectin-4的癌细胞，导致ADC-Nectin-4复合物的内吞作用，随后切割MMAE。这一过程最终破坏细胞内的微管网络，触发细胞凋亡。 在对耐受性和抗肿瘤活性的评估中，201名接受了大量预先治疗的表达Nectin-4的实体瘤患者（原发肿瘤位于膀胱、肾脏、骨盆、输尿管、肺、卵巢、结肠和阑尾）在EV-101临床试验（NCT02091999）中接受了enfortumab vedotin治疗。在112名转移性尿路上皮癌患者中，ORR为43%，DoR为7.4个月。中位OS为12.3个月，1年OS率为51.8%。2019年12月，美国FDA基于EV-201临床试验（NCT03219333）的发现，加速批准enfortumab vedotin用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受两种先前治疗后仍有疾病进展。这组患者在首次治疗中最初接受了基于铂的双药化疗，随后接受了PD-1/PD-L1抑制剂。随后，所有125名参与者接受了enfortumab vedotin作为第三线治疗，而不是像紫杉醇和多西他赛这样的紫杉烷类药物。enfortumab vedotin治疗有效地抑制了大多数患者的肿瘤生长，导致ORR为44%（125名中的55名，95%CI，35.1-53.2），CR率为12%（125名中的15名），中位DoR为7.6个月（范围：0.95-11.3+）。 在EV-201临床试验（NCT03219333）的队列2中，研究人员评估了enfortumab vedotin在顺铂不适用的尿路上皮癌患者中的疗效和安全性，这些患者在免疫治疗后的环境中。主要终点是ORR，大多数参与者是肾功能不全的老年人。来自队列2的结果表明，在接受ADC治疗的患者中，确认的ORR为52%，CR率为20%，中位DoR为10.9个月。mPFS和中位OS分别为5.8个月和14.7个月。216 这项研究为具有重大未满足需求的患者群体提供了可能更有效和有希望的治疗选择。在EV-201启动后，各种调查enfortumab vedotin在尿路上皮癌治疗中的临床试验已经获得了动力。 在enfortumab vedotin治疗先前治疗过的晚期尿路上皮癌的III期试验（EV-301）中，307名参与者被分配接受化疗，301名接受enfortumab vedotin（NCT03474107）。与化疗相比，enfortumab vedotin延长了中位OS（12.88 vs. 8.97个月；HR = 0.70，p = 0.00142）。enfortumab vedotin组的中位PFS也比化疗组长（5.55 vs. 3.71个月；HR = 0.62，p < 0.00001）。两组在治疗出现的不良事件和≥3级事件的比率上相似。即使在2年的中位随访后，PFS、OS和总体反应方面的益处仍然一致。 在EV-302临床试验（NCT04223856）中，enfortumab vedotin和pembrolizumab的联合治疗与化疗相比，对于未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者显示出明显更好的结果。enfortumab vedotin-pembrolizumab组的中位PFS和OS比化疗组长（PFS：12.5 vs. 6.3个月；HR = 0.45；95% CI，0.38-0.54；p < 0.001；OS：31.5 vs. 16.1个月；HR = 0.47；95% CI，0.38-0.58；p < 0.001）。 3.7.CEACAM5 CEACAM5，也称为CEA或CD66e，是免疫球蛋白超家族粘附分子的成员。它由一个单一的N域、六个免疫球蛋白恒定区样域和一个糖基磷脂酰肌醇锚组成，使其可以位于细胞膜上并参与细胞间粘附和信号传导。虽然CEACAM5在正常成人组织中表达有限，但它在胃肠道、乳腺、胰腺、泌尿生殖系统和呼吸系统的各种癌症中高度表达。这使CEACAM5成为CEA阳性癌症的宝贵预后标志物和潜在治疗靶标。 Tusamitamab ravtansine（SAR408701）是针对CEACAM5的人源化抗体。它由人源化单克隆抗体（SAR408377）共价连接到细胞毒素美登素衍生物DM4有效载荷，这是一种微管破坏剂。这种连接是通过可切割的N-琥珀酰亚胺4-（2-吡啶二硫）丁酸酯连接体实现的。Tusamitamab ravtansine的DAR为3.8。 Tusamitamab ravtansine的首次人体剂量递增研究包括31名患有局部晚期或转移性实体瘤的患者（NCT02187848）。在所有剂量水平和癌症类型中，29名参与者接受了肿瘤反应评估，发现3名（9.7%）PR，11名（35.5%）SD，13名（41.9%）PD。此外，两名患者没有表现出CR或疾病进展。在两名表现出PR的结直肠癌患者中，一名有KRASG12V突变，两者在100%的癌细胞中都有2+膜CEACAM5表达。第三位有PR的患者有胃癌，但在有限的肿瘤组织中缺乏CEACAM5表达。在CARMEN-LC03临床试验（NCT04154956）中，Tusamitamab ravtansine作为单药治疗与多西他赛相比，没有达到PFS和OS的双重主要终点，这是由独立数据监测委员会确定的。因此，截至2023年12月，涉及tusamitamab ravtansine的随后的临床试验已经停止。 3.8.TF TF，也称为凝血因子III或CD142，是一种跨膜糖蛋白，在启动外源性凝血途径中发挥着关键作用。TF由外细胞、跨膜和细胞内区域的263个氨基酸残基组成，通过与因子VII/VIIa结合启动血液凝固级联反应。近期研究表明，TF与VIIa（FVIIa）之间的相互作用可以通过信号传导途径影响血管生成、癌症干细胞活性、肿瘤生长、侵袭和转移。Tisotumab vedotin是一种全人源化的特异性单克隆抗体，与细胞毒素MMAE有效载荷相连，展现出有希望的抗肿瘤活性。该抗体与TF结合后被内吞到肿瘤细胞中，在那里被溶酶体蛋白酶切割，释放MMAE，最终诱导细胞分裂抑制和凋亡。在InnovaTV 201临床试验中，27名复发、晚期或转移性实体瘤患者接受了tisotumab vedotin的剂量递增，随后在剂量扩展阶段有147名患者接受了2.0 mg/kg的剂量。在剂量扩展阶段的确认ORR为15.6%，所有反应均为部分反应。中位DoR为5.7个月，mPFS为3.0个月。在涉及101名复发或转移性宫颈癌患者的InnovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6试验中，tisotumab vedotin显示出ORR，24名患者实现了确认的反应，包括7个CR和17个PR。最常见的治疗相关不良事件包括脱发（38%）、鼻出血（30%）、恶心（27%）、疲劳（26%）和结膜炎（26%）。报告了四例死亡，其中一例归因于与药物相关的感染性休克。在InnovaTV 201和InnovaTV 204试验取得积极结果后，tisotumab vedotin获得了美国FDA的加速批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌患者。InnovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8研究的结果显示，tisotumab vedotin与贝伐珠单抗、卡铂或帕博利珠单抗联合使用在治疗未接受过治疗和预先治疗过的复发或转移性宫颈癌患者中具有可接受的安全性和有希望的抗肿瘤效果。在接受tisotumab vedotin加卡铂作为一线治疗的组中（n = 32），ORR为56.3%，DCR为93.8%，临床获益率为81.3%。中位DoR为8.6个月，mPFS为6.9个月，mOS在数据截止时未达到（死亡率：42.4%）。在接受tisotumab vedotin和帕博利珠单抗治疗的未接受过治疗的患者中（n = 31），ORR为41.9%，DCR为83.9%，临床获益率为74.2%。中位DoR和OS未达到，中位PFS为5.3个月。在接受第二或第三线治疗的患者中，使用tisotumab vedotin +帕博利珠单抗（n = 32），ORR为35.3%，DCR为73.5%，临床获益率为47.1%。中位DoR为14.1个月。中位PFS和OS分别为5.6个月和15.3个月。 3.9.FRα FRα，也称为FOLR1或叶酸结合蛋白，是叶酸受体家族的成员，与叶酸具有高亲和力，可以通过受体介导的内吞作用转运叶酸。FRα在正常组织中通常很低，但在各种实体瘤中高度表达，如卵巢癌（76-89%）、TNBC（35-68%）、子宫内膜癌（20-50%）和肺癌（75-90%）。研究表明，FRα介导的信号通路在肿瘤发生中发挥着关键作用，涉及DNA修复、DNA合成、细胞增殖和细胞内信号传导等过程。抑制FRα可能直接阻碍肿瘤生长，使其成为肿瘤诊断和治疗的有希望的靶标。 MORAb-202是第一个针对FRα的ADC，DAR为4.0。这种化合物是通过将抗FRα单克隆抗体与eribulin连接而创建的，通过酶可切割的连接体。Eribulin作为一种微管抑制剂，破坏微管稳态，最终抑制细胞分裂，有效促进癌细胞的破坏。 在MORAb-202针对FRα阳性晚期实体瘤患者的I期初步试验中，45%的患者经历了治疗相关的不良事件，包括白细胞减少症和中性粒细胞减少症。此外，一名患者（0.9 mg/kg）经历了两次3级事件，血清丙氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高。在22名入组的患者中，一名卵巢癌患者实现了CR，9名患者（41%）有PR，8名患者（36%）有SD，剩下的4名患者（18%）显示疾病进展。MORAb-202还显著抑制了FRα表达的乳腺癌细胞系的生长。这些MORAb-202在FRα阳性实体瘤中的有希望的结果导致了对其临床效用的进一步研究。 Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）是一种ADC，主要用于治疗某些类型的癌症，特别是高FRα表达的卵巢癌患者。这种药物由FRα结合抗体（mirvetuximab）、可裂解的连接体和美登素衍生物有效载荷DM4（soravtansine）组成。Mirvetuximab soravtansine选择性地与FRα高亲和力结合，然后通过抗原介导的内吞作用内化。一旦进入FRα表达的肿瘤细胞内，DM4通过蛋白酶裂解释放。DM4破坏细胞内微管网络，引起细胞周期停滞和凋亡。由于DM4具有电中性且亲脂性，可以穿过细胞膜，在邻近抗原阴性细胞中诱导细胞死亡，这种现象称为“旁观者效应”。这种特性对mirvetuximab soravtansine至关重要，因为它即使在缺乏FRα表达的细胞表面也能发挥细胞毒性作用。 这项I期扩展队列研究考察了mirvetuximab soravtansine在46名接受了大量预先治疗的FRα阳性和铂耐药卵巢癌患者的安全性和临床有效性（NCT01609556）。最常见的不良事件是腹泻（44%）、视力模糊（41%）、恶心（37%）和疲劳（30%），通常都是轻度的（≤2级）。2名患者（4%）分别报告了3级低血压和疲劳。确认的ORR为26%，包括1个CR和11个PRs。无论FRα表达如何，mPFS为4.8个月（95% CI，3.9-5.7）。有趣的是，接受过少于4线治疗的患者mPFS为6.7个月（95% CI，3.9-8.7），ORR为39%。在有希望的初步数据之后，启动了一项开放标签随机对照III期试验（FORWARD I）（NCT02631876）。该试验招募了(n = 366)接受过少于4线治疗和FRα阳性肿瘤（中度和高度表达）的患者。患者随机分配接受6 mg/kg的mirvetuximab soravtansine或医生选择的治疗（包括紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康）。虽然所有次要终点，如ORR（22%对12%）、CA125反应（51%对27%）、PFS后（中位数10.0对8.4个月）和生活质量（32%对14%），都显示出显著改善，但PFS的主要终点没有达到预期。 虽然FORWARD I的结果令人失望，但PFS和OS的HR表明，mirvetuximab soravtansine在高FRα亚组中可能有潜在益处，尽管没有统计学意义。另外两项研究集中在高FRα水平的铂耐药癌症患者中进行了mirvetuximab soravtansine研究。SORAYA研究（NCT04296890），仅招募了FRα高表达患者，包括106名高级别浆液性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。在这些患者中，51%接受过三线治疗，48%之前接受过聚ADP-核糖聚合酶抑制剂。所有参与者之前都接受过贝伐珠单抗治疗，随后接受了6 mg/kg剂量的单一药物mirvetuximab soravtansine。5名患者实现了CRs，29名实现了PRs，导致确认的ORR为32.4%，DCR为51.4%。大多数患者（71.4%）经历了肿瘤缩小。mPFS为5.5个月（95% CI，3.8-6.9），中位OS为13.8个月（95% CI，12.0-未达到）。随后，美国FDA批准mirvetuximab soravtansine用于接受过1-3种先前系统治疗的FRα阳性铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。 在III期MIRASOL试验（NCT04209855）中，研究人员比较了mirvetuximab soravtansine与化疗在表达高FRα的铂耐药、晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效。在注册的453名患者中，14%接受过一线治疗，39%接受过两线治疗，47%接受过三线治疗。大多数患者之前接受过贝伐珠单抗（62%）和PARP抑制剂（55%）治疗。主要终点mPFS在mirvetuximab soravtansine组为5.62个月（95% CI，4.34-5.95），化疗组为3.98个月（95% CI，2.86-4.47），ORR分别为42%和16%（均p < 0.001）。mirvetuximab soravtansine组的mOS更长，为16.4个月，而化疗组为12.7个月（HR，0.67，p = 0.0046）。 在最近的多队列FORWARD II（NCT02606305）研究中，数据显示mirvetuximab soravtansine与贝伐珠单抗联合治疗在铂敏感复发卵巢癌亚组中的ORR为44%，有5个CRs和36个PRs。中位DoR和PFS分别为9.7个月（95% CI，6.9-14.1）和8.2个月（95% CI，6.8-10.0）。无论FRα表达水平或之前的贝伐珠单抗治疗如何，都可以看到令人鼓舞的结果。 在铂敏感卵巢癌的背景下，最近几项临床试验（包括PICCOLO试验，NCT05041257；MIROVA试验，NCT04274426；Study-420，NCT04606914；和GLORIOSA试验，NCT05445778）已经调查了mirvetuximab soravtansine的疗效。来自FORWARD II试验（NCT02606305）的结果表明，18名复发的FRα阳性和铂敏感卵巢癌女性接受了卡铂联合mirvetuximab soravtansine治疗。卡铂停用后，13名患者继续接受mirvetuximab soravtansine维持治疗，结果有3个完全和9个PRs。ORR为71%，mPFS为15个月。 3.10.Delta-like protein 3 (DLL3) DLL3是一种单跨膜蛋白，锚定在细胞表面，属于Notch配体家族。人类DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其完整结构包括一个DSL域、一个细胞内域和六个EGF样重复域。这种配体DLL3通过直接或间接结合Notch受体发挥其生物功能。与其他Notch配体不同，DLL3对Notch途径具有抑制作用。通过与Notch受体的相互作用，DLL3抑制Notch信号途径的激活。它还可以结合DLL1和Notch1受体，抑制修饰并促进Notch1受体的降解，从而抑制Notch信号途径的激活和上调。 研究表明，DLL3主要在神经内分泌肿瘤中表达，如SCLC、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、胃肠道神经内分泌肿瘤、小细胞膀胱癌、胶质母细胞瘤、转移性去势前列腺癌、肺神经内分泌肿瘤等。特别是，超过80%的SCLC病例表达DLL3阳性，导致SCLC细胞的迁移和侵袭增强。然而，DLL3在正常健康组织中很少表达，使其成为肺癌治疗的有希望的靶标。 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T, S16LD6.5）是一种新型ADC，靶向DLL3，这是一种在某些肿瘤细胞中发现的蛋白。这种ADC由人源化IgG1单克隆抗体、一种名为吡咯并苯并二氮杂环（PBD）（D6.5）的细胞毒素药物和可被蛋白酶切割的连接器组成。抗体部分特异性识别DLL3，允许将化疗药物直接输送到细胞内，造成DNA损伤并抑制肿瘤细胞生长。在涉及SCLC和LCNEC患者的I期研究中，Rova-T显示出有希望的抗肿瘤活性和可管理的副作用。接受Rova-T治疗的患者中，ORR为18%，DCR为68%。值得注意的是，DLL3阳性患者有更高的反应率，接受最佳剂量的患者ORR为38%；在接受最佳剂量且DLL3阳性的患者中，ORR高达55%，DCR高达91%。然而，在随后的针对接受过多次治疗的SCLC患者的II期TRINITY研究中，所有参与者的ORR为12.4%，DLL3阳性肿瘤细胞≥25%的患者为14.3%，DLL3阳性肿瘤细胞≥75%的患者为13.2%。I期研究未能为Rova-T带来预期效果。II期MERU研究旨在评估Rova-T作为广泛期SCLC患者接受基于铂的化疗后的维持治疗的疗效。虽然接受Rova-T治疗的患者与安慰剂组相比有更长的mPFS（4.0 vs. 1.4个月，HR = 0.48，p < 0.001），但Rova-T组和安慰剂组之间的mOS没有显著差异（8.5 vs. 9.8个月，HR = 1.07，p = 0.537）。 这项临床试验没有达到其主要终点，并提前终止。III期TAHOE研究的结果表明，与拓扑替康作为DLL3高表达SCLC患者的二线治疗相比，Rova-T的OS较低，但副作用发生率更高（如腹膜渗出、光敏反应和外周水肿）（NCT03061812）。Rova-T组的中位OS（主要终点）和PFS分别为6.3个月（95% CI，5.6–7.3）和3.0个月（95% CI，2.9–3.6），而拓扑替康组分别为8.6个月（95% CI，7.7–10.1）和4.3个月（95% CI，3.8–5.4）。此外，Rova-T组的ORR仅为15%（287中的42），而拓扑替康组为21%（129中的27）。 3.11.B7-H3 B7-H3，也称为CD276或B7RP-2，是一种具有I型结构的跨膜糖蛋白，由细胞外、跨膜和细胞内短域组成。最初确定其能够刺激T细胞反应和IFN-γ的产生，但近期研究表明B7-H3主要作为免疫共抑制因子，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。B7-H3在多种实体瘤中高度表达，而在正常组织中很少存在。因此，B7-H3水平的升高与癌症患者的较差预后相关。 HS-20093是一种专门针对高B7-H3表达肿瘤的ADC。它由一个全人源抗B7-H3 IgG1亚型的单克隆抗体与小分子毒素拓扑异构酶I抑制剂通过可被蛋白酶切割的连接体相连。在涉及40名接受不同剂量HS-20093治疗的NSCLC、SCLC、肉瘤和其他晚期实体瘤患者的研究中，初步疗效结果显示14个PRs，其中9个已确认PRs和5个待确认PRs，与B7-H3水平无关（NCT05276609）。此外，在19名其他患者中观察到SD。所有入组患者均报告了治疗中出现的不良事件（TEAEs），超过30%的患者中最常见的TEAEs包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、发热、恶心、血小板减少症、低白蛋白血症、呕吐、淋巴细胞减少症、输注相关反应和疲劳。在9名SCLC患者的亚组中，观察到7个PRs，响应率为77.8%，中位响应深度为50.5%。这些发现表明HS-20093可能是B7-H3表达实体瘤患者的有希望的候选药物。 在一项I期剂量递增研究中，ifinatamab deruxtecan（以前称为DS-7300a）在127名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、食管鳞状细胞癌、鳞状细胞肺癌和SCLC患者中显示出有希望的结果。不良事件在98%的患者中报告，其中最常见的是恶心（61%）、输注相关反应（35%）和呕吐（31%）。值得注意的是，一名患者在16 mg/kg剂量下经历了5级间质性肺疾病。DS-7300a的推荐剂量为每3周12 mg/kg，所有肿瘤类型的ORR为33%，DCR为71.4%。特别是，在9个SCLC病例中观察到78%（7/9）的反应，在5个鳞状细胞NSCLC病例中为40%（2/5），在42个mCRPC病例中为38%（16/42）。报告的最常见的不良事件是恶心（65.5%）、输注反应（34.5%）和疲劳（34.5%）。 Vobramitamab duocarmazine，以前称为MGC018，是一种针对B7-H3的ADC。它由可切割的缬氨酸-瓜氨酸-二环卡霉素羟基苯胺吲哚作为连接体-二环卡霉素有效载荷，通过还原的链间二硫键与抗B7-H3人源化单克隆抗体共轭，平均DAR为2.7。在涉及29名不同肿瘤类型的患者的I期剂量递增研究中，所有参与者都经历了不良事件，常见的包括贫血、中性粒细胞减少症、疲劳、色素沉着、输注相关反应、恶心和掌跖红斑。在3名黑色素瘤患者中，一些显示出目标病变大小减少20%或更多，尽管没有达到PRs。在另一项I期研究中，4名可测量的mCRPC患者经历了目标病变的减少，一半的患者前列腺特异性抗原水平减少了50%以上。一名黑色素瘤患者实现了PR。大多数患者（43/49）经历了不良事件。到目前为止，vobramitamab duocarmazine的结果已经显示出轻度的毒性和实体瘤的初步临床抗肿瘤活性迹象。 3.12.CD19 B淋巴细胞抗原CD19，也被称为B淋巴细胞表面抗原B4、T细胞表面抗原Leu-12和CVID3，是由CD19基因编码的一种跨膜蛋白。在人类中，除了浆细胞和滤泡树突状细胞外，CD19在所有B系细胞中表达。CD19在人类B细胞中发挥双重作用，作为适配器蛋白招募胞质信号蛋白至膜上，并在CD19/CD21复合体中工作，降低B细胞受体信号通路的阈值。由于其在所有B细胞中的存在，CD19作为B淋巴细胞发育的生物标志物，淋巴瘤诊断，并且可以作为血液系统恶性肿瘤的治疗靶标。Loncastuximab tesirine (ADCT-402)是一种针对CD19的ADC，由一种抗CD19单克隆抗体随机连接至PBD二聚体细胞毒素烷化剂（SG3199），通过一种组织蛋白酶可切割的缬氨酸-丙氨酸连接体。一旦内化，PBD与CD19不可逆地结合，在肿瘤细胞内释放共轭物。这些共轭物与DNA结合，交联DNA双链，抑制DNA链分离，最终导致肿瘤细胞死亡。 Loncastuximab tesirine的安全性和初步抗肿瘤效果最初于2019年在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中记录。几乎所有患者（98.9%）经历了与治疗相关的不良事件，其中最常见的是血液学异常（如血小板和中性粒细胞计数减少）、疲劳、水肿、肝功能异常、恶心、皮疹和呼吸困难（报告在≥20%的患者中）。在可评估的患者中，≥120 µg/kg剂量的ORR为59.4%，CR率为40.6%，PR率为18.8%。所有剂量的中位DoR、PFS和OS分别为4.8、5.5和11.6个月。在关键的II期LOTIS-2研究中，接受loncastuximab tesirine治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，在数据截止时mOS为9.5个月，mPFS为4.9个月。145名患者中有48.3%实现了客观反应，其中24.8%实现了CRs。实现CR的患者尚未达到中位PFS或OS，2年OS和PFS率分别为68.2%和72.5%。美国FDA已加速批准loncastuximab tesirine用于治疗经过两线或以上系统治疗的成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括其他未知起源的弥漫性肿瘤、大B细胞淋巴瘤、来自低级别淋巴瘤的大B细胞淋巴瘤和高级别淋巴瘤。 3.13.CD22 CD22是一种I型跨膜糖蛋白，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族的成员，作为B细胞受体（BCR）的抑制性共受体，对B细胞激活信号进行负向调节。CD22特异性结合含有α-2,6连接唾液酸的糖蛋白配体，可以激活BCR，在其中细胞质区域的免疫受体酪氨酸抑制基序中磷酸化酪氨酸，触发下游信号分子，抑制钙离子内流，最终减弱BCR信号。此外，CD22在B细胞的归巢过程中发挥作用。由于其在B细胞表面的相对特异性表达，CD22已成为调节B细胞免疫和治疗某些B细胞肿瘤的有希望的靶标。 Inotuzumab ozogamicin (InO)是一种针对人类CD22的ADC，由一种人源化抗CD22抗体与强效细胞毒素药物卡利奇霉素连接而成。InO能与表达CD22的肿瘤细胞结合，导致ADC-CD22复合物的内化。随后，N-乙酰-γ-卡齐霉素二甲酰胺水解，诱导双链DNA断裂和细胞死亡。2010年的初步研究表明，InO在CD22阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性，主要毒性为血小板减少症。滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的mPFS为317天，弥漫大B细胞淋巴瘤患者为49天。随机III期INO-VATE研究的最终结果表明，与标准化疗相比，InO的CR或CR伴不完全血液学恢复（CRi）率显著更高（73.8 vs. 30.9%；p < 0.0001）。InO的中位OS为7.7个月，化疗为6.2个月，2年OS率分别为22.8%和10.0%（HR, 0.75；97.5% CI, 0.57–0.99；p = 0.0105）。接受InO治疗的患者中有更高比例的患者在接受CR/CRi后直接进行了造血干细胞移植，与接受化疗的患者相比（39.6 vs. 10.5%；p < 0.0001）。两组中最常见的不良事件是血液学事件。除了单药治疗，InO与化疗的联合治疗在急性淋巴细胞白血病或B细胞淋巴瘤患者中显示出前景。将InO与低强度化疗结合，无论是否加用blinatumomab，在B细胞急性淋巴细胞白血病的老年患者中对PFS显示出积极影响。2年PFS和5年PFS率分别为58.2%（95% CI，46.7–68.2）和44.0%（31.2–54.3），在新诊断的费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病的老年患者中分别为58.2%和44.0%。最常见的3～4级不良事件是血小板减少症（78%）和发热性中性粒细胞减少症（32%）。共有46名患者（78%）对治疗有反应，其中35名（59%）达到了CRs。在反应者中，整体微小残留病变阴性率为82%。然而，一项比较InO加rituximab与rituximab加bendamustine或gemcitabine在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的研究，根据一项开放标签的III期研究结果，没有显示出InO加rituximab的优越性。同样，InO和rituximab作为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救方案，也取得了低于预期的有利结果。所有入组患者的1年和2年PFS率仅为28.9%和25.3%，中位PFS为3.0个月。 3.14.CD30 CD30 (TNFRSF8) 是一种与细胞增殖和死亡密切相关的膜蛋白。当CD30分子受到刺激时，它们会经历受体三聚体化和信号传导，激活核因子-κB (NF-κB) 途径。此外，CD30还参与了MAPK途径，特别是ERK1和ERK2，这在肿瘤细胞中促进了抗凋亡和促生存效应。此外，MAPK/ERK途径和NF-κB之间似乎存在正反馈循环，这不仅有助于细胞存活，还上调了CD30表达。这表明肿瘤细胞中的CD30表达可能促进增殖并抑制细胞死亡。在健康细胞中，CD30通常不表达或在活化的T细胞和B细胞上表达水平较低。相反，CD30通常在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞表面高度表达。这种表达模式符合理想的靶点抗原特征，显示出在靶细胞上的高一致性和在正常组织中的低表达。这种独特的表达模式可以帮助最小化非肿瘤组织中的非靶向毒性。 Brentuximab vedotin的ADC由一个抗CD30单克隆抗体、一个可被蛋白酶切割的连接体和MMAE组成，DAR为4。Brentuximab在血液中显示出稳定性。与癌细胞上的CD30受体结合后，它被内吞，释放MMAE至癌细胞内。MMAE破坏癌细胞中的微管网络，停止有丝分裂周期并触发细胞凋亡。此外，MMAE还可以通过旁观者效应进入邻近的癌细胞，有助于消除其他癌细胞。美国FDA已加速批准使用这种CD30单克隆抗体治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。 在最初的I期试验中，Brentuximab vedotin显示出可管理的毒性效应，并在大多数复发或难治性CD30阳性淋巴瘤患者中引起了客观反应。在44名可评估的患者中，17名显示客观反应，包括11个CRs、6个PRs和19个SDs。中位PFS估计为5.9个月，17名显示客观反应的患者中有17.3个月的DoR（范围从0.6到>19.5个月）。最常见的副作用大多是1级或2级，包括疲劳（16，36%）、发热（15，33%）、周围神经病变、恶心、腹泻、中性粒细胞减少症和周围神经病变（每个10，22%）。在III期ECHELON-1研究中，未经治疗的III-IV期经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者接受了brentuximab vedotin联合多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪(A+AVD)或博来霉素加AVD(ABVD)作为一线治疗。在平均24.9个月的随访后，A+AVD组的PFS主要终点显著高于ABVD组。两组的2年PFS率分别为82.1%和77.2%。所有次要疗效终点（OS、CR率、ORR和DoR率）都有利于A+AVD方案。因此，由于在ECHELON-1研究中显示出优越的疗效和较低的严重毒性发生率，推荐将brentuximab vedotin与AVD的组合作为cHL的一线治疗。此外，AETHERA临床试验证实了brentuximab vedotin作为成人cHL患者在自体造血干细胞移植后高风险复发或进展的巩固治疗选择。在5年随访期间，接受brentuximab vedotin治疗的患者在5年PFS率上显示出持久的PFS益处，与安慰剂组相比分别为59%和41%。此外，在brentuximab vedotin组中至少有两个风险因素的患者与对照组相比，在5年时显著提高了PFS率。 ECHELON-2 (NCT01777152) 研究是最大的前瞻性、随机、双盲试验，比较标准CHOP方案与包含CD30靶向药物（brentuximab vedotin加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，A+CHP）作为系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和其他CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的初始治疗的有效性和安全性。在ECHELON-2的5年更新中，A+CHP的5年PFS和OS率分别为51.4%和70.1%，而CHOP分别为43.0%和61.0%。两组的安全概况相似，主要关注点是可管理的血液学毒性。周围神经病变在67%的病例中报告，但通常可以耐受。美国FDA已批准将brentuximab vedotin和CHP化疗方案用于成人sALCL或其他CD30阳性PTCL的前线治疗。 根据ALCANZA试验的结果，先前接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(C-ALCL)或表达CD30的蕈样真菌病患者符合接受brentuximab vedotin的条件。该研究表明，与医生选择相比，brentuximab vedotin的持续≥4个月的客观反应率(ORR4；主要终点)显著更高。brentuximab vedotin组的中位PFS估计为16.7个月，比医生选择组的3.5个月显著更长，CR率分别为17.2%和1.6%。此外，86%经历任何级别的周围神经病变的患者在接受brentuximab vedotin治疗后实现了完全缓解(59.1%)或改善至1级或2级(27.3%)。 3.15.CD33 CD33是一种分子量为67 kDa的I型跨膜糖蛋白，属于Siglec家族。这种分子通过其ITIM序列向细胞传递抑制信号，这些信号在交联或配体结合后阻断细胞内信号传导途径。CD33，作为一种髓样分化抗原，主要在髓样血细胞中发现，特别是在AML中。重要的是，它不在正常造血干细胞和其他成熟细胞表面表达，这使得CD33成为治疗髓样白血病的有希望的靶标。 GO是一种重组人源化单克隆抗体(hp67.6)，与强效细胞毒素抗肿瘤抗生素N-乙酰卡利奇霉素(CLM)相连，靶向抗原CD33。抗体特异性结合目标抗原CD33，形成抗原-抗体复合物，触发内吞作用。该复合物通过内吞作用形成的囊泡进入细胞。然后，这些囊泡与细胞内的溶酶体融合，允许抗体进入。在溶酶体的酸性环境中，连接抗体和毒素的连接体分解，释放CLM。CLM随后进入细胞核，导致DNA双螺旋断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。美国FDA在2000年批准了GO作为首个靶向CD33的ADC分子，用于治疗AML患者。在用GO治疗的白血病中观察到26%的临床反应率。给CD33阳性AML患者首次复发时使用GO，获得了具有良好安全性的完全缓解。总缓解率为30%，其中16%达到完全缓解，13%达到不完全血小板恢复。 然而，随后的研究表明，与传统化疗药物相比，GO并没有显著提高患者的生存率，甚至导致更高的致命性肝毒性。III期SWOG 106研究表明，在GO治疗组中严重致命性肝损伤的发生率更高（死亡率，5.7 vs. 1.4%），而且没有显示出明显的生存益处。这些引人注目的结果导致研究提前终止，该药物随后在2010年被撤回。在剂量调整和广泛的临床试验之后，GO在2017年被美国FDA重新批准用于新诊断和复发难治性CD33阳性AML患者。 在III期ALFA-0701试验中，将减少和分割剂量的GO添加到标准化疗方案中，显著改善了成人AML患者的无事件生存期(EFS)。GO组的中位EFS为17.3个月，而标准3+7柔红霉素和阿糖胞苷诱导方案为9.5个月。这代表了GO组患者事件风险降低了44%。尽管在GO组观察到更长的OS，但这种差异没有统计学意义。重要的是，低CD33表达(<30%的原始细胞阳性)似乎并没有影响GO的EFS益处。严重(3级或更高)感染的发生率在两个治疗组中相似。患者死亡人数在GO组(6; 4.6%)和对照组(5; 3.6%)之间也没有显著差异。此外，将GO添加到化疗中显示出通过降低复发风险改善儿童和青少年AML患者的EFS的潜力。 3.16.CD79B CD79B与CD79A一起，在启动BCR激活的信号传导级联中至关重要。这种关键作用导致复合物的内化，随后运输到内吞体，并最终呈现抗原。CD79B可能通过招募激酶增强CD79A的磷酸化，或者通过结合CD79A的蛋白质共轭，从而保护其免受去磷酸化。此外，CD79B与α链形成异二聚体，创建一个二硫键结合的复合物。CD79B还与Lyn相互作用，进一步增强其在B细胞信号传导中的调节功能。作为B细胞抗原受体复合体的信号成分，CD79B对B细胞谱系高度特异性，并在各种B细胞淋巴瘤中高度表达(包括>95%的DLBCL)。前期研究表明，将CD79B作为结合位点比靶向CD79A更有效。因此，CD79B已成为利用ADC潜力的理想治疗靶标。 Polatuzumab vedotin (Polivy)是一种新型抗CD79B ADC，通过结合人源化抗CD79b单克隆抗体、细胞毒素MMAE组分和可切割连接体(DAR为3−4)来破坏B细胞分裂。该抗体靶向在DLBCL患者中过度表达的CD79B。Polivy与CD79B结合后被内吞，导致溶酶体蛋白酶切割连接体并随后释放MMAE。MMAE然后通过结合微管蛋白破坏微管网络结构，最终抑制细胞分裂并触发凋亡。2019年6月，美国FDA加速批准Polivy与bendamustine plus rituximab联合用于治疗经过二线或更后治疗的成人DLBCL患者。 在I期研究中，Polivy在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示出可接受的安全性和耐受性，但在慢性淋巴细胞白血病患者中则没有。Polivy的加速批准基于一项开放标签、多中心、随机II期临床研究，包括80名至少接受过一种先前治疗且不适合自体造血干细胞移植的复发/难治性DLBCL患者。这些患者被随机分配接受标准治疗bendamustine-rituximab或bendamustine-rituximab plus Polivy。主要终点CR在标准治疗组为17.5%，在Polivy组为40%。此外，Polivy组的ORR为63%，显著高于对照组的25%。在Polivy组实现PRs或CRs的患者中，64%的患者经历持续6个月以上的持久反应，48%的患者维持超过1年的缓解。相比之下，这些数字在对照组中仅为3%和2%。与标准治疗相比，Polivy治疗导致显著更高的反应率。严重不良反应在60%的受试者中报告，主要是由于感染。与Polivy相关的最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症、周围神经病变、疲劳、血小板减少症和发热。 此外，Polivy plus R-CHP的组合已显示出与R-CHOP治疗相比，可降低先前未经治疗的中风险或高风险DLBCL患者的疾病复发、进展或死亡风险，如POLARIX试验（NCT03274492）所证明。截止时的数据分析表明，与R-CHOP组相比，pola-R-CHP组的进展、复发或死亡风险显著降低。Polivy plus R-CHP的2年PFS率的主要终点为76.7%，明显高于R-CHOP组的70.2%。2年时的OS在Polivy plus R-CHP组和R-CHOP组之间具有可比性。值得注意的是，两组之间的安全性概况没有显著差异。基于这些发现，Polivy获得了美国FDA对DLBCL治疗的批准。 4.ADC耐药机制和干预策略 尽管取得了有希望的进展，但这些ADCs的PFS从2.0到28.8个月不等。在治疗压力下，ADCs的结构或选择的任何异常都可能导致治疗耐药性。ADCs的耐药机制可能包括：靶标抗原的下调、删除或抗原基因突变；内化途径的缺陷；溶酶体蛋白水解功能的降低；细胞周期停滞；药物外排转运蛋白的过度表达；凋亡途径的调节失常；替代途径的激活（见图4）。 4.1.靶标抗原下调、删除或抗原基因突变 在治疗压力选择的背景下，ADCs面临多种障碍，这些障碍可能阻碍它们的有效性。这些障碍包括持续的重复暴露、阻断与目标受体的结合、靶标抗原的下调、抗原表达的丧失或抗原基因的突变。肿瘤细胞可以通过重复暴露发展对ADCs的耐受性，正如在抗HER2药物T-DM1及其在HER2阳性乳腺癌细胞系中的耐药性所看到的。为了研究这一现象，研究人员通常采用实验方法，例如构建ADC耐药模型。有趣的是，高抗原表达水平可能自相矛盾地降低ADCs的有效性。这在GO（Mylotarg）的使用中尤为明显，其中高CD33抗原负荷在外围血液中被认为是一个独立的不良预后因素。当静脉注射gemtuzumab时，外周血液中的CD33饱和度达到最高水平，但骨髓中的饱和度显著降低。高CD33抗原负荷似乎耗尽了gemtuzumab并限制了其渗透到骨髓，这可能解释了为什么GO只能在约30%的复发AML患者中诱导缓解。因此，应该以更高或重复剂量给药。 4.2.内化途径的缺陷 ADC-抗原复合物进入细胞是ADCs发挥治疗作用的关键步骤，这是通过内吞作用完成的。内吞作用可以通过多种途径发生，包括网格蛋白介导的内吞作用（CME）、洞穴蛋白依赖性内吞作用（CDE）和网格蛋白-洞穴蛋白独立性内吞作用。如果内吞途径被阻断，ADCs就不能被内吞和运输。CME涉及细胞内分子通过网格蛋白包被囊泡的逐步和顺序组装，这些囊泡包含各种跨膜受体和配体。这些囊泡使膜变形，形成小芽，成熟并最终脱落。产生的细胞内囊泡然后进行网格蛋白解包并融合到内吞体中以释放其内容物。虽然CDE已经被广泛研究，但现在认识到在真核细胞中存在许多不依赖网格蛋白的内吞途径。小窝（Caveolae）是细胞膜上的小洞状内陷，可以像包被小窝一样被细胞内吞。这些结构是富含胆固醇、鞘磷脂和小窝蛋白的糖脂筏的亚区，使得CDE对胆固醇耗竭剂如菲利宾和甲基-β-环糊精敏感。小窝蛋白-1（CAV1）对小窝的形成至关重要，聚集在这些膜内陷中。小窝蛋白的寡聚化，通过特定域促进，导致在细胞膜中形成富含小窝蛋白的筏。胆固醇水平的升高，加上小窝蛋白支架域的存在和 dynamin2（也参与CME）的活性，促进了小窝内吞小泡的组装和扩展。然而，由于dynamin2对CME和CDE都是必需的，包被小窝在这些过程中是否发挥作用仍不确定。 在临床前模型中观察到，对T-DM1获得性耐药的细胞系过度表达CAV1。N87-TM细胞（T-DM1耐药的N87细胞）有大量的细胞内小窝蛋白，并通过CAV1依赖的内吞作用内吞曲妥珠单抗-ADC。随着时间的推移，曲妥珠单抗和CAV1在N87-TM细胞中的共定位增加。由于T-DM1在溶酶体中被代谢降解，这些细胞中曲妥珠单抗与溶酶体的共定位减少，导致T-DM1向溶酶体的传递效率降低。CAV1介导的T-DM1内吞作用与对药物反应的减少有关，表明CAV1可能在T-DM1的内吞作用中发挥作用，这种效应可以用来预测药物反应性。在ADC富集在CAV1囊泡的细胞中，ADC与溶酶体的共定位显著减少。这表明T-DM1向溶酶体的传递效率较低。在对抗黑素细胞转移素ADC（L49–缬氨酸–瓜氨酸–MMAE）敏感的细胞系中，ADC与溶酶体共定位。然而，在耐药细胞系中，ADC与CAV1共定位。尽管小窝介导的内吞作用可以作为对T-DM1反应的潜在预测生物标志物，但克服这种机制的策略还有待进一步研究。 图 4 ADCs耐药机制。ADCs耐药的机制被编号并加以说明。详细描述在文本中呈现。ADCs，抗体-药物偶联物；NRG，神经调节蛋白-1；RTKs，受体酪氨酸激酶；CAV-1，小窝蛋白-1；HER2，人表皮生长因子受体2；MUC4，粘蛋白4；BCL-2，B细胞淋巴瘤-2；BCL-XL，B细胞淋巴瘤-XL；PIK3CA：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p110α催化亚基；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；PI3K/Akt/mTOR，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。 4.3.降低溶酶体蛋白水解功能 溶酶体在使细胞内ADCs释放细胞毒素中起着至关重要的作用。溶酶体蛋白的水解或酸化功能的损害阻碍了细胞内连接分子的分解，从而阻止了肿瘤细胞内细胞毒素的释放。在持续暴露于T-DM1并发展出药物耐性的细胞中，观察到溶酶体的积累。然而，尽管药物存在于溶酶体中，但由于溶酶体蛋白水解活性降低，ADCs的治疗有效性受到限制。 ADCs的耐药性也可能由于将细胞毒素从溶酶体腔运输到细胞质的困难而发生。当ADCs被分解时，附着的细胞毒素被释放。然而，溶酶体膜防止这些分解产物通过，需要运输机制将它们移入细胞质。为了鉴定潜在的溶酶体转运蛋白，Kinneer等人使用基于抗CD70–美登素的ADC进行了表型shRNA筛选。这个筛选鉴定了溶酶体膜蛋白SLC46A3作为一种转运蛋白，它阻碍了细胞毒素有效载荷从溶酶体向细胞质的释放。SLC46A3表达的丧失导致对PBDs的耐药性。相反，非可切割ADCs携带结构上不同的cys-linker-MMAF的转运效率不受SLC46A3减弱的影响。 近期研究表明，对T-DM1的耐药性可以归因于溶酶体pH值的增加和溶酶体蛋白水解活性的降低。恢复溶酶体功能可能克服对ADCs的耐药性并提高其治疗有效性。T-DM1耐药性的另一种机制是溶酶体酸化作用降低，其中耐药细胞的溶酶体中V-ATPase的异常活性导致高度酸性pH值，促进了各种水解酶和囊泡运输的最佳活性。这导致T-DM1代谢缺陷和未能抑制微管聚合，导致T-DM1耐药性。然而，观察到另一种含有可切割连接体H-MMAE的HER2靶向ADC可以克服这种耐药性。因此，具有可切割连接体的ADCs可能能够克服由溶酶体V-ATPase活性降低引起的耐药性。 4.4.细胞周期停滞 细胞周期蛋白B1是在激活细胞周期依赖性激酶1和启动M期中发挥关键作用的蛋白质。在对T-DM1敏感的乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白B的表达明显高于耐药细胞。 使用T-DM1治疗导致细胞周期蛋白B1水平增加，导致发生有丝分裂灾难表型。这种现象被称为“有丝分裂灾难”，被视为凋亡、坏死或衰老的前兆。然而，对T-DM1耐药的细胞除非积累了细胞周期蛋白B1，否则不会显示这种现象。此外，plk1的激活在没有细胞周期蛋白B1的情况下阻碍了有丝分裂过程。缺乏细胞周期蛋白B1导致细胞周期在G2/M阶段停滞，现在被认为是对ADC诱导的细胞死亡产生耐药性的一个因素。因此，评估细胞周期蛋白B1的诱导可以作为ADC治疗中的药效学预测因子。 4.5.药物外排转运蛋白的过度表达 癌细胞的化学耐药性通常发生在药物通过ATP结合（ABC）转运蛋白，也称为药物外排泵，从细胞质中移除时。这些转运蛋白也可能导致ADCs的耐药性，因为许多细胞毒素药物是这些转运蛋白的底物。P糖蛋白（P-gp）被确定为对基于vc-MMAE的偶联物产生耐药性的主要因素，无论P-gp的表达水平如何。在药物被内吞到细胞内但迅速被P-gp移除的情况下，ADC消除癌细胞的效果就会受到损害。因此，这种机制导致对ADCs中的抗微管药物产生耐药性。研究表明，ABCB1/MDR1/P-gp、ABCC1/MRP1、ABCC2和ABCG2/BCRP/MXR/ABCP的表达改变可能导致对T-DM1的耐药性，T-DM1是一种特定的抗微管药物，用于临床前模型。在这些研究中抑制这些转运蛋白的活性恢复了对T-DM1的敏感性。值得注意的是，越来越多的证据表明，通过内吞作用进入细胞并绕过ABC转运蛋白的ADCs的偶联物。 在药物外排泵领域，一种有效的方法是将可以被主动泵出的药物形式替换为不能被泵出的形式。这可以通过使用新的ADC药物或通过使用不同的负载和偶联技术来修改有效载荷来实现。例如，在DM1的情况下，它被替换为Lys–PEG4Mal–DM1，它使用了一种名为PEG4Mal的基于马来酰亚胺的亲水性连接体来防止药物外排。另一种策略是选择能够降低药物外排泵活性的药物，从而减少活性代谢物的外排。 4.6.凋亡途径的调节失常 凋亡的调节可以影响肿瘤细胞对ADC的敏感性。特别是，对GO的耐药性与抗凋亡蛋白如BCL-2和BCL-X的过度表达有关。一些研究表明，PK11195可以增强GO在AML细胞中的毒性，并增加抗凋亡蛋白和药物转运蛋白的表达。在小鼠模型中，已证明PK11195可以安全地增强GO对白血病的有效性。此外，针对Bcl-2 mRNA的Oblimersen被发现在临床前研究中增强了包括GO在内的各种抗白血病药物的凋亡活性。Dornan及其同事发现BCL-XL表达水平与非霍奇金淋巴瘤细胞系对anti-CD79b–valine–citrulline–MMAE敏感性降低之间存在相关性。体内数据进一步支持了BCL-2家族抑制剂ABT-263增强ADC活性的发现。 4.7.替代途径的激活 替代途径的激活在导致ADC耐药性方面起着重要作用。例如，研究发现PI3K/AKT信号通路的激活导致ADC耐药性的发展。在一项特定的研究中，发现AKT的小分子变构抑制剂MK-2206可以增强耐药细胞对GO或游离卡利奇霉素的敏感性。其他研究表明，PI3K/AKT通路是通过HER2/HER3二聚体激活的。此外，HER3配体NRG的添加被发现可以在某些HER2阳性细胞系中抵消T-DM1的效果。 在对T-DM1获得性耐药和对曲妥珠单抗的原发性耐药的模型中，观察到HER2水平的降低以及EGFR水平的增加，这也有助于耐药性。然而，仅沉默EGFR并不足以逆转耐药表型。此外，发现EGFR水平的升高导致整合素（α5β1和αVβ3）水平增加，从而增强了耐药细胞的迁移性和侵袭性。 4.8.判断对ADCs表现出耐药性或耐受性的类型 已经采用了各种方法来识别对ADCs的耐药性或耐受性的原因，具体取决于特定的耐药机制。这些方法包括免疫组化检测抗原表达、全基因组测序以确定目标突变和扩增、评估与增殖相关的分子如细胞周期蛋白B1表达水平或抗凋亡蛋白如BCL-2和BCL-X的过度表达、ABC转运蛋白的上调、免疫荧光评估溶酶体状况、蛋白质组学分析涉及药物外排转运和绕过途径激活的蛋白质，以及评估肿瘤细胞内的pH值。例如，对T-DM1的耐药性可能是由于HER2的丢失或表达减少。依赖于一致HER2表达水平的ADCs可能会面临耐药性，如果HER2水平发生变化。此外，HER2+肿瘤在治疗后往往表现出较低的HER2表达，与更高的复发率和较低的生存率相关的表达更异质。因此，对于需要均匀HER2表达的ADCs，评估HER2的表达状态至关重要。蛋白质组学分析表明，在DM1耐药细胞系中，Rab6（一种参与微管介导运输的蛋白质）和PAK4（一种与细胞骨架张力相关的蛋白质）的水平增加。因此，通过蛋白质组学分析检测Rab6和PAK4水平可以帮助识别耐药性。此外，一些ADCs具有酸性可裂解的连接体，这些连接体主要在酸性肿瘤微环境或内吞体和溶酶体等酸性细胞区室中被裂解，同时在血液中保持稳定。在低pH溶酶体环境中，这些连接体迅速分解，释放出诱导细胞死亡的小分子毒素。pH水平的变化可能影响ADCs的效果，如在缺乏蛋白水解活性的T-DM1耐药细胞中，导致药物积累类似于溶酶体贮积病。因此，可以监测细胞pH值来评估针对EGFR、HER2、AXL和c-MET的pH依赖性ADCs的耐药性。通过识别对ADCs的耐药性或耐受性的原因，研究人员可以制定有效的策略来克服这些挑战。 4.9.克服耐药性的ADC未来设计 为了克服ADC耐药性，研究人员正在探索和实施各种新的ADC设计策略。一种方法是使用双特异性抗体（bsAb）方法改善ADCs的细胞内运输，例如HER2×HER3 bsAb和SORT1×HER2双特异性ADC。此外，通过探索双特异性Fab、免疫抑制抗体、抗体-抗生素偶联物和短肽标签等小抗体分子，改进了传统的偶联方式。研究人员还在研究药物释放模式的更新。一些ADCs能够在低氧和酸性的肿瘤微环境中实现靶向释放，而其他一些则可以直接在肿瘤微环境中发挥作用，无需内吞作用。未来的ADCs可能还会结合新的药物载荷成分或细胞毒素，如免疫调节剂、放射性核素、核酸等。这些新兴的技术和理论预计将显著影响新ADCs的开发，使它们能够克服药物耐药性，提高疗效和安全性。 5.结论与展望 自2000年首次应用ADC以来，持续的研究表明ADCs为各种类型的癌症提供了一种新的、有希望的治疗选择。与传统的化疗放疗相比，ADC药物由于其高度的特异性、有效性、长半衰期、最小的不良反应和积极的预后结果，展现出更优越的抗肿瘤效果。因此，ADCs已成为全球药物研究和开发的一个突出领域。 尽管ADCs的出现扩大了癌症患者的治疗选择范围，但必须认识到大多数肿瘤最终会对这些药物产生耐药性。鉴于ADCs的复杂性质，可能的耐药机制可能包括抗原表达减少、ADC运输和处理能力下降、对细胞毒素有效载荷的耐药性，以及药物外排能力的增强。对ADCs的顺序和联合疗法的优化研究将持续提供对其最佳使用的进一步见解。组合药物可以有效对抗耐药性并增强治疗效果，类似于传统化疗中使用的许多联合疗法。ADCs也可以与酪氨酸激酶抑制剂、PD-1/L1抗体等联合使用。 随着小分子筛选和蛋白质重组分子生物技术的进步，药物开发中出现了新的抗体偶联模式。这些包括抗体片段-细胞毒素偶联物、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），以及抗体-免疫刺激偶联物。值得注意的是，首个结合基于寡核苷酸的药物的AOC已经进入临床试验。虽然传统的ADCs依赖于内吞作用进入肿瘤细胞以释放细胞毒素，限制了研究于高度表达的内化抗原的靶标，但最近的研究重点已经转移到具有细胞外载荷释放机制的非内化抗体偶联药物上。这种方法通过消除对高抗原表达和低效内吞的需求，扩大了癌症靶标的范围。展望未来，提高临床疗效和耐受性仍然是优先事项。了解抗体偶联药物结构、临床活性和作用机制之间的相互作用对于优化设计要素至关重要，例如探索抗体多样性和开发更稳定的连接体。发现新的抗原和细胞毒素药物将是提高药物疗效的关键。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 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摘要:抗体药物偶联物（ADCs）是一类重要的癌症治疗方法，已经彻底改变了实体瘤的治疗模式。迄今为止，许多正在进行的ADC与各种抗癌药物的组合研究，包括化疗、分子靶向药物和免疫疗法，正在临床前研究和临床试验环境中进行严格的进行。然而，联合治疗并不总是保证协同或相加效果，并且可能涉及重叠的毒性风险。因此，迫切需要了解ADC联合治疗的现状和潜在机制。这篇综述全面分析了ADC与其他类别的肿瘤药物的相加或协同效果的现有证据。在这里，我们讨论了不同ADC联合治疗策略的生物学机制，提供了突出的例子，并评估了它们的益处和挑战。最后，我们讨论了ADC联合治疗在临床实践中的未来机会。 1.背景 在过去的十年中，抗体药物偶联物（ADCs）已成为一种变革性的治疗方式，用于治疗广泛的实体和血液恶性肿瘤。ADCs是由三个主要组成部分构成的基于抗体的大分子复合物：抗体、连接物和有效载荷。它们的作用机制可以概括如下：当抗体与靶细胞表面的抗原结合时，ADC被内化，释放有效载荷并发挥细胞毒性（图1）。自2013年首次批准ADC用于实体瘤以来，这一领域的兴趣增加，许多此类偶联物已在各种肿瘤类别中进行了评估。 图1 传统ADCs的结构和作用机制。ADCs由三个基本组成部分构成：一个单克隆抗体，它与肿瘤细胞表面主要表达的抗原结合，提供靶向肿瘤细胞的特异性；一个连接器，它防止有效载荷在血液中过早释放，而是在肿瘤细胞中释放；以及一个细胞毒素有效载荷，通过靶向DNA、微管和拓扑异构酶等关键组分触发肿瘤细胞死亡。ADC的细胞毒性涉及一系列连续阶段：①抗体与抗原的结合，②ADC-抗原复合物的内化，③ADC在溶酶体中的降解，④有效载荷在细胞质中的释放，⑤其与靶标的相互作用；⑥可能将有效载荷的一部分排放到细胞外环境中，⑦随后发生的旁观者效应，它被肿瘤微环境中邻近细胞内化。缩写：TME，肿瘤微环境。 几种ADC已显示出对治疗难治性癌症的强大抗肿瘤活性。迄今为止，已有八种ADC被批准用于不同指征的实体瘤（表1）。然而，即使对于目标阳性的肿瘤类型，大多数患者也未能实现持久的疾病控制，并对ADCs产生抗性。因此，对于许多肿瘤类型，单一治疗是不够的，许多ADC正在进行临床试验，以寻求更有反应性的治疗方案。 表1 目前全球批准用于治疗实体瘤的ADCs的主要规格 在癌症治疗领域，人们普遍认识到，通过结合通过不同作用机制运作的治疗剂，实现完全缓解和治愈的可能性通常会增加，特别是当处理肿瘤异质性的复杂性时。解决抗性/或增强ADC疗法的主要方法涉及将ADCs与其他不同的治疗策略相结合。协同作用通常定义为两个或更多药物联合作用的效果大于预期的相加效果。相加效果通常被认为是协同作用检测方法的基线效果。因此，积极的研究正在探索将ADCs与各种其他类型的抗癌药物结合，如化疗、放疗、内分泌治疗、靶向分子药物和免疫疗法，无论是在临床前模型还是临床试验中。有兴趣开发合理的组合，与单一疗法相比，可以延长生存期。 在这篇综述中，我们讨论了不同ADC联合疗法的机制，并回顾了正在进行的临床试验，以选择和评估它们。最后，我们概述并检查了从联合角度来看的关键的转化、统计和监管考虑，突出了当前的进展和尚未解决的重大挑战。 2.ADCs与化疗药物的结合 将ADC与不同形式的化疗药物结合已被证明是一种被广泛接受的策略，用于克服药物抗性并在临床前和临床研究中实现有利的治疗结果。探索最有效的组合方案需要全面了解ADC抗体和有效载荷如何与化疗药物协同作用，影响细胞周期并改变表面抗原的存在。然而，到目前为止，许多ADCs仅仅是作为有毒载荷的载体添加到常用的化疗方案中，而没有考虑它们的协同效应，导致临床前和临床研究中的结果参差不齐。这突出表明了在设计ADC与化疗结合的临床试验方面继续努力的显著和未满足的需求。表2列出了此类试验的清单。 2.1.ADCs与化疗药物结合的机制 根据报道的发现，化疗和ADCs以包括针对细胞周期的不同阶段或调节肿瘤细胞表面抗原表达的方式协同作用。 2.2.细胞周期阶段阻断剂 许多化疗药物是DNA损伤剂，如抗代谢物、基于铂的化合物和拓扑异构酶抑制剂，它们针对细胞周期的S阶段并诱导G2/M期停滞，这可以有效地与含有针对细胞周期G2/M阶段的微管破坏载荷的ADC结合。这一概念已通过在卵巢癌临床前通过卡铂与mirvetuximab soravtansine（针对叶酸受体α的DM4）、anetumab ravtansine（针对间皮素的DM4）、或luveltamab tazevibulin（针对叶酸受体α的SC239）的有效组合得到说明。在早期阶段试验中，研究了基于ravtansine的ADCs与卡铂或多柔比星联合使用的协同效应，在卵巢癌患者中观察到积极的治疗反应，无论是对铂敏感还是耐药。 2.3.改善表面抗原表达 化疗伴侣的选择可能影响ADCs靶向的表面抗原的水平。例如，吉西他滨可以通过14.81倍上调胰腺腺癌细胞上的HER2表达，主要在G2/M期。因此，吉西他滨对DNA合成的影响使其对G1和早期S期细胞有效，而G2/M期细胞更具抵抗力。G2/M细胞中增强的HER2表达意味着吉西他滨与曲妥珠单抗emtansine（T-DM1，针对HER2的DM1载荷）有效结合的可能性更大，这有助于提高组合对胰腺导管腺癌细胞的疗效。因此，吉西他滨通过增强抗原可用性与T-DM1结合产生协同效应。然而，目前尚不确定这一观察是否适用于具有不同靶标的其他ADC-化疗组合，以及增加的抗原表达水平是否直接与ADC结合的实际可用抗原表位有关，甚至与ADCs的疗效有关。 2.4.不同药物的协调 给药时间是设计ADC组合时需要考虑的重要因素，因为大多数偶联物必须被肿瘤细胞内化才能有效，这涉及到系统运输和细胞进入过程。例如，DNA损伤引起的G2/M期停滞需要至少15小时的微管破坏剂才能发挥作用。Wahl等人在结直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床前模型中巧妙地展示了这一概念。他们观察到，SGN-15（针对Lewis Y抗原的doxorubicin载荷结构）后跟紫杉醇的顺序管理比同时治疗导致更大的DNA片段化。这一观察表明，在设计ADC组合时，药物给药的顺序可能需要考虑。 然而，这些概念尚待临床试验评估，并应根据公认的ADC内化率和细胞周期进展在个别肿瘤类型中的情况进行探索。 2.5.ADC-化疗组合的安全性概况 值得注意的是，ADCs和化疗的结合带来了与重叠毒性相关的挑战。在这方面，临床试验已经获得了深刻的见解。例如，一项评估T-DM1与多西他赛（有无帕妥珠单抗）联合用于HER2阳性乳腺癌的研究显示，大约80%的转移性乳腺癌患者出现了剂量限制毒性（DLTs）和3级及以上不良事件。这些不良效应包括中性粒细胞减少、疲劳、鼻出血、口腔炎、恶心和腹泻。同样，T-DM1与卡培他滨的组合导致停药率增加，而没有显著提高反应率。在DESTINYGastric03试验中，曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）与5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨的组合导致转移性HER2阳性胃癌患者显著的毒性，剂量限制性口腔炎和3级及以上不良事件发生率高。 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）与基于铂的化疗和pembrolizumab的组合在相当比例的患者中导致显著的3级及以上毒性，以恶心、贫血、疲劳和口腔炎的常见发生为特征。此外，在一项Ib期试验中，mirvetuximab soravtansine与卡铂的组合导致了显著的毒性，包括恶心、呕吐、腹泻、眼睛问题、疲劳和细胞减少。 总之，这些研究表明，当ADCs与常规化疗结合时，毒性显著增加。这可能是由于ADC载荷的非靶向和非肿瘤效应导致的毒性重叠所致。 表2 研究ADCs与化疗组合的临床试验摘要 3.ADCs与内分泌疗法的结合 内分泌疗法是一种广泛用于治疗激素敏感性癌症（例如，乳腺癌和前列腺癌）的治疗手段。它通过阻断激素合成或干扰刺激肿瘤细胞生长的激素来发挥作用。ADCs和内分泌疗法药物都能诱导细胞效应，共同阻碍肿瘤细胞的生存和增殖。联合疗法通过使用具有不同作用机制的多种药物，降低了肿瘤细胞发展抗药性的可能性。已有一些与ADC结合内分泌疗法相关的临床试验（表3），但缺乏探索联合作用机制的基础研究。 表3 研究ADCs与内分泌疗法组合的临床试验摘要 3.1.ADC-内分泌疗法组合的安全性概况 内分泌疗法的副作用很小。这使临床医生更有信心在内分泌疗法中加入ADC药物，正如KATHERINE III期临床试验所展示的那样。在这项试验中，将T-DM1的辅助应用与曲妥珠单抗在经过新辅助HER2靶向治疗后仍有残留疾病的HER2阳性乳腺癌患者中进行了比较。两个治疗组都被允许包括同时进行的辅助内分泌疗法。接受T-DM1有或没有内分泌疗法的患者显示出可比的任何级别的毒性率。同样，在3级及以上不良事件（26.0%对24.9%）、严重不良事件（12.9%对12.2%）和导致T-DM1剂量减少的事件（11.0%对15.0%）方面，两组之间没有显著差异。 已在早期和晚期HER2低表达乳腺癌患者中研究了将内分泌疗法与T-DXd结合使用的可能性。TALENT研究是一项随机II期试验，评估了在早期乳腺癌和低HER2表达患者中使用新辅助T-DXd，有或没有阿那曲唑的疗效。有趣的是，这项研究表明，两个治疗组显示出类似的毒性概况，突出了这种组合方法的可行性。同样，Ib期研究DESTINY-Breast08揭示了将阿那曲唑或氟维司群添加到T-DXd中没有导致任何剂量限制毒性（DLTs）。这种组合方法被观察到在转移性HER2低乳腺癌患者中维持了类似于单独使用T-DXd的毒性概况。 总的来说，ADCs和内分泌疗法的联合使用似乎不会导致毒性增加。这一观察结果与每种药物独立使用时表现出的不同不良效应模式一致。这也与大多数内分泌疗法相比其他系统性癌症治疗的有利安全性概况一致。 4.ADCs与放疗的结合 放疗与ADC的结合包括外部放射治疗与ADC以及放射性核素抗体偶联物（RACs）。RACs，也称为放射性免疫偶联物、放射性免疫疗法或靶向放疗，是一种使用带有放射性同位素（放射性核素，通常是β发射体）标记的特异性单克隆抗体的医疗治疗方法，正如Mattes 的综述所述。因此，RAC在本次综述中没有讨论。根据放疗和ADC给药的时间，组合是同时进行的或顺序的。同时放疗涉及ADC和放疗的同时给药。然而，顺序ADC给药的定义在研究中有所不同：当ADC在放疗前给药时，时间跨度为77至131天，当在放疗后给药时为420至1426天 。分割方案包括常规分割放疗和立体定向放射外科（SRS）/立体定向体放疗（SBRT）。表4显示了ADCs与放疗结合的临床研究。 表4 研究ADCs与放疗组合的临床试验摘要 4.1.ADCs与放疗结合的机制 放疗和ADC结合应用的协同机制包括放疗通过调节肿瘤细胞表面抗原表达，ADC增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，以及其他潜在机制，如影响肿瘤微环境（TME）和血管通透性。 4.2.辐射诱导（新）抗原的产生 电离辐射（IR）引起组织形态和功能的改变。当“压力调节蛋白”被外部刺激高度上调时，肿瘤细胞更容易存活和传播。IR暴露后癌细胞表面表达的（新）抗原为开发癌症靶向治疗提供了机会。细胞粘附分子是首先被识别的IR诱导蛋白 。然而，这些诱导蛋白表达在微血管内皮细胞上，而不是肿瘤细胞上，有些从细胞表面脱落。葡萄糖调节蛋白78（GRP78）是一种辐射诱导的内质网应激反应蛋白，在辐射抗性、增强肿瘤细胞增殖、防止凋亡和促进肿瘤血管生成中发挥重要作用。将GRP78抗体与放疗结合的有效性之前已有研究 。研究人员发现，针对GRP78功能域的抗体破坏了它与其结合伙伴的相互作用。因此，这降低了肿瘤细胞的活性并增强了放疗增敏。另一种辐射诱导的肿瘤特异性靶标，Tax相互作用蛋白1（TIP-1），在暴露于IR后转移到细胞质膜。基于这一发现，Lewis等人将一种高亲和力的抗TIP-1抗体（7H5）与载荷如单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和缬氨酸-瓜氨酸（Vc）连接子结合，形成一种放疗增敏剂（7H5-VcMMAE）。7H5-Vc-MMAE与放疗结合使用导致肿瘤生长的延迟延长，并提高了A549和H1299非小细胞肺癌（NSCLC）动物模型的生存率。迄今为止，使用ADCs结合放疗靶向辐射诱导的抗原在临床试验中尚未探索。使用IR引导药物输送的新临床范式值得在涉及辐射抵抗性癌症患者的临床前和临床试验中进一步研究。 4.3.ADCs增加肿瘤细胞对放疗的敏感性 细胞周期阶段在决定细胞相对辐射敏感性方面起着重要作用 。细胞在G2/M阶段对IR最敏感，在G1阶段显示中等敏感性，在S阶段后期表现出最低的敏感性。基于这些发现，已经开发了许多放疗增敏药物，以增加抗肿瘤活性并优化患者结果。然而，在实践中，由于非靶向的副作用，放疗增敏药物的临床应用受到严重限制。为了解决这一关键挑战，放疗增敏载荷（例如MMAE、MMAF和DM1）已经与抗体偶联，以选择性地基于抗原过表达使肿瘤对放疗增敏。这些放疗增敏剂-ADCs能够增加肿瘤对放疗增敏剂的传递，增强辐射诱导的细胞毒性，并改善肿瘤控制 。此外，与放疗结合，放疗增敏剂-ADCs已被证明可以增强放疗的效果并提高肺癌、头颈部、食管、乳腺和胰腺癌的临床前肿瘤模型的生存率。 4.4.其他潜在机制 放疗不仅直接作用于肿瘤细胞，还以复杂和动态的方式影响TME。据报道，肿瘤血管内的几种辐射诱导分子，包括ICAM-1、E-selectin、P-selectin和β3 integrin，可能具有作为治疗靶标的潜力 。此外，越来越多的证据表明，放疗与TME之间的相互作用可以被利用来通过改变血管和基质来增强纳米颗粒和脂质体制剂在肿瘤中的积累和分布，其次是对缺氧、间质流体压力、实体组织压力以及骨髓来源的髓细胞的招募和激活的影响 。之前的一项研究发现，在高于400 cGy的剂量照射后24小时，肿瘤血管的通透性显著增加，导致辐射后抗体吸收增加。除了影响肿瘤血管，放疗还直接影响血脑屏障的通透性。Nakata等人发现，单一大剂量20-40 Gy在临床前促进了大鼠脑组织的血清白蛋白的渗出。然而，常规分割放疗，通常在诊所中使用，是否可以促进ADC穿透血脑屏障仍然未知，其潜在机制仍然不清楚。最后，放疗对肿瘤中抗体分布和可裂解连接子ADCs载荷的影响尚未被研究。 总结来说，放疗和ADCs结合的多种潜在协同效益和潜在机制值得在临床前和临床阶段进一步探索。 4.5.ADCs与放疗组合的安全性概况 放疗增敏剂-ADCs的临床应用也已得到评估。对于非CNS肿瘤，关于ADCs与不同放疗分割方案结合使用的安全性概况和有效性的充分证据不足。现有数据主要集中在乳腺癌治疗。KATHERINE试验评估了辅助T-DM1在新辅助抗HER2治疗后仍有残留疾病的HER2阳性乳腺癌患者中的有效性。结果显示，辅助T-DM1治疗降低了疾病复发和死亡的风险（50%）。在这项临床试验中，接受保乳手术的患者以及那些在乳房切除术后有局部晚期疾病（临床T3N+/T4Nx/TxN2-3疾病）的患者，在手术后60天内接受了放疗。然而，没有对接受放疗的患者进行针对放疗组合治疗安全性概况的亚组分析。与未接受放疗的组相比，放疗组观察到≥3级毒性增加（27.4%对16.2%）。观察到的与放疗相关的皮肤并发症的发生率相似，分别影响T-DM1和曲妥珠单抗组的25.4%和27.6%的患者。接受T-DM1治疗的患者观察到辐射诱导的肺炎和肺辐射损伤发生率略有增加（分别为1.5%和0.1%），与接受曲妥珠单抗治疗的患者相比（分别为0.7%和0%）。考虑到与曲妥珠单抗相关的潜在心脏毒性风险，进行了一项研究，以调查T-DM1与放疗结合使用的心脏安全性和可行性，在116名患者（nconcurrent=39, nsequential=77）中进行。大约95%接受T-DM1加放疗的患者成功坚持了≥95%的计划放疗剂量，延迟≤5天。在接受T-DM1后没有报告协议预先指定的心脏副作用或心力衰竭的病例。然而，Zolcsak等人介绍了T-DM1和放疗同时使用的14名患者中的初始安全性概况，这些患者被诊断为残留浸润性HER2阳性乳腺癌。为乳房或胸壁的辅助放疗提供了50Gy的剂量，分25次给药。观察到两名患者的左心室射血分数（LVEF）可逆性2级降低。考虑到T-DM1的作用机制涉及通过微管抑制剂进行放疗增敏，并且在缺乏坚实的安全数据的情况下，应谨慎进行同时放疗的给药。最近的临床研究表明，与T-DM1相比，T-DXd改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但关于T-DXd和放疗组合使用的信息很少。T-DXd观察到药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率增加（10.5%对1.9%），并且T-DXd治疗更频繁地报告了胃肠道毒性。T-Dxd与胸部或腹部放疗的组合需要极度谨慎。在转移性乳腺癌的背景下，一项病例系列研究评估了三名骨转移患者同时进行姑息性放疗和T-DM1的毒性。放疗领域涉及胸椎、骶骨和肩部，规定的剂量为15Gy，分五次给药，或8Gy，一次性给药。所有患者都经历了显著的疼痛缓解，并且没有报告与放疗和T-DM1同时使用相关的不良反应。此外，大约50%的HER2阳性转移性乳腺癌病例与脑转移有关。在CNS转移性肿瘤方面，关于ADCs和脑放疗同时给药的有效性和耐受性的高水平数据不足。从病例报告或少数患者的小系列中收集的证据表明，T-DM1和同时全脑放疗的组合是可管理的，没有严重的副作用或任何临床上显著的毒性增加。然而，在考虑同时或顺序SRS时需要谨慎，因为文献中记录了几例并发症。Carlson等人提出的病例系列显示，在接受T-DM1治疗后接受SRS的7名患者中有4名（57.1%）发生了辐射性脑坏死。这种临床辐射性脑坏死的高发生率显然是不可接受的。在另一项涉及45名被诊断为乳腺癌CNS转移的患者的研究中，Stumpf等人观察到当T-DM1与SRS同时给药时，辐射性坏死的风险增加了13.5倍。DEBBRAH II期研究表明，将颅内治疗与T-Dxd和放疗结合使用是可行的，显示出在接受全脑放疗和/或SRS的HER2阳性和HER2低乳腺癌患者中毒性可管理。然而，作者没有提到放疗和T-DXd顺序给药之间的时间。值得注意的是，这些研究之间观察到显著的异质性。关于原发性CNS肿瘤，已经有关于ADC和放疗组合的有效性和安全性结果的一些数据。一种与MMAF偶联的抗EGFR抗体，Depatuxizumab-mafodotin（Depatux-M），被用于接受标准治疗的胶质母细胞瘤（GBM）患者，该治疗包括放疗加替莫唑胺。Depatux-M与放疗和替莫唑胺联合治疗新诊断GBM的安全性概况是可以接受的。然而，中期分析显示，对于新诊断的EGFR扩增GBM的治疗，Depatux-M没有产生OS益处，尽管PFS更长。研究在早期阶段被终止。这些负面结果的潜在原因如下：1. Depatux-M可能对治疗GBM无效；2. 有可能Depatux-M有效地消除了EGFR扩增（特别是EGFRvIII突变）肿瘤细胞，提高了PFS；然而，抗性克隆出现并抵消了任何OS益处，这一假设得到了来自患者衍生异种移植物的结果的支持；3. 血脑屏障的异质性传递限制了Depatux-M在CNS肿瘤中的有效性，不可裂解的连接物对肿瘤内药物扩散不利。 总结来说，放疗增敏剂-ADCs与放疗结合是一种有前景的治疗策略；然而，迫切需要关于其安全性的高水平证据。 5.ADCs与分子靶向癌症治疗的结合 靶向治疗，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗血管生成剂，已经用于临床实践数十年，用于治疗具有特定突变、过表达和扩增的肿瘤，具有临床证明的安全性和有效性。然而，这些治疗与ADC结合的有效性仍然不甚了解。在本节中，我们重点讨论将ADCs与靶向治疗相结合的治疗策略，并讨论它们的潜在协同效应和安全性概况。相应的临床试验见表5。 表5 研究ADCs与靶向治疗组合的临床试验摘要 5.1.ADCs与靶向治疗结合的机制 分子靶向药物（包括抗体）和ADCs的联合效应涉及多种机制，如通过靶向肿瘤血管改善肿瘤内药物输送、调节肿瘤细胞表面抗原表达、克服肿瘤内异质性和肿瘤药物抗性以及合成致死性。 5.2.增强的细胞摄取和抗肿瘤活性 ADCs的大分子大小限制了渗出并导致ADCs在肿瘤组织中的分布受损，最终导致效果不佳。已经确定了影响ADC输送的两种屏障：血-肿瘤屏障，一种物理屏障，以及结合位点屏障（BSB），一种生物学屏障。在血-肿瘤屏障微环境中，实体瘤中的血管由许多不成熟和无序的血管组成，导致血流不畅和缺氧。与此同时，高肿瘤间质渗透压使肿瘤血管塌陷，从而限制了ADCs从血液进入肿瘤间质液的对流传送。改变肿瘤血管的主要方法包括使用诸如抗血管内皮生长因子抗体如贝伐单抗等药物调节血管生成和血管孔隙性。Jose F Ponte等人表明，mirvetuximab soravtansine（一种FRα靶向ADC）和贝伐单抗的联合治疗迅速破坏了肿瘤微血管并引起广泛坏死，并提高了对铂类耐药的上皮卵巢癌（EOC）模型的疗效，强调了联合治疗的优越生物活性概况。另一项临床前研究表明，anetumab ravtansine（一种间皮素靶向ADC）与贝伐单抗的联合使用提高了ST081和OVCAR-3人类卵巢癌模型的抗肿瘤活性。两项研究调查了mirvetuximab soravtansine与贝伐单抗联合治疗晚期卵巢癌的安全性和有效性，表明mirvetuximab soravtansine（6 mg/kg调整理想体重）和贝伐单抗（15 mg/kg）的联合治疗，每三周静脉注射一次，耐受性良好，并在接受复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的患者中显示出令人鼓舞的疗效。然而，关于ADC与抗血管生成治疗结合的观点并不一致。Arjaans等人报告称，贝伐单抗触发的肿瘤血管正常化妨碍了抗体的摄取。从正常化到过度修剪的时间跨度取决于抗血管生成剂的剂量和给药后的持续时间，这已被证明是具有挑战性的。重要的是，当贝伐单抗与mirvetuximab soravtansine一起引入时，在六名患者（9%）中检测到1-2级肺炎，而单独使用mirvetuximab soravtansine时没有观察到肺炎病例。因此，迫切需要严格设计临床前和临床试验来探索这种联合治疗引起的肺炎的潜在机制。由于贝伐单抗可能导致ADCs在肿瘤中的积累减少，因此在非临床试验环境中与ADCs和贝伐单抗的联合治疗必须谨慎进行。 BSB是肿瘤血管区域的生物学屏障，由于抗体在渗出点成功结合细胞抗原，导致抗体隔离和肿瘤暴露不足，从而限制了高亲和力抗体的有效性。许多因素，包括抗原表达升高和快速抗原内化结合肿瘤摄取缓慢和治疗性抗体的缓慢间质扩散，导致抗体渗透到肿瘤的能力差。瞬时竞争性抑制是改善固体肿瘤中抗体分布的一种策略，是克服BSB的一种方法。T-DM1和帕妥珠单抗的联合使用在细胞培养模型中显示出协同活性，并在Ib和II期研究中具有可接受的安全性概况。Bordeau等人发现，与曲妥珠单抗共同给予的抗-曲妥珠单抗单域抗体（1HE）显著增加了曲妥珠单抗从血管的渗透以及肿瘤区域染色为曲妥珠单抗阳性的百分比。1HE与单剂量T-DM1共同给予NCI-N87异种移植小鼠显著增强了T-DM1的疗效并增加了中位生存期。然而，多项III期临床试验（MARIANNE、KRISTINE和KAITLIN）的结果显示，T-DM1与帕妥珠单抗（T-DM1+P）的方案减少了3级及以上不良事件，并确保了更好的生活质量，并且这种方案比化疗与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案具有更高的无事件生存和无侵袭性疾病生存的机会。然而，尽管单克隆抗体与ADCs的结合可以克服BSB，改善ADCs在肿瘤细胞中的分布和抗肿瘤效果，并减少毒性，但ADC仍然无法替代标准化疗。 总结来说，ADCs与抗血管生成治疗的剂量和时间窗口应在未来的进一步探索。建立合理的模型至关重要。目前数据显示，裸抗体与ADC结合可以克服BSB，增加肿瘤渗透和抗肿瘤效果；然而，它们仍然无法在临床环境中替代传统化疗。 5.3.表面抗原的上调以及克服肿瘤内异质性和药物抗性 肿瘤内异质性是导致治疗失败的关键因素。此外，肿瘤治疗中补偿途径的出现是药物抗性的一种机制，通常伴随着表面抗原的下调。肿瘤异质性和药物抗性是癌症治疗和研究中的主要挑战。单克隆抗体和TKI的不同作用位点使得联合治疗成为克服这些困难的潜在策略。在组合靶向阻断中加入TKI可能提供更大的选择性，潜在地改善治疗指数。能够克服ADC抗性的TKI的数据很少。最近，有一项关于T-DM1抗性的临床前研究被报道。PLK1，一个关键的细胞周期调节因子，在获得性和原发性T-DM1抗性模型中都被上调。使用volasertib抑制PLK1在体外和体内都导致了T-DM1的再次敏感。ADCs也可能是调节靶向药物抗性机制的有效伴侣。患有NSCLC的患者经常发展出对EGFR TKIs的获得性药物抗性。HER3是ERBB家族中一个独特的伪激酶成员。它与其他ERBB家族成员（EGFR和HER2）二聚体化，并且在EGFR突变的NSCLC中经常过表达。Haikala等人报告称，奥希替尼通过抑制EGFR导致HER3膜表达增加，并促进HER3-DXd ADC内化和效力，支持在EGFR突变肺癌的临床前发展中，EGFR抑制剂/HER3-DXd组合的临床发展。另一个例子是EGFR-TKI奥希替尼和T-DM1的联合给药，这有助于发挥协同的抗肿瘤效果，其中T-DM1能够延迟或克服EGFR突变NSCLC模型中奥希替尼的抗性。在黑色素瘤中，AXL高表达细胞对MAPK途径抑制剂有抗性，而AXL低表达细胞对它们敏感。异质性肿瘤显示出部分治疗反应，允许抗药性克隆的出现，这些克隆通常表达高水平的受体酪氨酸激酶AXL。Boshuizen等人发现，在一项临床前研究中，AXL-107-MMAE和MAPK途径抑制剂通过消除异质性黑色素瘤细胞池中的不同群体，协同抑制肿瘤生长。此外，BRAF/MEK抑制剂通过诱导AXL转录增强了AXL-107-MMAE的效果。在急性髓系白血病中，一项临床前研究发现了一个有前景且有效的抗白血病策略，即联合给予midostaurn（一种抑制FLT3途径的TKI）和一种新型FLT3靶向ADC。TKI诱导药物抗性和调节表面抗体表达的机制是复杂的，并且因不同药物而异。HER2靶向TKI（拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼和波齐替尼）已被证明可以增加T-DM1的效果。然而，虽然拉帕替尼通过强有力的转录上调和减少泛素化增强了HER2的丰度，来那替尼通过刺激内化和内吞作用降低了表面HER2的丰度。图卡替尼对细胞表面HER2的效果仍然复杂，波齐替尼上调了外显子20突变型，而不是野生型HER2，表明协同机制独立于HER2表面密度。一些临床试验已经探索了TKI与ADCs联合使用。TEAL研究表明，将T-DM1、拉帕替尼和白蛋白结合型紫杉醇的组合用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，与标准紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比，产生了改善的反应，这在传统上具有挑战性的激素受体阳性亚组中更为明显。T-DM1/T-DXd和图卡替尼的联合方案用于先前接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌进展，在接受ERBB2/HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出可接受的毒性和初步抗肿瘤活性，无论是否伴有脑转移。此外，正在进行的III期试验测试T-DM1或T-DXd与图卡替尼（HER-2CLIMB-02和HER2CLIMB-04），我们期待它们的结果。 5.4.合成致死性和联合靶向 合成致死性是针对DNA同源重组修复途径存在缺陷的肿瘤的一种有前景且临床有效的治疗策略。鉴于最近对癌症治疗中DNA损伤反应（DDR）途径的关注，包括ATR、ATM、DNA-PK、CHK1、CHK2、Wee1和PARP在内的几种DDR蛋白已被广泛探索为抗癌药物开发的有前景的合成致死性靶点。虽然PARP抑制剂在2014年首次获得临床批准，但针对其他DDR蛋白的抑制剂目前正在进行密集的临床研究。一些ADCs的一个子集将拓扑异构酶I（TOPO 1）抑制剂作为有效载荷。例如，TOPO 1，一种酶，启动双链DNA的一个链的切割，导致部分解旋和随后的链重联以释放张力。喜树碱及其衍生物结合到TOPO 1/DNA复合物并防止正确的重联。这种干扰可能导致由于部分切割的DNA积累而导致细胞死亡。SN38，喜树碱的半合成衍生物，是伊立替康的活性成分，已在sacituzumab govitecan中使用，这是一种临床批准的TROP2靶向ADC。另一个喜树碱衍生物，DXd，是exatecan的衍生物，其效力大约是SN38的10倍，IC50值为310纳摩尔。这种强效化合物被用作HER2靶向（DS-8201a）和TROP2靶向（DS1062）ADCs的有效载荷。PARP-1，PARP蛋白家族中最丰富的成员，已被观察到在整个细胞周期中与Topo I共定位。然而，当DNA损伤发生时，PARP-1从Topo I解离，导致酶活性降低。将TOPO I抑制剂与PARP抑制剂（PARPi）结合使用可导致双链DNA断裂（DSBs）的积累，通过延缓有效地精确修复DNA损伤的同源重组修复途径。这种DSB积累最终触发细胞凋亡和细胞死亡。此外，在缺乏功能性BRCA1/2基因或同源重组修复机制缺陷的细胞中，出现了一种称为非同源末端连接的替代但不太精确的DNA损伤修复途径。这种更容易出错的途径进一步使细胞走向无法修复的DNA损伤和细胞凋亡。最近的研究还表明，CPT-11（SN-38的前药）和PARPi的结合在体外实现了对BRCA1野生型和BRCA1突变三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系的协同抑制。同时，sacituzumab govitecan与奥拉帕尼、卢卡帕尼或他拉唑帕尼的结合也在携带BRCA1/2基因突变的HCC1806 TNBC肿瘤中，以及在野生型对应物中，协同抑制了肿瘤细胞生长并增加了DSBs。 5.5.ADCs与靶向治疗的联合使用的安全性概况 在目前批准的15种ADC中，T-DM1与靶向药物的联合使用具有最多的有效性和安全性证据。一项Ib期试验评估了T-DM1与HER2 TKI图卡替尼的联合使用。尽管这种联合使用被良好地耐受，但它与频繁的胃肠道和肝脏毒性相关。特别是，37%的患者经历了至少一次临床显著的不良事件，56%的患者需要停用图卡替尼。正在进行的III期HER2CLIMB-02试验评估了T-DM1与图卡替尼的联合使用，与单独使用T-DM1相比，这些结果可能为这种联合使用的额外毒性提供了更多的见解。另一项Ib期研究评估了间歇性抑制T-DM1和使用ribociclib的CDK4/6；然而，没有观察到DLTs。然而，由于血小板减少或中性粒细胞减少，58%的患者需要减少ribociclib的剂量，一名患者经历了2级QTcF延长。在涉及转移性TNBC患者的Ib期研究中，sacituzumab govitecan与PARP抑制剂talazoparib联合使用。该研究表明，主要由严重的骨髓抑制引起的几个DLTs，如初始研究结果所述。特别是，大多数注册患者经历了发热性中性粒细胞减少症。最后，一项Ib期研究评估了将bevacizumab添加到mirvetuximab soravtansine的效果。该研究包括对铂类耐药的卵巢癌患者。这种联合使用的毒性概况与单独使用ADC相似。然而，值得指出的是，在添加bevacizumab后，6名患者（9%）观察到1-2级肺炎。这与单独使用mirvetuximab soravtansine时未观察到肺炎形成对比。总结来说，尽管我们在临床前模型和临床试验中观察到TKIs和ADCs联合使用的有希望的结果，但其背后的分子相互作用还远远没有完全被理解。更好的机制理解有助于药物组合的选择和管理潜在的副作用。 6.抗体药物偶联物（ADCs）与免疫疗法的结合 越来越多的证据表明，ADCs对免疫治疗剂的有效性很敏感。将免疫疗法与ADCs结合使用是临床实践中的一个当前趋势，许多临床前研究和早期临床试验的初步结果表明，这种方法可以提高抗肿瘤效果。临床试验列在表6中。我们仍在等待大型队列随机III期临床试验的结果，以证明这种组合与传统治疗相比的有效性的确凿证据。 表6 研究ADCs与免疫疗法组合的临床试验摘要 6.1.ADCs与免疫疗法结合的机制 潜在的机制多种多样，包括Fc介导的效应功能、引发免疫原性细胞死亡（ICD）、树突细胞（DCs）的成熟、增强T细胞浸润、加强免疫记忆的强化以及表达免疫调节蛋白，如程序性死亡配体1（PD-L1）和主要组织相容性复合体（MHC）。多项研究表明，与免疫缺陷模型相比，ADCs在免疫能力完好的动物模型中发挥更强的效果，表明它们具有显著的免疫调节能力。这些发现为设计临床试验提供了基础，将低剂量ADCs作为免疫刺激剂纳入，以提高免疫疗法的疗效，同时避免不良影响。 6.2.Fc介导的效应功能 在ADC的设计中，抗体组分扮演着多方面的角色，而不仅仅是向癌细胞输送细胞毒素。其独特的Y形结构具有许多额外的功能，包括调节先天免疫反应。抗体的抗原结合片段负责识别目标抗原并确定其特异性，而结晶片段（Fc）与免疫细胞相互作用，并调节抗体在血液中的循环持续时间。事实上，Fc区域在几种关键功能中发挥着重要作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用和补体依赖性细胞毒性。前两个作用的有效性依赖于Fcγ受体（FcγRs），这些受体存在于自然杀伤细胞、巨噬细胞和其他各种免疫细胞上。相反，补体依赖性细胞毒性是由C1q蛋白触发的。 IgG抗体家族由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚类组成，每个亚类对抗体溶解度、半衰期、与C1q蛋白的相互作用以及与FcγRs的结合强度等因素产生不同的影响。IgG1亚类抗体是15种临床批准的ADCs中最常用的。选择IgG1作为ADC的骨架原因是它具有大约21天的长半衰期，与IgG2和IgG4相似，但以其增强的激活补体系统和结合FcγRs的能力为特征。相比之下，IgG2和IgG4在触发效应功能方面的效力有限，并且在抗体设计中被策略性地使用，当诱发免疫反应不是主要目标时。相比之下，IgG3是最具有免疫原性的亚类，能够诱发免疫反应。然而，这些抗体通常在ADC设计中被绕过，因为它们的半衰期短（大约七天）。 在临床前模型中，T-DXd和T-DM1都表现出维持未偶联曲妥珠单抗固有功能的能力，包括触发与IgG1亚型相关的ADCC。除了这些治疗益处外，Fc介导的效应功能也带来了不良副作用。例如，T-DM1通过与其FcγRIIA的相互作用被巨核细胞内化，这可能导致这种药物已知的副作用——血小板减少症的发展。 调节ADC与免疫系统的互动能力可能涉及Fc区域的工程改造。一种方法是生产无岩藻糖化IgGs，这通过增加与FcγRIIIa的结合亲和力来增强ADCC。相反，Fc区域可以通过引入影响效应功能的突变来修改，产生所谓的“Fc沉默抗体”。例如，MEDI4276采用这种策略，在其Fc域中引入三种突变，以减少FcγR结合，旨在最小化T-DM1观察到的血小板减少症。 另一种涉及Fc与FcγRs之间相互作用的方法发生在TME中，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）占相当大的比例。在临床前模型中，非靶向ADCs已被证明被TAMs有效吞噬。通过FcγRs的参与，TAMs内化并处理这些ADCs，导致在TME中释放细胞毒素有效载荷。这导致邻近肿瘤细胞的死亡，称为“旁观者效应”。这种机制可以提高ADCs对表现出异质性或低水平目标抗原的肿瘤的疗效。 然而，重要的是要认识到，这种不依赖抗原的ADCs被TME内非恶性细胞吸收的机制可能会加剧ADCs的毒性。例如，它可能导致ADCs的更快清除和降低整体疗效。另一个与在TME中释放细胞毒素有效载荷和随后的旁观者效应相关的理论关注是，可能破坏局部T细胞，这可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效产生负面影响。 总结来说，虽然ADCs的Fc与TME之间的相互作用代表了提高ADCs对具有挑战性特征的肿瘤活性的潜在途径，但必须仔细考虑在提高疗效与潜在缺点（如增加毒性和干扰免疫检查点抑制）之间取得平衡。 6.3.免疫原性细胞死亡 根据初始刺激，癌细胞死亡可以激活免疫系统（免疫原性）或不被免疫系统察觉（非免疫原性）。ICD是一个调节过程，其特征是在内质网和细胞结构中引起压力。这个过程伴随着细胞表面组成的变化和可溶性介质的随后释放，这些介质遵循精确的空间时间序列，最终导致细胞死亡。药物诱导ICD和建立免疫记忆的能力通常通过其在体外诱导损伤相关分子模式（DAMPs）的能力来预测。包括传统化疗、放疗和靶向抗癌药物在内的多种抗癌疗法已显示出诱导DAMPs的潜力。只有一小部分（<10%）的所有化疗药物，如蒽环类抗生素和奥沙利铂，被归类为诱导ICD的药物。在ADCs中使用的大多数细胞毒素有效载荷在实验室和活体生物中都能激活免疫细胞，这不仅提高了它们的抗肿瘤效果，而且在临床前模型中与ICIs的效应协同增强。 在小鼠模型中，带有美登素、吡咯并苯并二氮杂环和微管抑制蛋白等有效载荷的ADCs已被证明能够诱导ICD，触发免疫调节，并建立免疫记忆。这些ADCs不仅表现出强大的细胞毒性，而且还与各种ICIs协同作用。值得注意的是，这些ADCs在免疫能力完好的小鼠中表现出的抗肿瘤活性显著大于在免疫缺陷的小鼠中，这突出了免疫系统在它们的效力中的作用。同样，一种新开发的含有强效蒽环类衍生物有效载荷的抗HER2 ADC（T-PNU）增加了DAMP表达，并在与抗PD-1药物联合使用时在乳腺癌模型中提高了效果，该模型对其他HER2靶向疗法产生了抗性。值得注意的是，当CD8+T细胞被耗尽时，T-PNU的效果显著降低，证实了适应性免疫系统在调节T-PNU抗癌活性中的关键作用。此外，T-PNU似乎促进了肿瘤携带动物的免疫记忆形成，从而防止了肿瘤的再次挑战。这种由ICD诱导的内在炎症反应也已在brentuximab vedotin、ladira tuzumab vedotin和enapotamab vedotin中观察到，这三种ADC共享相同的MMAE有效载荷。这种独特的属性进一步提高了ICIs的效果。 6.4.树突细胞的直接激活和成熟 成熟的DCs在肿瘤免疫中起着关键作用，它们作为抗原呈递细胞，能够通过MHC II类复合物激活抗肿瘤T细胞反应。然而，癌细胞经常通过抑制DC成熟或使它们功能失常来发展免疫抑制，最终导致免疫逃逸。克服这些障碍对于改善临床实践中的免疫治疗结果至关重要。 以前的研究表明，能够破坏微管的化合物能够诱导DCs表型和功能的成熟，这在使用如紫杉醇这样的微管稳定化合物时没有观察到。这种现象似乎是这类化合物的一个共同特征，表明它们作为“免疫刺激”剂的潜在用途。这种免疫刺激效应首先在长春碱中报告，随后在许多其他微管破坏剂中报告，如美登素类（例如，ansamitocin P3及其合成衍生物DM1）和多拉司他汀（auristatins衍生物），它们经常用作ADCs的有效载荷。在临床前模型中，这些有效载荷已被证明可以直接触发DCs的激活和成熟。重要的是，即使在没有癌细胞死亡的情况下，也观察到了这些强大的免疫调节效应，表明了一种独立的二元作用模式。这些ADCs的完整治疗效果包括有效载荷的细胞毒性和免疫调节功能；后者强烈依赖于完整的宿主免疫系统，在免疫缺陷的小鼠模型中显著降低。 结合基于微管抑制剂的ADCs和ICIs的临床前研究已经证实，这两种治疗方式可以协同作用，增加治疗效果，而不是仅仅有相加效果。在肿瘤对联合治疗完全响应的情况下，小鼠在再次挑战同一肿瘤时显示出保护，表明成功建立了免疫记忆。值得注意的是，对28名接受T-DM1短期术前治疗的乳腺癌患者的配对样本分析，作为WSG-ADAPT方案子试验的一部分，发现肿瘤浸润性T细胞的数量和密度显著增加。有证据表明，拓扑异构酶I抑制剂也可以通过激活DCs作为免疫调节剂，如T-DXd，这是一种携带exatecan衍生物DXd（一种拓扑异构酶I抑制剂）作为有效载荷的HER2靶向ADC。T-DXd被发现显著增加了肿瘤浸润性DCs的存在和成熟和激活标志物的表达，导致肿瘤浸润性CD8+T细胞的增加，以及肿瘤细胞上PD-L1和MHC I类表达的增加。值得注意的是，在CT26-HER2肿瘤模型中，T-DXd与抗PD-1药物的联合使用被证明比单独治疗更有效，可能是因为T-DXd诱导的免疫调节变化。值得注意的是，与其他同类产品相比，T-DXd的有效载荷具有更强的拓扑异构酶I抑制活性（比SN-38强10倍），这可能导致比其他同类产品更强的免疫效应。 6.5.结合ADCs和ICIs 目前，HER2靶向ADCs因其与ICIs联合使用的协同效应正在接受密集的临床研究；然而，许多试验仍在进行中，确定性的证据非常有限。唯一发表的评估ADC和ICI联合使用的随机试验是KATE2试验。这项研究评估了T-DM1加阿特珠单抗的有效性，并将其与T-DM1加安慰剂进行了比较。该研究在之前接受过HER2阳性乳腺癌治疗的患者中进行，令人失望的是，联合疗法并没有在整体患者人群中导致PFS的统计学显著改善，联合治疗组的中位PFS为8.2个月，对照组为6.2个月（P=0.33）。然而，观察到一种趋势，表明在特定亚群中可能有益，这些患者的PD-L1表达为阳性，其中联合治疗组的中位PFS为8.5个月，对照组为4.1个月（P=0.099）。这表明在HER2+乳腺癌的HER2靶向治疗中加入ICI可能对PD-L1阳性亚群特别有益。大多数纳入已发表研究的癌症患者之前没有接受过ICI治疗。因此，我们不确定ADC在与ICIs联合使用时可能提供的协同效益，特别是在已知对免疫疗法反应良好的肿瘤类型中。然而，目前可用的临床数据表明，与这些特定肿瘤类型的单独免疫疗法的历史疗效结果相比，反应率显著提高。在特定癌症环境中看到显著的疗效改善后，某些组合可能会成为新的护理标准，可能取代传统的细胞毒性治疗方法。为了说明这一理论，enfortumab vedotin（一种靶向nectin 4的ADC）和pembrolizumab的联合使用已被评估为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗选择（如EV-103/KEYNOTE-869研究所示；ClinicalTrials.gov标识符：NCT03288545）。在这些患者群体中，联合疗法取得了令人印象深刻的客观反应率73%，并将PFS延长至12.3个月。这一结果导致美国FDA授予了突破性认定，特别是对于不能接受基于顺铂的疗法的患者。此外，其他癌症，包括宫颈癌、三阴性乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，在用抗PD-1抗体和靶向特定标记的ADCs（如组织因子、TROP2和CD30）联合治疗时也显示出令人鼓舞的结果。这种新型的联合治疗策略具有巨大的潜力，特别是对于年老体弱的患者，他们有更大的风险经历传统化疗方案的严重副作用。在未来的几个月和几年里，我们期望看到更多的试验结果，这些试验采用了各种免疫治疗剂来增强ADC活性。 6.6.ADCs与免疫疗法联合使用的安全性概况 在III期KATE2试验中，在之前接受过HER2阳性转移性乳腺癌治疗的患者中，观察到接受阿特珠单抗和T-DM1联合治疗的组中不良事件显著增加，包括一例与治疗相关的死亡。在引入阿特珠单抗后，临床显著不良事件（33%对19%）和大多数不良反应的频率，特别是发热（35%对16%，包括几次住院）增加。同样，现在也有了enfortumab vedotin有无pembrolizumab的随机数据，涉及149名晚期尿路上皮癌患者。引入pembrolizumab导致临床显著（23.7%对15.1%）和致命（3.9%对2.7%）不良事件的发生更高，以及所有不良事件的总体增加。值得注意的是，观察到严重皮肤反应的增加。尽管如此，该组合在2023年4月获得了FDA的加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，特别是那些不能接受基于顺铂的化疗的患者。这一批准是基于联合治疗的疗效。然而，大多数其他关于ADC和ICI联合疗法的研究缺乏随机设计，使得很难对许多未回答的问题得出明确结论。迄今为止，没有令人警惕的迹象表明ICIs与T-DXd、Dato-DXd或sacituzumab-govitecan联合使用会增加毒性，所有这些都有附加的毒性概况。这些安全性概况包括类似比例和强度的间质性肺病（ILD），这通常发生在基于DXd的ADC治疗中。有趣的是，ICIs的添加似乎并没有增加与ADCs相关的ILD发生率。正在进行的随机III期试验（NCT05629585, NCT05382286, 和 NCT05633654）预计将为这一领域提供额外的见解。这些试验可能会进一步阐明将ICIs与ADCs联合使用的治疗方法的毒性模式，超出T-DM1的范围。 7.结论 ADCs的单药治疗已在广泛的实体瘤和血液恶性肿瘤中显示出变革性的抗肿瘤效果。目前的研究现状特点是学术界和工业界都在大力推进对ADC联合疗法的理解，这包括通过识别新的肿瘤靶点和阐明其药理特性来推进下一代ADCs的发展。值得注意的是，ADCs与化疗或化学免疫疗法方案（不包括ICIs）的结合，在随机研究中对血液恶性肿瘤已显示出比既定标准方案有明显生存优势。尽管ADCs与ICIs的结合已展现出令人鼓舞的结果，如enfortumab vedotin和pembrolizumab在不适合顺铂治疗的尿路上皮癌中的FDA突破性认定，但在随机对照试验的背景下，实体瘤预期的生存改善和潜在的生物学机制仍然难以捉摸。此外，ADCs与靶向药物的联合，特别是针对HER2和DDR途径的抑制剂，具有巨大的潜力，尽管其潜力取决于通过更成熟的数据集进行验证。迄今为止，在第一代ADCs（例如T-DM1）的联合治疗中所见证的有限成功可以归因于许多因素，包括目标分子的非特异性表达，导致对正常组织的非肿瘤副作用、重叠的毒性、有限的疗效和不明确的抗性程序。基于ADC的联合疗法的现状仍然是动态的，当前的挑战突出了靶点表达的复杂性、肿瘤异质性和治疗方式之间复杂的相互作用。除了理解药理特性（例如DAR和旁观者效应）以提高ADC疗效外，还迫切需要对高反应率的患者进行分层，并检测相关的预测生物标记物谱。在精心特征化的来源于患者的异种移植模型中进行临床前实验，并在机会窗口的背景下进行临床试验，可能有助于在临床实践中识别有前景的基于ADC的组合。需要更具有策略性的方法来有效地识别适合选定患者群体和肿瘤类型的基于ADC的组合方法。这不仅将利用ADC设计和特性的改进，而且还将利用明智的患者选择策略来优化治疗结果。 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。