FAP x GLS2

今天因为你的分享，让小核元气满满！ FOCUS ON Xiaohe 点击蓝字.催更小核 小核微信| xiaoheshuoheyao777 聚焦领域| 放射性药物与临床核医学 2024年12月22日，美国宾夕法尼亚大学医学院放射学系孔繁渊（Hank F. Kung）和北京师范大学化学学院教授朱霖教授为共同通讯在《Journal of Medicinal Chemistry》期刊正式发表了题为“Development of [68Ga]Ga/[177Lu]Lu-DOTA-NI-FAPI-04 Containing a Nitroimidazole Moiety as New FAPI Radiotracers with Improved Tumor Uptake and Retention”的研究论文，报道了含硝基咪唑基团的新FAPI放射性示踪剂的开发！ 可下载原文拜读：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02015 相关往期链接： 一切过往 皆为序章：[177Lu]Lu-P15-073的首个临床研究结果揭晓 PSMA新核药[18F]AlF-P16-093首次人体研究！ [68Ga]Ga-P16-093 和 [68Ga]Ga-PSMA-11的头对头比较硬核来袭！ 新FAP核药：68Ga-HBED-CC-FAPI！ 68Ga-P16-093和18-FDG 在肾透明细胞癌患者中的头对头比较 01. 研究简介 本文阐述了一种创新性FAP靶向放射性药物（[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1），该药物采用“精准靶向+乏氧保留”双重机制，旨在实现肿瘤的精准诊断与高效治疗： 1.对FAP具有高亲和力：新型放射性药物[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1对FAP表现出显著的亲和力（IC50 = 7.44 nM），其肿瘤细胞摄取量远超不含硝基咪唑乏氧基团的对照物[68Ga/177Lu]Ga/Lu-FAPI-04。这种增强的亲和力有望提升其肿瘤靶向治疗的效果。 2.优异的PET成像与生物分布：U87MG肿瘤小鼠的PET成像与生物分布研究显示，[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1在肿瘤摄取、保留时间以及肿瘤与背景比值方面均优于对照组。这些结果提示[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1具有更佳的肿瘤特异性成像和治疗潜力。 3.硝基咪唑（NI）基团的重要性：体外与体内实验均证实了硝基咪唑（NI）基团在增强药物有效性方面的关键作用。该基团有助于药物在肿瘤细胞内的积累和保留，从而延长靶向治疗的持续时间并提升其疗效。 4.初步临床前结果与进行中的临床研究：初步临床前数据表明[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1是具有前景的FAP靶向诊断与治疗候选药物。目前，临床试验正在进行中，旨在进一步验证其临床应用潜力。 [68Ga/177Lu]Ga/Lu-1作为一种新型FAP靶向放射性药物，展现出卓越的肿瘤靶向性和保留特性，其部分原因在于加入了硝基咪唑基团。这些早期的临床前发现突显了其在癌症综合诊断与治疗领域的应用前景，目前相关临床研究正在深入探索其潜力。这一“精准靶向+乏氧滞留”双机制创新思路为肿瘤诊疗一体化核药的创新研究开辟了新的方向。 02. 亮点解析 1. 前体合成及放射性标记： 基于FAPI-04结构，成功引入2-硝基咪唑结构（NI）得到DOTA-NI-FAPI-04（化合物1），并顺利完成Ga-68和Lu-177标记。 2.体外细胞实验结果： 1.化合物1对FAP表现出低钠摩尔的结合亲和力（IC50: 7.44 ± 1.11 nM）； 2.在常氧条件下，[68Ga]Ga-1和[177Lu]Lu-1的肿瘤细胞摄取量在所有观测时间点均显著高于相应的[68Ga]Ga-FAPI-04和[177Lu]Lu-FAPI-04； 3.细胞流出实验表明：[177Lu]Lu-1在乏氧条件下的细胞滞留效果优于常氧条件，而[177Lu]Lu-FAPI-04在常氧和乏氧条件下的细胞流出没有显著性差异； 4.结论：硝基咪唑的引入显著增加了药物在乏氧条件下的细胞摄取。 3.荷瘤鼠体内PET显像及生物分布结果： 1.在荷U87MG肿瘤小鼠研究显示：[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1的肿瘤摄取和滞留显著优于[68Ga/177Lu]Ga/Lu-FAPI-04，且肿瘤背景比更高； 2.荷HT1080-FAP肿瘤鼠PET显像结果显示：肿瘤乏氧程度越高（即[18F]FMISO摄取越高），[68Ga]Ga-1的肿瘤摄取也越高，且与[68Ga]Ga-FAPI-04的肿瘤摄取差异越大，表明硝基咪唑基团显著提高了药物在肿瘤乏氧区域的摄取和滞留。 研究总结 [68Ga/177Lu]Ga/Lu-1对FAP具有高亲和力，肿瘤细胞摄取量数倍高于不含硝基咪唑基团的对照物[68Ga/177Lu]Ga/Lu-FAPI-04；在荷U87MG肿瘤小鼠中，[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1的肿瘤摄取量、滞留时间和肿瘤/背景比值均显著优于对照组；体内外实验均验证了硝基咪唑（NI）基团的关键作用；研究结果显示[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1是一种潜力巨大的新型肿瘤靶向诊疗一体化核药，临床研究正在进行中。 未来展望[68Ga/177Lu]Ga/Lu-1作为一种新型 FAP 靶向放射性药物，展现出巨大的潜力，其出色的肿瘤靶向性和保留特性得益于硝基咪唑基团的加入。预示了其在癌症综合诊断与治疗领域的广阔应用前景。这一“精准靶向+乏氧滞留”双机制创新思路为肿瘤诊疗一体化核药的创新研究开辟了新的方向[1,2]。 REFERENCES： 1. Luo, Yang, et al. "Development of [68Ga/177Lu]Ga/Lu-DOTA-NI-FAPI-04 Containing a Nitroimidazole Moiety as New FAPI Radiotracers with Improved Tumor Uptake and Retention."Journal of Medicinal Chemistry (2024).  2. Luo, Yang, et al. "68Ga/177Lu-Labeled Bivalent Agents for Targeting Hypoxia and PSMA-Binding in Prostate Cancer."Journal of Medicinal Chemistry 67.15 (2024): 13491-13506. 课题组介绍 朱霖教授课题组长城秋游合照（右起第五位：朱霖教授；第六位：孔繁渊教授） 北京师范大学朱霖教授课题组与美国孔繁渊（Hank F Kung）教授合作，长期致力于放射性药物的研发及临床转化，始终走在放射性药物研究的前沿。研究领域涵盖多种放射性药物发现与开发，包括F-18标记的探针，如AD探针（[18F]-AV45、[18F]-AV1和[18F]-D3FSP）、VMAT2靶向探针（[18F]FP-(+)-DTBZ 和D6-[18F]FP-(+)-DTBZ）、SRET靶向探针（[18F]FPBM & [18F]FPBM 2） 以及 [18F]-Glutamine（肿瘤谷氨酰胺代谢）等；Ga-68和Lu-177标记的PSMA靶向药物，如[68Ga]Ga-P16-093、[68Ga/177Lu]Ga/Lu-P17-087、[68Ga/177Lu]Ga/Lu-P17-088、[68Ga/177Lu]Ga/Lu-AAZTA-NI-PSMA-093等；Ga-68和Lu-177标记的双磷酸盐药物，如[68Ga]Ga-P15-041、[68Ga/177Lu]Ga/Lu-P15-073等；Ga-68和Lu-177标记的FAP靶向药物，如[68Ga]Ga-HBED-CC-FAPI、[68Ga]Ga-DOTA-NI-FAPI-04等；以及Ga-68标记的GLP-1R靶向药物（[68Ga]Ga-HBED-CC-exendin-4等）。课题组在放射性药物设计、合成、放射性标记、生物评价及临床转化方面取得显著成果，培养了优秀专业人才，许多毕业生已在高校、医院等机构从事科研和临床工作。 ●新CLDN18.2靶向核药重磅来袭！ ●68Ga-FAP-2286精准诊断尿路上皮癌！ ●新TROP2靶向核药重磅来袭！ 声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。 内容 | 朱霖教授课题组 图文排版 | 小核 媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）