Nav1.3

Vertex（福泰制药）的名声由来已久，其在罕见病领域耕耘十余年，做出一款年销售额将破百亿美元的孤儿药重磅炸弹trikafta。如今，这家企业又在另一领域开辟新天地。 近日，Vertex宣布FDA已经受理Nav1.8抑制剂VX-548（Suzetrigine）的上市申请，并授予优先审评资格，用于治疗中至重度急性疼痛。 这是镇痛药领域一次重大的突破，并有可能颠覆性改变镇痛药商业化竞争格局。 新型镇痛药VX-548 镇痛药物一直为医药界重视，无论学术界还是产业界。而每一本用作教材的药理教科书和药物化学教科书都绕不开一个经典药物：吗啡。无论是它的五稠环刚性结构还是镇痛和镇咳的药理作用，都为每一个药学生所熟知，它是阿片类镇痛药物的开山鼻祖。 吗啡的主要缺陷不必多做介绍，强大的易成瘾性使其一般只会用于癌症晚期病人的止痛。开发新通路的镇痛药物则显得刻不容缓，而NaV1.8就是这样的存在。 众所周知，细胞膜表面的钠离子通道是启动离子电位的基础，而电位的变化控制着神经通路。而钠离子通道主要由α和β亚基构成，如能想办法控制压基的开关，就能想办法改变神经通路，进而抑制疼痛。而α亚基中，与疼痛相关的亚型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9，而只有NaV1.8和NaV1.9仅在外周感觉神经元中表达，不会影响控制人体关键功能的交感神经。 只要想办法改变这两者通道的激活状态，就能让疼痛的感觉丧失，这也令其成为重要的止痛潜在靶点。 而NaV1.8相对于阿片类药物最为重要的优势，就是它的非成瘾性。正如上文所述，NaV1.8只在外周神经元表达，因此其不会影响中枢神经系统，不会产生类似吗啡的成瘾性问题。 从药物研发历程来看，VX-548的III期临床试验进展也算顺利。今年1月底，Vertex公布了VX-548治疗中至重度急性疼痛III期临床数据。本次临床试验的主要临床终点指标上，临床终点为48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分(SPID48)以及数字疼痛评分量表(NPRS)，量表的分数代表着疼痛程度的下降。而本次试验包括腹部整形术和拇外翻矫正术的镇痛治疗两个部分，不仅与安慰剂对照，还与阿片类镇痛药对照。 在腹部整形术试验中，VX-548在与安慰剂做对比时，两项关键量表数据均非常出色。SPID48的分数上，VX-548组的均值分数为118.4，而安慰剂组为70.1。NPRS量表上，VX-548组的患者NPRS下降2分平均时间为2小时，而安慰剂组这个数字为8小时；最终，VX-548组NPRS量表降低了3.4，安慰剂组降低了2.3，实现了非常显著的差异。不过在和阿片类药物做对照试验时，SPID48和NPRS量表均未表现出更为出色的效果，例如在NPRS量表数据上，阿片类药物最终降低了3.3，差异并不明显。 而在拇外翻矫正手术中，VX-548相比于安慰剂同样表现出了显著的差异化疗效，例如在SPID48的分数差异上，VX-548的均值分数为99.9，而安慰剂组为70.6。不过在与阿片类药物的比较中同样没有显著优势。 总体而言，VX-548在III期临床表现出了显著的治疗效果，虽然并没有读出优于阿片类镇痛药物的镇痛疗效，但在无成瘾性这一点上，已经是急性镇痛药质的飞跃。 一部罕见病的深耕史诗 Vertex成立于1989年，1991年在纳斯达克上市，虽说不能和辉瑞等MNC比企业寿命，但其早已不能用“biotech”来定义。该药企近几年的表现，可谓是老树开新花。2021年11月其市值仅为500亿美元不到，如今市值已有1300亿美元。 市值上涨背后，是其管线创新价值彰显。 Vertex的成名，主要源于它在囊性纤维化（CF）领域多年深耕。其在囊性纤维化领域的开端可以追溯至2001年，那一年Vertex收购Aurora获得囊性纤维化管线，命运的齿轮开始转动。 2011年，Kalydeco（依伐卡托）被FDA批准上市，它是CFTR蛋白的增效剂，成为第一款有效治疗CF的药物，一时风头无两，第一年销售额便达到了1.7亿美元。 然而Kalydeco只能治疗一种叫做浇注突变的情况——膜上有足够的蛋白，只是通道开放的时间不够长，不足以让离子通过。这使得Kalydeco的设计只能治疗仅仅4%的病人，全球范围大概有3000人，并且Kalydeco已被证实只能用于成人和六岁及以上的小孩，又将适应人群减少到2400人。 适应症人数的限制，再次激起了Vertex在这个领域挖掘的雄心。在2015和2018年，Vertex相继上市了Orkambi和Symdeko，不断扩大药物对适应症人群的覆盖。 而真正令Vertex进CF领域最后一球的，是其主打商业化产品Trikafta，而它更为人著称的，是它目前全球罕见病药物销售额top1的身份。Trikafta是一种由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三种药物组成的复方制剂。主要作用是增加CF患者体内的Ivacaftor疗效，即进一步增强CFTR蛋白的功能。 2019年，该药从递交申请到FDA批准仅花了三个月，而销售额更是以惊人的速度爬坡。2020年是它上市的第一个完整年度，销售额便达到了38.64亿美元，2021年，这个数字爬到了57亿美元，当年排在全球药物营收排行榜第十六位，到了2023年，它的营收已经达到了89.45亿美元，排在了当年的全球药物营收排行榜十三位，也是top20药物中唯一的罕见病用药。 目前，Vertex的CF药物覆盖的患者人群已经从一开始的4%到90%，这是一个药企成功商业化的故事，也是一部罕见病被攻克的医学史诗。 2016年，美国FDA发布警告将限制阿片类镇痛药使用；2017年，美国卫生与公众服务部（HHS）正式宣布阿片类药物滥用成为突发卫生事件。也是在类似的时间点，Vertex的在镇痛领域的耕耘逐渐进入了大众的视野。 但其开发NaV1.8药物的历程也并非一帆风顺。在VX-548之前，其另一款同靶点药物VX-150便折戟沉沙。该药在2018年左右开始VX-150的临床研究，最终因为用药量过高而导致不良反应过大，使得其止步于临床II期。另一款同靶点药物VX-961也因为药代动力学的原因，在I期结束后停止了开发。 十年饮冰，难凉热血；滴水穿石，非日之功。VX-548这款重磅炸弹的面世背后，是Vertex在这个靶点上十年的辛勤耕耘。如今，也终于临近收获之日。 NaV.1.8药物商业化黎明 作为First in class，VX-548的商业化价值足够惊艳市场。 根据Vertex的声明，其计划在2024年H2之内请求FDA批准VX-548治疗中度至重度急性疼痛。而其后续的管线还有更大的适应症拓展空间。VX-548的糖尿病周围性神经病变适应症在去年12月获得了II期临床的积极数据，达到了主要终点，而腰骶神经根病的临床目前也正处于II期阶段。 庞大的适应症空间，带来的是未来巨额的销售潜力。根据华尔街投行Leerink中的分析师预计，到2032年VX-548将在急性疼痛适应症产生44亿美元的销售额；将在神经性疼痛适应症产生70亿美元的销售额——即抢夺目前美国传统的止痛药普瑞巴林和加巴喷丁的市场。2023年美国有8600万张此类药物的处方。 不过值得注意的是，普瑞巴林和加巴喷丁都有较为严重的成瘾性。此外，在2019年，FDA曾经警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题。这些因素都给VX-548在慢性疼痛上的迭代提供了充足的机会。 但关于其是否能攻克神经性疼痛，不同机构也持有不同的看法，例如加拿大皇家银行资本市场分析师表示，慢性疼痛市场将是Vertex攻克的关键。但门槛很高，相应结果需要到2025年才能明确。 保守来看，华尔街研究机构Evaluate research给的预测销售数据是2030年VX-548达到29亿美元。 目前，该药的市场空间弹性非常大，而这也对Vertex的估值产生非常大的影响。现在关键焦点，集中于其在慢性疼痛的攻克上。 参考来源： 1.Vertex官网 2.恒瑞医药官网 3.《选择性NaV1.8抑制剂，一种可以口服的新型镇痛药！》梧桐医学 4.《双药记：药物公司如何设定昂贵的新药价格》DeepTech深科技 5.《打破疼痛市场格局！两个新药潜力靶点，康方生物、恒瑞医药、达石药业等积极布局》一度医药 6.《Vertex止痛药值多少钱》蓝精灵壹号 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

“一颗药片就能引发一桩惨案。”这个结论或许有些危言耸听，但如果了解美国阿片类药物滥用几十年的历史和前三波“滥用潮”，以及席卷而来的第四波浪潮和一度被波及的儿童，或许就能明白这句话语的重量。阿片类药物，指包括从罂粟科植物（学名：Papaver somniferum）中提取的化合物以及具有类似性质的半合成和合成化合物，这些化合物可以与大脑中的阿片受体相互作用。阿片类药物的非医疗使用、长期使用、滥用和在没有医疗监督的情况下使用会导致阿片类药物依赖和其它健康问题。且由于其药理作用，阿片类药物可导致呼吸困难，使用过量可导致死亡。根据世界卫生组织于2023年8月发布的数据：2021年，全球约有2.96亿人（占全球15-64岁人口的5.8%）至少使用过一次毒品，其中约6000万人使用过阿片类药物。2021年，约有3950万药物使用障碍患者，大多数依赖阿片类药物的人使用非法种植和制造的海洛因，但使用处方阿片类药物的人的比例在增加。个人对疼痛的主观感受越发被重视，但已有的选择却仍然有限：阿片类药物想要快速起效，就需要加大剂量，容易上瘾，且后果严重；传统的对乙酰氨基酚更多作为轻度至中度疼痛的一线治疗方法。现有镇痛药的“痛点”仍然没有得到解决，一种创新的镇痛方式迫在眉睫。2024年开年，一家创新企业因在资本市场的闪现而进入公众视野。2月14日，坐落于美国加利福尼亚州的医药研发企业Latigo Biotherapeutics（下称Latigo）宣布走出隐匿模式，并完成1.35亿美元（约10亿人民币）的A轮融资，投资机构包括5AM Ventures、Corner Ventures、Foresite Capital和Westlake Village BioPartners，而Latigo正是由Westlake Village BioPartners孵化而来的。据悉，这次融资收益将支持Latigo非阿片类镇痛药产品的持续开发，以及该公司及其平台的发展。Latigo的旗舰产品LTG-001是一种口服选择性NaV 1.8抑制剂，旨在治疗急性和慢性疼痛。NaV 1.8抑制剂为近几年走进医药行业视野的全新机制镇痛药，具有起效快、疗效显著、安全性优于标准护理且不影响中枢神经系统等潜在优势，有望成为“best-in-class”药物。前安进成员“组团”创业如果仔细浏览Latigo创始成员和核心团队的履历，会发现一个有趣的巧合，那就是团队的“安进浓度”极高，具体表现在，公司创始人、现任CEO和两名副总裁均有在安进担任高管的经历。还有不得不提的是，孵化Latigo的Westlake Village BioPartners也和安进沾亲带故。Westlake Village BioPartners的联合创始人之一Sean Harper博士于2002年进入安进研发部门，随着经验积累步步升职，并于2012年成为研发执行副总裁，期间领导安进心血管疾病、肿瘤学、神经科学和肾脏疾病领域药物的新品获批。随着公司全球研发足迹的不断扩大，Harper也成为在人类遗传学领域方面造诣深厚的专家。2016年，在安进工作了16年的Harper宣布退休，秉承“关注未满足的医疗需求，而不是市场预测，满足这些需求，其余的就会随之而来”这一理念，Harper与有多年医疗健康投资和早期项目转化经验的Beth Seidenberg博士一拍即合，于2018年联手，正式创立孵化器Westlake Village BioPartners，致力于与有望为患者带来变革性疗法的企业家共同培育、发展生命科学公司。很难说Desmond Paddi博士随后的加入是不是受此感召。Paddi早年曾在加拿大学术名校萨斯喀彻温大学获得生物学理学学士学位和药学学士学位，随后在美国韦恩州立大学获得药学博士学位，并在亨利福特医院完成了临床药理学奖学金。与Harper一样，Paddi在担任Westlake Village BioPartners运营合伙人之前也在安进工作，且工作了20年之久，期间先晋升为转化医学集团副总裁，后又担任药代动力学、药物代谢和临床药理学集团副总裁。在那里，他的重点是领导将项目从后期研究阶段推进到临床概念验证的团队。任职期间，Padhi通过早期临床开发推进了安进公司批准的大量药物，帮助推进了安进公司历史上最大的早期管道之一，坐拥5项专利的同时发表过45篇顶级出版物，引用次数超过 1600次。或许是相似的经历和系列早期项目的孵化成绩让他对Harper的“关注医疗中未被满足的需求”理念格外认同，从安进离职后，Paddi顺势加入了孵化器Westlake Village BioPartners。我们现在无从得知成立Latigo的具体经过，因为Westlake Village BioPartners对此是一副秘密主义的态度，但Harper和Padhi明确表示过意图在2019年建立一家专攻疼痛的公司，只是看准的赛道——非阿片类镇痛药尚无进展显著的药物和可以授权的技术。但另一项巧合随之而来，安进做出了一项战略决策，最终间接推动了Latigo的诞生。这家制药巨头宣布退出神经科学领域，导致172名当地员工失业。得此消息，Harper和Padhi联系了他们在安井的老熟人，并快速建立了实验室，招兵买马，争取投资。他们的老熟人包括在安进任职10余年的Bryan Moyer博士，据悉，Moyer领导了多模式发现项目，以推进基于小分子、肽和抗体的疼痛和偏头痛适应症疗法，同时他启动了一项利用基因组学、生物信息学和遗传学方法来寻找镇痛的新靶点。另一位老熟人、拥有20多年神经科学研究经验、在安进神经科学部门担任多个发现阶段项目的跨职能项目团队负责人Holly Carlisle也加入他们，Latigo核心领导团队初步成型。截至2024年2月20日，公司共有26名成员。26人公司，专攻潜力产品NaV 1.8口服抑制剂根据Neuron23首席执行官、同时也是Latigo董事会主席的Nancy Stagliano博士的说法，直到Latigo完成首轮融资的2月中旬，疼痛治疗方面还几乎没什么创新。目前的治疗方法存在缺陷：阿片类药物成瘾风险较大，而长期使用非甾体抗炎药又存在耐受性较差的情况。因此Latigo选择了NaV 1.8抑制剂作为公司的主导项目，以开发同时满足急性和慢性疼痛患者的非阿片类药物为目标。这也正契合了公司成立之初的理念。Latigo的主导产品LTG-001是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，对NaV1.8具有更高的选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道，也是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。当前，Latigo准备通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。图片来自来自Latigo官网■ NaV1.8抑制剂分子基础电信号是疼痛信号传递等一系列生理过程的控制基础，而钠离子通道则是启动电信号的主要因素。神经元中电信号的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodiumchannels，NaV）。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由分子量各不相同的α和β亚基构成。其中，α亚基属于功能单位，由4个同源跨膜结构域构成，每个结构域包含6个跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4构成电压感受器，能够调控S5和S6中间的钠离子通道的亲水性，引起细胞去极化或超极化，完成信号跨膜传递。人体中α亚基可分为9种亚型，分别被命名为为Nav1.1-Nav1.9，它们的异常失活或激活与多种神经、心血管和肌肉系统疾病相关，其中与疼痛相关的亚型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9这四种亚型。其中，NaV1.8仅在外周感觉神经元中表达，是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道。这些通道的异常激活会造成痛觉丧失或者疼痛异常等，而这也为非成瘾性止痛机制提供了可能的作用靶点。■ NaV1.8抑制剂的优势需要指出的是，由于NaV1.8主要分布在感受疼痛的神经元，所以应用选择性NaV1.8抑制剂不太可能会发生非选择性NaV抑制剂常见的不良反应，更重要的是NaV1.8不参与中枢神经相关的活动，所以NaV1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。■ 面对NaV1.8抑制剂的其他布局者截至目前，除Latigo的LTG-001外，全球在研的NaV1.8抑制剂并不多，其中进展较快的当属Vertex Pharmaceuticals的VX-548，目前处于3期临床，其余大多与LTG-001一样，处于1期临床试验。不过，Latigo似乎并未畏惧，并表示，目前公司药物发现工作的一个重要组成部分，是确保开发的药物能够顺利进入表达靶标的组织。为此，在开发环节，Latigo就尽可能减少药物在中枢神经系统的生物分布，并将目标组织药物水平纳入人体剂量预测中，以最大限度地提高安全性。图片来自来自Latigo官网文|宁晨微信|moiramido添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

2023年4月1日，“携手同行 共筑诊疗新长城——疼痛病诊疗新进展培训班”在美丽的古都西安隆重召开。本次会议是由中国卫生科教音像出版社主办，昆药集团旗下昆明贝克诺顿公司公益支持，会议通过线上线下结合的方式召开，本次大会旨在联合各学科专家及学者，扩充相关领域临床医生队伍、创新学术理论、改进诊疗技术，加强诊疗规范的推广，推进医药领域改革，提升医疗机构服务水平，促进合理用药，更好地保障人民健康，更好地服务于公众。中国健康教育中心培训部张潇越为大会作致辞。他强调健康中国建设的根本目的是全民健康，全民健康的含义就是我们每个人在不同的生命阶段都要尽可能达到理想的健康状态，这就要求我们立足全人群和全生命周期这两个着力点，面向每个人提供公平可及、系统连续的健康服务，实现更高水平的全民健康理念。▲中国健康教育中心培训部张潇越西安市红会医院许鹏副院长担任本次大会主席并作重要发言。他表示本次公益活动面向全国各二、三级医院疼痛科、骨科、风湿科等相关科室专家，就疼痛病诊疗的新进展、新思路进行培训学习是一个难得的机会。▲西安市红会医院副院长许鹏昆药集团营销公司副总裁武小军先生也为大会致辞，他表示昆药集团正着手于解决疼痛性疾病及临床医学中遇到的疑难疼痛问题，坚持将创新作为企业DNA，依托云南天然植物资源，持续深入在疼痛病诊疗药物研发领域开展探索探究，打造了一款可以广泛用于风湿免疫病、骨关节炎、癌性疼痛及其他慢性疼痛性疾病治疗的药物——草乌甲素胶囊，草乌甲素自上市以来持续依从性更好，副作用更小，曾先后多次被《神经病理性疼痛诊疗专家共识》《带状疱疹神经痛专家共识》《疼痛诊疗规范》《World Journal of Clinical Cases》等宣传推荐，是各位临床医生解决相关慢性疼痛疾病的“好帮手”。▲昆药集团营销公司副总裁武小军▲中山大学疼痛研究中心主任刘先国教授  中山大学疼痛研究中心主任刘先国教授在培训过程中从离子通药物作用机理出发介绍了国内外对于神经病理性疼痛的最新研究进展。他结合自身研究课题指出新型的钠离子通道拮抗剂—草乌甲素能有效阻断备用状态下的Nav1.3 Nav1.7 Nav1.8，同时在治疗瘙痒和抑制吗啡耐受上有极大的研究价值和临床效用。在药物安全性上刘教授引用唐希灿院士的草乌甲素上市前1678例临床研究证实草乌甲素安全有效，不良反应率仅为2.8%，停药后心电图检查，肝、肾功能、血小板、血、尿常规检查均未见明显异常，未发生撤药后的戒断症状。图注：口服草乌甲素能有效阻断备用状态下的Nav1.3 Nav1.7 Nav1.8，尤其对于Nav1.7的阻断作用最明显图注：口服草乌甲素是一种有高选择性的抑制剂，只抑制受损神经元，抑制率较对照组有688倍；草乌甲素对于收到慢性疼痛电信号的阻断更为明显。图注：口服草乌甲素抑制组织胺和氯喹引起的瘙痒和瘙痒敏化。口服草乌甲素完全阻断L5-SNL和吗啡引起的脊髓背角p-PKCγ上调；口服草乌甲素完全阻断L5-SNL吗啡引起的脊髓背角胶质细胞活化。▲西安交通大学第一附属医院疼痛科主任王锁良教授空军军医大学西京医院疼痛科吕岩教授随后进行带状疱疹神经痛（PHN）介入治疗的循证医学进展的专题培训，他通过一个个病例分析了目前临床治疗PHN的难点并带学员们回顾了国内外相关的诊疗手段和指南文献，在《离子通道药物治疗慢性疼痛的中国指南》的回顾过程中，他提到钠离子通道拮抗剂草乌甲素用于带状疱疹后神经痛的治疗是得到强烈推荐（1B级）。大会主持西安交通大学第一附属医院疼痛科主任王锁良教授随后补充到，神经病理性疼痛和慢性疼痛的治疗在临床上是一个很值得深入研究的课题，而离子通道类药物在这类疾病上的应用已经得到临床的广泛认可。▲空军军医大学西京医院疼痛科吕岩教授▲西安市红会医院康复医院疼痛病区董博教授下半场骨科专题培训过程中，西安市红会医院康复医院疼痛病区董博副主任通过对弓弦力学解剖系统及网眼理论简述和案例分析，带领着各位学员了解了中医骨伤科的发展方向和他作为中医骨伤科大夫对于疼痛治疗是如何理解的。▲西安市红会医院关节病医院膝关节病区王志远教授西安市红会医院关节病医院膝关节病区王志远副主任医师在本场最后一个课题中带来了TKA围术期加速康复相关内容的培训，他从TKA手术加速康复的角度出发强调了慢性疼痛容易引起痛觉敏化，使疼痛疾病的进展和恢复难以如预期，所以对于慢性疼痛和患者中枢敏化的治疗显得尤为重要。PHN 治疗原则：风险人群接种疫苗预防带状疱疹的发生；急性期早期镇痛治疗，预防PHN的发生；多模式药物治疗 + 神经介入治疗控制疼痛；重视精神共病的治疗（失眠、焦虑和抑郁等）。PHN 药物治疗里，离子通道阻滞剂（普瑞巴林，加巴喷丁，卡马西平，草乌甲素）是可以缓解或消除急性疼痛、炎性痛、神经病理性疼痛，有效改善神经病理性疼痛痛觉敏化症状。草乌甲素指南五大慢性疼痛疾病一级强推荐今年年初，昆药集团正式加入华润三九，朝着“打造银发经济健康第一股、慢病管理领导者、精品国药领先者”这一目标愿景奋力冲刺，昆明贝克诺顿制药有限公司（KBN）作为昆药集团旗下的国际化化学药平台，以“普及全球医药成就”为核心价值理念，引进世界优质好药和经典处方，践行让健康更简单。未来，我们将持续助力疼痛病诊疗相关领域发展，践行企业自身社会责任!