VHL

作者｜小麦 代谢性疾病即是指由代谢问题引起的疾病，由代谢障碍和代谢旺盛等原因导致，主要包括高血压（HTN）、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症（HLD）、肥胖，以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。 它们中的多种疾病可能会同时发生，具有共同的危险因素，并与残疾、癌症和过早死亡风险增加有关。 据研究，从2000-2019年这20年里的所有代谢性疾病的发病率都有所增加，在平均收入、教育程度和生育率较高的国家，代谢性疾病负担的增加最为显著。 目前这些疾病的治疗以小分子化药和生物制剂靶向药物为主，它们虽然展现出显著的治疗效果，但在耐药性、毒副作用、价格以及适用范围等方面存在一定的局限性，所以仍需新的治疗方法。 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）是近几年新兴的一门技术，有靶向不可成药靶点、效率高和克服耐药性等优点，在与代谢疾病相关的一些靶点如HMGCR、PNPLA3、LXR、PI3K和PDEδ中有应用进展。   01   靶向HMGCR的PROTACs 胆固醇是哺乳动物体内含量最丰富的甾醇类分子，是细胞膜的基本组分之一，胆固醇稳态对机体正常的生命活动至关重要，胆固醇的代谢异常与心脑血管疾病、神经退行性疾病及肿瘤等的发生密切相关。 胆固醇合成主要发生在肝脏，通过近30步酶促反应将乙酰辅酶A转化为胆固醇分子；其中3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMGCR)介导的甲羟戊酸途径是机体胆固醇从头合成的关键步骤，因此，HMGCR的表达及调控对机体胆固醇稳态的维持十分重要（图1）[1]。 图1. HMGCR作用机制以及靶向HMGCR策略 HMGCR是他汀类药物防治心血管疾病的经典作用靶点, 然而他汀类药物可引起HMGCR蛋白的代偿性上调，并引起包括骨骼肌损伤在内的不利影响, 从而敦促开发额外的治疗策略。 2020年, Li等首次通过连接阿托伐他汀与CRBN设计并合成了一组可以降解内质网定位的多面跨膜蛋白HMGCR的PROTAC分子（图2）, 他们经过一系列优化得到化合物P22A，其能有效促进内源性HMGCR蛋白的降解。在Huh7细胞中，由P22A诱导的HMGCR蛋白的增加远小于阿托伐他汀引起的增加。P22A还能够激活胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）途径并阻断胆固醇的生物合成，该技术可为降低胆固醇水平和治疗相关疾病提供新策略。  图2. 基于CRBN设计的靶向HMGCR的PROTAC Luo等人通过连接链连接洛伐他汀与VHL配体得到一类新颖结构的靶向HMGCR 的PROTAC（图3）[2]，如PROTAC 21c，可有效降解 HepG2 细胞中的 HMGCR 并形成稳定的三元复合物，且其口服相应的内酯 21b 显示出有利的血浆暴露。 21b 的进一步体内研究表明，饮食诱导的高胆固醇血症小鼠具有强烈的 HMGCR 降解和有效的胆固醇降低作用，突出了治疗高脂血症和相关疾病的有前途的策略。  图3. 基于VHL设计的靶向HMGCR的PROTAC   02   靶向PNPLA3的PROTACs Patatin磷脂酶结构域 3（PNPLA3）是一种主要在肝脏和脂肪组织中表达的脂筏蛋白，对由单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸组成的甘油三酯（TG）具有水解酶活性，并且对磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFA）具有潜在的转酰酶活性，负责将甘油三酯中的不饱和脂肪酸转移到磷脂中（图4）[3]。 研究表明，PNPLA3变异会增加代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发生风险，主要因为PNPLA3基因变异可导致148位氨基酸由异亮氨酸变为蛋氨酸，这将降低脂肪酶活性，阻碍脂肪从肝脏中排出，从而导致脂肪堆积引起疾病。 图4. PNPLA3 在肝细胞中的作用 另一项研究表明PNPLA3基因与肾脏疾病发生有关，研究发现在校正传统肾脏危险因素和NAFLD组织学后，PNPLA3 GG基因型不仅能显著增加慢性肾脏病（CKD）和蛋白尿的风险，而且还增加尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（u-NGAL）水平。因此对PNPLA3的降解消耗是一种潜在的治疗干预策略。 为了确定 PNPLA3 在肝脂滴（LDs）上的聚集是脂肪变性的原因还是结果，BasuRay 等设计并合成了 PNPLA3 降解物（PROTAC 3），其中含有对 E3 连接酶 VHL 具有高亲和力的羟脯氨酸衍生物，与氯烷烃偶联，并与修饰的细菌脱卤酶（Halo）共价结合（图5）[4]。 他们在表达 halo 标记的 PNPLA3 构建体处理的QBI-293A 细胞中加入浓度增加的PROTAC 3，研究发现PNPLA3 水平显著降低。此外，他们还测试了PROTAC3处理在表达 PNPLA3（WT）和 PNPLA3（148 M）的小鼠中的作用，验证 PROTAC 介导的降解降低了 PNPLA3（148 M）水平并改善了与突变蛋白表达相关的脂肪肝病（FLD）。 图5. PROTAC 介导的 Halo-PNPLA3（148M） 降解可降低肝脏甘油三酯（TGs）   03   靶向LXR的PROTACs 肝脏 X 受体α和β（LXRα 和 LXRβ）是在脂质代谢的转录控制中起关键作用的核受体。LXR 的转录活性是在细胞胆固醇水平升高时诱导的。 LXR 结合并参与调控胆固醇吸收、运输、外排、排泄和转化为胆汁酸的蛋白质的基因表达，它的异常也会导致相关疾病的发生（图6）[5]。  图6. LXR作用机制 LXR已越来越被认为是治疗血管和代谢疾病、神经系统疾病以及由脂质代谢驱动的癌症等疾病的潜在治疗靶点。 2021年，Xu等人发现了一类靶向LXR的PROTACs，如 GW3965-PEG5-VH032（3），依赖VHL E3 连接酶能够有效降解 LXRβ 蛋白（图7）[6]。  图7. 靶向LXR的PROTACs的设计策略   04   靶向PI3K的PROTACs PI3K是一种磷脂酰肌醇激酶且具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羟基上加上磷酸。 PI3K 激酶在调节细胞生长、代谢、增殖和细胞凋亡等关键过程中发挥重要作用，PI3K基因在许多肿瘤中突变频率都很高，其异常激活与恶性肿瘤的发生发展十分密切。 2022年，Camaya等人探讨通过调节PI3K/Akt信号通路作为一种新的治疗策略增强β细胞功能和存活能力，表明PI3K/Akt信号通路是1型糖尿病（T1D）有希望的治疗靶点或将发展成为治疗1型糖尿病的一种新兴的疗法（图8）[7]。  图8. PI3K/Akt信号通路在1型糖尿病（T1D）中作用 2022年，Ma等人通过连接链将PI3K抑制剂与 VHL 配体连接获得一系列靶向 PI3K 激酶的降解剂，并研究了它们的生物活性。大多数化合物对 Hela 细胞表现出显著的抗增殖活性，其中化合物HL-8在10 μM显示出抗癌潜力。此外，HL-8 还可以在 10 μM 时明显降解 PI3K 激酶[8]。 2024年，Rao等人首次利用PROTAC技术实现了 I 类磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）的亚型选择性降解，如ZM-PI05可以择性降解多种乳腺癌细胞中PI3K p110α 亚型且可以下调 p85 调节亚基，同时抑制 PI3K 独立于 p110 催化亚基的非酶功能（图9）[9]。 因此，与 PI3K 抑制剂 copanlisib 相比，ZM-PI05在乳腺癌细胞中表现出更强抗增殖活性。 图9. 靶向PI3K的PROTACs的设计策略   05   靶向PDEδ的PROTACs 异戊二烯基蛋白伴侣（PDEδ）是一种脂质结合蛋白，可与异戊二烯化 OS 蛋白形成可扩散复合物，并发挥异戊二烯化 Ras 的质膜定位功能。 靶向 PDEδ异戊二烯基结合位点的小分子抑制剂已被证明在PDEδ介导的生物过程分析（如 KRas 细胞运输）中具有不可估量的价值。然而，Arl2/3 GTP 酶从PDEδ释放的变构抑制剂限制了它们的应用。 Winzker等人基于PDEδ抑制剂设计了一类PROTAC化合物，可以有效且选择性地降低细胞中的 PDEδ水平（图10）[10]。 PDEδ PROTACs 的应用增加了甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）介导的脂质代谢相关酶的基因表达，这伴随着胆固醇前体水平的升高。这一发现首次表明 PDEδ功能在甲羟戊酸途径酶的调节中发挥作用。 图10. 靶向PDEδ的PROTAC的设计策略   小结   代谢综合征特指一类复杂的代谢紊乱疾病，全球代谢疾病患者逐年增加，迫切需要新的药物和技术。 目前全球有数几十种PROTACs临床在研，涉及的疾病类型越来越多，如癌症、自免疾病和代谢类疾病，且PROTAC作为一门技术在代谢疾病相关靶点也有很大的进展，为越来越多患者提供新的选择。  主要参考文献  1.Lebwohl D, Kay A, Berg W,Baladi JF and Zheng J. Progression-free survival: gaining on overall survivalas a gold standard and accelerating drug development. Cancer J 2009; 15: 386-394 2.Choi JH, Ahn MJ, Rhim HC, KimJW, Lee GH, Lee YY and Kim IS. Comparison of WHO and RECIST criteria forresponse in metastatic colorectal carcinoma. Cancer Res Treat 2005; 37: 290-293 3.McLeod C, Norman R, Litton E, Saville BR, Webb S and Snelling TL. Choosing primary endpoints for clinical trials of health care interventions. Contemp Clin Trials Commun 2019; 16: 100486 4.Anagnostou V, Yarchoan M, Hansen AR, Wang H, Verde F, Sharon E, Collyar D, Chow LQM and Forde PM. Immuno-oncology trial endpoints: capturing clinically meaningful activity. Clin Cancer Res 2017; 23: 4959-4969 5.Gyawali B, Hey SP and Kesselheim AS. Evaluating the evidence behind the surrogate measures included in the FDA’s table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs. EClinicalMedicine 2020; 21: 100332. 6.Barile JP, Reeve BB, Smith AW,Zack MM, Mitchell SA, Kobau R, Cella DF, Luncheon C and Thompson WW. Monitoringpopulation health for healthy people 2020: evaluation of the NIH PROMIS(R)global health, CDC healthy days, and satisfaction with life instruments. QualLife Res 2013; 22: 1201-1211. BiG近期会议 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

来源：药渡 撰文：balabala     编辑：维他命 近期，南京大学张晶晶教授研究团队针对上述新型PROTAC策略的局限性，以miRNA触发的DNA编码的pre-PROTAC的形态调节为依据，成功开发出一种全新的miRNA启动的组装pre-PROTAC平台——miRiaTAC。 PART. 01 传统PROTAC技术所面临的挑战 靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）作为一种极具前景的治疗策略，通过利用细胞天然蛋白质降解机制靶向消除疾病相关蛋白，展现出与传统占位驱动抑制剂不同的独特优势，如在低剂量下发挥催化作用以及降解顽固蛋白等（图1）。 图1. 基于靶蛋白降解的各种嵌合体策略 然而，在临床应用中，PROTACs面临着诸多挑战。 首先，肿瘤选择性差是一个突出问题。由于无法精准区分肿瘤细胞和正常细胞，PROTACs在发挥作用时可能会对正常组织造成不良影响，降低了治疗的特异性。这种缺乏肿瘤选择性的特性可能导致治疗效果受限，同时增加了患者出现副作用的风险。 其次，蛋白质不受控制的降解带来了非癌组织全身毒性风险。PROTACs引发的蛋白质降解若失去控制，可能会对正常组织和器官的蛋白质平衡产生破坏，干扰人体正常的生理功能。这种全身毒性风险不仅影响患者的生活质量，还可能对治疗的安全性和可持续性构成威胁。 此外，过度激活也是PROTACs面临的挑战之一。过度激活可能引发一系列未知的生理反应或副作用，进一步加重患者的病情或导致新的健康问题。这种不确定性增加了治疗的复杂性和风险。 因此，研发一种按需开关策略，以实现选择性激活和终止PROTACs介导的蛋白质降解，成为当前迫切需要解决的问题。这将有助于提高PROTACs的治疗特异性和安全性，为其在临床治疗中的广泛应用奠定基础。 PART. 02 新型PROTAC技术 对副作用的优化策略 1 Nano-PROTACs策略 2023年7月，国家纳米科学中心的王浩研究员开发了一种用于肿瘤治疗的Nano-PROTACs技术，该技术旨在解决传统PROTACs的问题。其设计的Nano-PROTAC 系统由含特定结构域的两个肽基前体组成，在肿瘤细胞高GSH水平下经点击反应自组装成有序纳米结构。 图2. 原位自组装Nano-protacs的示意图 体外研究表明，它能形成多元纳米复合物，有效降解EGFR和AR等蛋白，且具有剂量依赖性和抗钩效应。体内研究显示，Nano-PROTACs可在肿瘤部位富集和保留，在荷瘤小鼠模型中呈现剂量依赖性的肿瘤抑制效果，通过降解靶蛋白诱导凋亡发挥抗肿瘤作用，同时该系统具有良好生物相容性和细胞选择性。 Nano-PROTAC技术虽然在蛋白降解领域显示出巨大潜力，但仍面临靶点单一、不能即时终止降解过程和制造成本昂贵等多方面的挑战。 2 Ligation to Scavenging策略 在探索靶蛋白可控降解以及按需终止相关问题的进程中，中国药科大学姜正羽教授研究团队于2023年3月开创性地提出了一种能够即时终止蛋白降解过程的连接-清除（Ligation to Scavenging）策略（图3）。 图3. 受控的PROTACs和连接-清除系统示意图 该策略由经反式环辛烯（TCO）修饰的树枝状大分子（PAMAM-G5-TCO）以及四嗪标记的PROTACs（Tz-PROTACs）这两个关键部分构成。其中，PAMAM-G5-TCO能够借助逆电子需求的Diels-Alder反应（IEDDA），快速且有效地清除细胞内处于游离状态的PROTACs，进而达成对靶向蛋白降解过程的终止调控。通过这一调控机制，那些已经出现下调情况的靶蛋白能够逐步恢复到正常水平。 在研究过程中，研究人员针对BET蛋白、PARP蛋白等多个底物蛋白展开了降解终止的相关实验，充分论证了该策略具备可靠性以及广泛的适用性，为PROTAC降解技术装上了可靠的“刹车”。 然而，该策略在选择性和特异性方面可能会受到特定靶蛋白以及降解条件的限制，这一局限给这一颇具潜力的策略未来发展蒙上了一层阴影。 3 DbTAC策略 2023年7月，中国药科大学马祎教授研究团队受到DNA框架所具备的可寻址性、可编程性以及刚性特质的启发，成功开发出基于共价DNA框架的PROTACs（DbTACs）。这种DbTACs能够借助简单的生物正交化学以及自组装方式，实现高通量合成（图4）。 图4. 选择性靶向蛋白降解的DbTACs平台设计示意图 在其构建过程中，采用DNA四面体作为模板，此模板能够精准地定义每个原子的空间位置。基于这一特性，通过在模板上对POI和E3连接酶的配体进行精确的定位操作，就能够对配体间距进行有效控制，其范围可从8 Å到57 Å。研究人员经研究发现，具有配体之间最佳连接长度的dbtac，展现出了更高的降解率以及更强的结合亲和力。 此外，具有三价配体组装的双特异性DbTACs（双-DbTACs）表现出独特优势，它能够在确保对蛋白质亚型进行高度选择性降解的同时，实现对多个靶点的消耗。而且，当运用不同类型的弹头，如小分子、抗体以及DNA基元时，DbTACs在针对多种靶标进行降解方面彰显出强大的功效，这些靶标涵盖了位于不同细胞区室的蛋白激酶和转录因子等。 DbTACs这一策略突破了传统PROTAC分子仅能降解单一靶点的局限，然而，它也面临着一些挑战，例如无法即时终止降解过程且不具有细胞选择性等。 4 Dual-PROTAC策略 2021年5月，华中科技大学同济药学院李华教授研究团队，鉴于单一靶点治疗存在诸多局限，创新性地提出了双靶向PROTAC分子（Dual-PROTAC）这一概念。 受到双靶向药物的启发，研究人员设计并合成了一种能够同时对表皮生长因子受体（EGFR）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）进行降解的双靶点PROTAC分子。在合成过程中，研究团队巧妙地运用天然氨基酸作为连接体，并选取吉非替尼、奥拉帕利以及CRBN或VHL的E3配体作为底物来合成相关分子（图5）。 图5. Dual-PROTAC策略示意图 细胞实验结果显示，所合成的双靶点PROTAC在SW1990和H1299细胞系中，能够同时实现对EGFR和PARP的降解，并且其降解效果呈现出浓度和时间的依赖性。此研究首次成功实现一个小分子同时降解两种不同靶蛋白，拓展了PROTAC技术应用并开辟药物发现新领域，然而该策略可能会由于分子量的增加，从而引发药物性质和药代动力学方面的一系列问题。 PART. 03 miRNA-触发DNA编码的 前PROTAC平台 DNA具备可编程性，这一特性使其能够构建多种多样的纳米结构，进而为动态DNA纳米技术的开发奠定了基础。近期，南京大学张晶晶教授研究团队针对上述新型PROTAC策略的局限性，以miRNA触发的DNA编码的pre-PROTAC的形态调节为依据，成功开发出一种全新的miRNA启动的组装pre-PROTAC平台，即miRiaTAC。 miRiaTAC的模块化工具包含一对可修饰的DNA发夹H1和H2。在癌细胞中，靶miR -21呈现过表达的状态，H1和H2能够对其做出响应，并通过HCR形成交替共聚物。具体而言，弹头JQ-1（L1）标记的H1可以招募靶蛋白BRD4，而H2与配体pomalidomide（L2）结合以招募CRBN E3泛素连接酶。精确确定L1和L2的修饰位点，以确保在miR-21启动时L1/L2对的邻近性，使miRiaTAC诱导BRD4多泛素化，引起其蛋白酶体介导的降解，并形成（BRD4）m:miRiaTAC:(E3)n复合物（图6）。 图6. 原位miRNA启动组装预protac（miRiaTAC）系统的示意图 为了进一步降低过度降解所带来的副作用，研究人员设计了一种用于时空控制终止蛋白质降解的概念策略。他们通过在合适的位置插入可光性基团，实现了对长dsDNA纳米结构拆卸过程的光学调节，从而构建出一个具有理想可控性的系统。针对多重蛋白降解这一挑战，研究人员将另一种配体（L3）添加到H1上，以此来募集CDK6。借助可编程的配体比例，成功实现了正交多靶点降解（图7）。此外，体内实验也进一步证实了miRiaTAC在小鼠肿瘤模型中展现出强大的抗癌活性以及显著的肿瘤抑制效果。 图7. miRiaTAC的多重蛋白降解模式 miRiaTAC策略通过插入光不稳定基团实现了对蛋白质降解的时空控制终止，避免了过度蛋白降解。同时，研究人员设计了一种新的DNA编码预PROTAC（H1-Pal），可实现单靶点和双靶点蛋白降解，拓宽了miRiaTAC在多靶点治疗中的应用。 总之，miRiaTAC平台解决了传统PROTACs和miRNA疗法的关键挑战，为开发下一代靶向癌症治疗提供了有前景的途径。 参考文献(可上下滑动）： [1]Zhang, Ni-Yuan et al. “Nano Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) with Anti-Hook Effect for Tumor Therapy.” Angewandte Chemie (International ed. in English) vol. 62,37 (2023): e202308049. doi:10.1002/anie.202308049 [2]Jin, Yuhui et al. “Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation.” Journal of the American Chemical Society vol. 145,13 (2023): 7218-7229. doi:10.1021/jacs.2c12809 [3]Zhou, Li et al. “DNA framework-engineered chimeras platform enables selectively targeted protein degradation.” Nature communications vol. 14,1 4510. 27 Jul. 2023, doi:10.1038/s41467-023-40244-7 [4]Zheng, Mengzhu et al. “Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP.” Journal of medicinal chemistry vol. 64,11 (2021): 7839-7852. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00649 [5]Hollingsworth, S., Johnson, S., Khakbaz, P. et al. The rise of targeting chimeras (TACs): next-generation medicines that preempt cellular events. Med Chem Res 32, 1294–1314 (2023). https://doi.org/10.1007/s00044-023-03104-z [6]Zhan, Jiayin et al. “MicroRNA-Triggered Programmable DNA-Encoded Pre-PROTACs for Cell-Selective and Controlled Protein Degradation.” Angewandte Chemie (International ed. in English), e202415323. 9 Oct. 2024, doi:10.1002/anie.202415323 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 「医药一哥」赴港二次上市传闻起，拟募资20亿美元，透露哪些信号？ 辉瑞DMD基因疗法折戟，试验结果“打脸”FDA 这5家核药公司，值得关注！

2024年10月28日，Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，共同推进VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）的开发，主要包括MRT-6160。 根据协议条款，诺华将获得开发、制造和商业化MRT-6160和其他VAV1 MGD项目的全球独家权利，并将负责从2期临床研究开始的临床开发和商业化。Monte Rosa负责完成MRT-6160正在进行的1期临床研究。 诺华已经同意向Monte Rosa预付1.5亿美元。从2期研究启动开始，Monte Rosa有资格获得高达21亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的分层版税。 Monte Rosa将共同资助任何3期临床开发，并将分享与MRT-6160在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。 VAV1 MGD MRT-6160 VAV1长期以来一直被认为“不可成药”，VAV1是一种Rho家族的鸟嘌呤核苷酸交换因子，是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白。 细胞因子在自身免疫性疾病中起着至关重要的作用，通过VAV1 MGD可调节T细胞和B细胞受体介导的活性，降低细胞因子分泌，从而缓解自免疾病。 VAV1 MGD在自免疾病的临床前模型中心显示出有前景的活性，因此有可能为多种自免疾病（包括多发性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠炎和皮肤病等）提供潜在治疗。 MRT-6160有效的高选择性、口服生物可利用的VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）。MRT-6160的体内临床前研究表明，MRT-6160能够抑制自免模型的疾病进展。体外研究中，显示出对靶标的深度降解，导致于免疫介导条件相关的细胞因子显著减少，对其他蛋白质没有可检测的影响。 目前，MRT-6160正在进行一项在健康志愿者中进行的1期、单次给药剂量递增(SAD)/多次给药剂量递增（MAD）研究。 Monte Rosa首席执行官Markus Warmuth在一封邮件中写道，Monte Rosa和诺华看到了MRT-6160治疗多种全身和神经系统自身免疫性疾病的潜力。 与诺华达成协议，有望进一步加速MRT-6160的临床开发，并广泛探索多种适应症的治疗机会。 在一份声明中，诺华生物医学研究总裁Fiona Marshall表示，诺华一直对分子胶降解剂感兴趣，这种降解剂有可能解决具有挑战性的生物靶标。 事实上，诺华自己开发了一款WIZ分子胶和一种靶向CDO1的VHL分子胶，2024年7月，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制；2024年1月，诺华在预印本网站bioRxiv上发表了一篇文章，介绍了一种靶向CDO1的VHL分子胶。 Monte Rosa Monte Rosa是一家明星分子胶降解剂开发公司，于2018年成立，于2021年登录纳斯达克上市。 Monte Rosa公司将人工智能、结构生物学和蛋白质组学相结合，开发了一种QuEEN™平台，能够系统地识别可降解的蛋白质靶点，并开创了一种可预测、可重复的分子胶设计方法。 Monte Rosa公司的工作也吸引了罗氏的关注。2023年10月，罗氏与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂（MGD）。 MGD的魅力 许多疾病源于蛋白质功能异常。传统的小分子抑制剂药物无法满足要求，导致大约85%的蛋白质无法成药。 因此，能够针对那些传统上被认为不可成药的蛋白靶点的“靶向蛋白质降解”正在成为一种主流的药物开发策略，包括PROTACs（蛋白质水解靶向嵌合体），MGD（Molecular Glue Degraders，分子胶降解剂）。 PROTACs通常由3个部分组成（linker和两个配体分子），分子量较大，不满足类药五原则，因此生物利用度较低，药代动力学性质较差；而相对的，MGD分子量很小，理化性质便于优化。 相较于能够模块化设计的PROTACs，MGD也一度被认为是一种高度依赖运气的领域，从沙利度胺到CC-885，几乎所有重要的分子胶都是通过偶然发现而非理性设计得到的。 总而言之，MGD具有良好的应用前景，但是其设计难度大，目前还没有很好的药物开发策略。 MGD的应用潜力，也吸引了全球制药巨头的关注，除了与Monte Rosa达成合作的诺华、罗氏，还包括默沙东、百时美施贵宝、安斯泰来、赛诺菲等等。 参考资料： 1.https://www.biopharmadive.com/news/monte-rosa-novartis-molecular-glue-degraders/731185/ 2.https://www.monterosatx.com/pipeline/ 3.https://www.monterosatx.com/science/ 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·