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本公众号每周日更新本周CAR-T细胞治疗的重要进展，以飨读者。本周为第58期。“亮点文章（Highlight Article）”部分，精选若干本周CAR-T领域最值得关注的文章。 亮点文章（Highlight Article）： 1.麻省总医院Kathleen B. Yates/Robert T. Manguso 团队开发低免疫原性重靶向功能化慢病毒载体在体内生成CAR-T细胞，该研究发表在Nature Communications上； 本周精选了 15 篇临床研究文章、1 篇综述文章和 14 篇基础研究文章，涵盖了血液病/实体肿瘤/自身免疫病CAR-T细胞治疗的基础和临床各方面。 周报将分为四个板块，第一部分是亮点文章（Highlight Article）；第二部分是临床和转化研究研究，包括新药临床试验、研究者发起的临床试验（前瞻/回顾）、转化（bedside to bench）、个案及病例系列研究以及临床预测模型的建立等；第三部分是综述文章，包括CAR-T细胞治疗各方面的综述；第四部分是基础和转化研究，包括为了优化CAR-T细胞治疗和开发新的T细胞疗法的基础、转化（bench to bedside）、技术更新和临床前研究。 第一部分 亮点文章 低免疫原性重靶向功能化慢病毒载体在体内生成CAR-T细胞 In vivo CAR T cell generation using retargeted and functionalized lentiviral vectors with reduced immunogenicity 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位： Kathleen B. Yates/Robert T. Manguso （麻省总医院克兰茨家族癌症研究中心） DOI: 10.1038/s41467-026-71395-y 摘要：CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中疗效突出，但其制备成本高、流程复杂，体外扩增还会损伤T细胞功能与存续能力。体内向宿主T细胞递送CAR实现重编程，是突破现有局限的关键方向，但该策略长期受限于病毒载体转导效率低、靶向特异性差、免疫原性高的问题。研究者设计了具备高功能与高靶向特异性的假型LV，通过海豚麻疹病毒嵌合包膜糖蛋白对LV进行假型化改造。该载体可经工程化选择性感染人T细胞，同时在麻疹疫苗接种者的血清中逃避中和抗体作用。研究者证实骆驼源VHH是更优的重靶向结构域，能够弥补scFv的固有缺陷。以靶向CD7受体的嵌合DMV假型病毒为载体，研究者在体外与体内均实现了对T细胞的高效特异性转导，成功制备功能性CAR-T细胞，并在B细胞淋巴瘤临床前模型中展现出治疗效果。 第二部分 临床研究进展 B细胞谱系靶向CAR-T细胞疗法对体液免疫和疫苗诱导抗体反应的影响 Influence of B cell-lineage targeted CAR-T cell therapy on humoral immunity and vaccine-induced antibody response 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Joshua A. Hill （华盛顿大学） DOI: 10.1038/s41467-026-71473-1 摘要：体液免疫相关不良事件（包括低丙种球蛋白血症与 B 细胞耗竭），会使血液系统恶性肿瘤患者在接受 CAR-T 细胞治疗后面临长期感染风险。本项前瞻性研究分别纳入 100 例接受靶向 CD19、CD20（B 细胞）CAR-T 治疗的患者，以及 28 例接受靶向 BCMA（浆细胞）CAR-T 治疗的患者，评估其治疗前至治疗后 1 年内病原体特异性体液免疫的动态变化。研究检测了患者针对 12 种疫苗可预防病原体的抗体水平，并采用高通量广谱抗体谱分析；同时对其中 72 例受试者评估了 CAR-T 治疗后的疫苗应答情况。结果显示，在接受靶向 CD19、CD20 或 BCMA 的 CAR-T 细胞治疗后，患者的病原体特异性体液免疫未发生显著改变。但至治疗后 1 年时，接受 CD19、CD20 CAR-T 治疗的患者中，多达三分之一的常规疫苗可预防病原体缺乏血清保护性抗体；而在 BCMA CAR-T 治疗患者中，这一比例接近半数。研究同时发现，接种疫苗前的 B 细胞计数是预测疫苗应答的主要指标。 儿童患者CART治疗后发生严重神经毒性的输注前风险因素 Preinfusion risk factors for the development of severe neurotoxicity following CART therapy in pediatric patients 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位：Caroline Diorio（宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院） DOI: 10.1002/hem3.70337 摘要：神经毒性是儿童急性淋巴细胞白血病（B-ALL）嵌合抗原受体T细胞疗法（CART）后常见且可能危及生命的并发症。以往研究中唯一持续显示严重神经毒性的临床风险因素是高输注前骨髓疾病负荷（DB）。为更好地预后该综合征，我们试图识别按分层进行严重神经毒性发展的临床、实验室和影像学前风险因素。我们在八项临床试验中确定了使用试验性抗CD19或抗CD22 CART产品治疗的儿童和青年中严重神经毒性（定义为≥3级神经事件）的发生率，涵盖八项临床试验或商业tisagenlecleucel。我们全面考察了临床、实验室和影像学因素与严重神经毒性发展的关联。癫痫发作的发生被纳入次要结局。在45/442名（10%）患者中观察到严重神经毒性，高DB组（26/107,24%）比低DB（17/312,5%）组更为频繁。在高DB组中，既往短暂性神经损伤史与严重神经毒性相关（调整比值比5.73;95% CI 1.63,21.7;P = 0.007）。在低DB队列中，没有研究的风险因素与严重神经毒性有强烈关联。高DB和低DB组的风险因素存在差异。高DB（疾病性沉默）且有短暂神经事件史的患者，严重神经毒性风险更高。尽管低DB患者严重神经毒性发生频率较低，但低DB患者占严重神经毒性病例的40%。 未来研究应分别考虑高DB或低DB患者。 体成分可预测抗 BCMA CAR-T 治疗多发性骨髓瘤的不良预后，并通过单细胞图谱揭示免疫代谢功能异常 Body composition predicts poor outcomes and reveals immunometabolic dysfunction via single-cell profiling in anti-BCMA CAR T-treated myeloma 期刊及IF：Hemasphere（14.6） 通讯作者及单位：Thomas C. Wiemers（德国莱比锡大学医院） DOI: 10.1002/hem3.70314 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗已彻底改变复发难治性多发性骨髓瘤RRMM）的治疗格局，但患者预后仍存在显著异质性。在此背景下，身体组分的预后价值尚不明确。本研究回顾性分析了 108 例接受抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T 细胞治疗的 RRMM 患者。研究通过治疗前计算机断层扫描成像，量化总脂肪组织（TAT）、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）及骨骼肌面积，以评估肌少症状态；同时开展纵向流式细胞术检测与单细胞多组学分析，明确身体组分对免疫微环境的定量及定性影响。与高体重指数（BMI）患者相比，BMI＜25 kg/m² 的患者总生存期（OS）显著更差。总脂肪组织减少（主要由皮下脂肪组织降低驱动）与总生存期缩短、治疗应答减弱及可溶性 BCMA 水平升高相关。肌少症可独立预测更差的总生存期，而无进展生存期不受上述指标影响。白细胞单采时，低皮下脂肪组织水平与肌少症均伴随旁观者 T 细胞数量减少。纵向 T 细胞受体测序及单细胞转录组学分析显示，CAR-T 细胞输注后，患者细胞毒性与干扰素信号通路活性减弱、T 细胞克隆性降低，同时氧化磷酸化活性升高。本研究结果证实，低皮下脂肪组织水平与肌少症可作为预后生物标志物，影响患者生存、治疗应答及免疫代谢特征。通过常规影像学技术对上述指标进行定量检测，可为 CAR-T 细胞治疗的早期风险分层与个体化管理提供一种经济高效的策略。 CD19靶向免疫治疗后进展的B细胞急性淋巴细胞白血病的CD22靶向免疫疗法 CD22-targeted immunotherapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia progressing following CD19-targeted immunotherapy 期刊及IF：NPJ Precis Oncol（8.0） 通讯作者及单位：魏国庆/胡永仙/黄河/张弦（浙江大学医学院附属第一医院/陆道培医疗） DOI: 10.1038/s41698-026-01413-1 摘要：复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B‑ALL）患者经CD19靶向免疫治疗后病情进展，预后不佳。以CD22为靶点的治疗手段，包括CD22嵌合抗原受体（CAR）‑T细胞与奥加伊妥珠单抗（InO），作为替代方案展现出应用前景，但针对该类患者的相关研究数据仍较为有限。本研究回顾性分析了国内两家中心收治的43例既往接受过CD19靶向治疗的r/r B‑ALL患者。其中，27.9%的患者使用贝林妥欧单抗，58.1%接受CD19 CAR‑T细胞治疗，14%联用上述两种方案。经CD19靶向治疗后，34.9%的患者出现CD19阴性复发，其余患者肿瘤细胞仍保留CD19表达。患者后续治疗为CD22 CAR‑T细胞（55.8%）与奥加伊妥珠单抗（44.2%）。入组患者中位年龄39岁（24~56岁），整体完全缓解/伴血细胞不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为54%，35.1%实现微小残留病（MRD）阴性。22例达CR/CRi的患者中，13例（59.1%）复发。中位无复发生存期（RFS）为236天（95%CI：132天~未达到），中位总生存期（OS）尚未达到。多因素分析显示，CD22 CAR‑T细胞与奥加伊妥珠单抗的缓解率、生存期相近。合并髓外病变的患者缓解率更低，既往对CD19靶向治疗耐药者RFS更短。CD22靶向治疗可为CD19靶向免疫治疗后进展的患者提供潜在选择，但高复发率提示仍需探索更优策略以实现持久缓解。 针对儿童及成人系统性红斑狼疮的自身CD19 CAR T细胞疗法：一项1/2期临床试验 Autologous CD19 CAR T-cell therapy for pediatric and adult systemic lupus erythematosus: a phase 1/2 trial 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：潘静/冯晓明（中国医学科学院血液病医院） DOI: 10.1016/j.ymthe.2026.03.037 摘要：目前关于嵌合抗原受体（CAR）疗法治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床证据仍较为有限。本研究报道了一项评估自体 CD19 CAR-T 细胞疗法安全性与有效性的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。研究分为剂量递增与扩展阶段，采用 TITE-BOIN12 设计，基于获益 - 风险权衡进行剂量分配。Ⅰ 期主要终点为 28 天内的剂量限制性毒性（DLT）与 30 天内的不良事件（AE）；Ⅱ 期主要终点为第 3 个月、第 6 个月的总缓解率。研究共纳入 18 例患者，以儿童患者为主（15 例），其中 15 例基线系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（SLEDAI-2K）≥4 分。研究未发生剂量限制性毒性，确定 Ⅱ 期推荐剂量为1×10⁶ CAR-T 细胞 /kg。不良事件包括 72% 的患者出现 1 级细胞因子释放综合征，17% 发生神经毒性，17% 出现 1-2 级感染。在 15 例基线 SLEDAI-2K≥4 分的患者中，第 3 个月、第 6 个月分别有 9 例、12 例达到系统性红斑狼疮应答指数 - 4（SRI-4）缓解；6 个月时 1 例达到低狼疮疾病活动状态（LLDAS），2 例为无应答者。3 例基线 SLEDAI-2K＜4 分的患者均达到狼疮国际临床缓解标准（DORIS）缓解。中位随访 10.2 个月，除 1 例复发外，所有缓解患者均在未使用免疫抑制剂的情况下维持缓解。CAR-T 细胞中位存续时间为 56 天，并可短暂清除 B 细胞。该疗法展现出良好的安全性与初步疗效。 CD19 CAR-T疗法可诱导ITP和抗磷脂综合征难治性自身免疫性溶血性贫血的缓解 CD19 CAR-T therapy induces remission in refractory autoimmune hemolytic anemia with ITP and antiphospholipid syndrome 期刊及IF：Med（11.8） 通讯作者及单位：Fabian Müller（德国埃尔朗根弗里德里希-亚历山大大学） DOI: 10.1016/j.medj.2026.101075 摘要：背景：自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）和抗磷脂抗体综合征（APLAS）均为B 细胞驱动的自身免疫性疾病，核心特征为产生致病性自身抗体。靶向 CD19 的嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法近年已被证实可重塑功能异常的 B 细胞，在难治性系统性自身免疫病中实现持久缓解。但其用于治疗重症、难治性自身免疫性溶血性贫血的疗效证据仍十分有限。 方法：本文报道 1 例 47 岁女性患者的临床病程：该患者罹患危及生命的冷热抗体混合型自身免疫性溶血性贫血，既往 9 线治疗均无效，同时合并免疫性血小板减少症与抗磷脂抗体综合征。在病情失控急性发作期，患者依据同情用药原则，先接受含氟达拉滨 + 环磷酰胺的淋巴清除预处理，随后回输自体靶向 CD19、携带 4-1BB 共刺激结构域的 CAR-T 细胞（佐波卡替仑赛，Zorpo-cel，剂量 1×10⁶/kg）。随访 11 个月，评估治疗的有效性与安全性。 结果：Zorpo-cel 可快速且持久清除 B 细胞。患者第 7 天实现脱离输血，第 25 天血红蛋白恢复正常，溶血相关指标同步改善；冷凝集素滴度下降，既往升高的抗磷脂抗体恢复正常，且 11 个月随访期内未复发，免疫性血小板减少症病情稳定。治疗未出现细胞因子释放综合征或神经毒性，仅见轻度转氨酶升高与血小板减少，大概率与既往长期红细胞输注所致重度铁过载相关。 结论：本例证实，靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法可快速、持久地诱导重症、难治性冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血缓解，同时改善合并的抗磷脂抗体综合征与免疫性血小板减少症，且安全性良好。该疗法的最终结论仍需更多对照临床试验数据予以验证。 接受BCMA CAR-T治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者BCMA表达动态 Dynamics of BCMA expression in patients with relapsed/refractory multiple myeloma receiving BCMA-directed CAR-T therapy 期刊及IF：Blood Cancer J（11.6） 通讯作者及单位：Surbhi Sidana（斯坦福大学医学院） DOI: 10.1038/s41408-026-01474-2 摘要：研究者针对BCMA靶向CAR-T治疗后复发时BCMA靶抗原表达动态缺乏系统性数据的问题，开展相关临床研究。该研究纳入76例接受标准BCMA靶向CAR-T治疗的RRMM患者，采用FC和IHC对患者基线、复发期或两个时间点的BCMA表达进行实时检测。研究发现，患者基线BCMA均呈阳性表达，表达水平存在显著异质性，FC与IHC在BCMA高、低表达分类上无一致性。FC检测的浆细胞BCMA表达与临床结局相关，IHC检测结果无此相关性。FC检测的高BCMA表达与更高的VGPR/CR率及更长TTP相关，该趋势在cilta-cel队列中尤为显著。复发患者经FC检测均保留BCMA表达，29%患者经IHC检测出现BCMA丢失，且复发时FC检测的BCMA表达显著低于基线，50%配对样本出现BCMA表达下调。研究者认为，FC检测的高BCMA表达可提升CAR-T治疗后深度、持久缓解的概率，复发时BCMA表达下降较为普遍，该结果对BCMA靶向治疗的序贯方案制定具有重要参考价值。 CCL-1 CAR-T细胞疗法KITE-222治疗复发/难治性急性髓系白血病Ⅰ期研究 Phase 1 Study of KITE-222, an Autologous CLL-1-directed CAR T-cell Therapy in Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia 期刊及IF：Clin Cancer Res（10.2） 通讯作者及单位：Naval Daver（德克萨斯大学MD安德森癌症中心） DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3745 摘要：本研究的核心目的是评估KITE-222治疗R/R AML的安全性与有效性，KITE-222是靶向CLL-1的自体CAR-T细胞疗法，CLL-1仅在髓系细胞中表达，正常造血干细胞与其他组织无该抗原表达。研究方法为对体重≥50kg的R/R AML患者，单次静脉输注3×10⁷（队列1）、1×10⁸（队列2）或3×10⁸（队列3）个CAR+ T细胞，主要研究终点为DLT发生率，关键次要终点包括总缓解率、AE发生率、PK/PD指标。研究结果显示，共12例患者接受KITE-222输注，队列3中1例接受2疗程LDC的患者出现DLT，表现为持续性4级中性粒细胞减少合并血小板减少，该患者同时达到形态学无白血病状态的最佳疗效。所有患者均发生≥3级AE，无≥3级CRS发生，仅1例患者出现≥3级ICANS。各剂量组均未观察到具有临床意义的治疗应答，队列3中5例出现明确CAR-T细胞扩增的患者里，2例骨髓中CLL-1阳性白血病细胞近乎完全清除，但CLL-1阴性白血病细胞持续存在，总白血病细胞数量无下降。研究结论为KITE-222的细胞制备成功率高、整体安全性可接受，但未展现出初步抗AML疗效，后续研发需解决CLL-1抗原异质性问题，同时重点优化CAR-T细胞的体内扩增与抗肿瘤活性。 抗CD19 CAR T细胞疗法在复发/难治性T细胞/富含组织细胞的大B细胞淋巴瘤中：法国DESCAR-T注册库的见解，一项LYSA研究 Anti-CD19 CAR T-cell therapy in relapsed/refractory T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: insights from the French DESCAR-T registry, a LYSA study 期刊及IF：Haematologica（7.9） 通讯作者及单位：Axel André（巴黎东克雷泰伊大学） DOI:10.3324/haematol.2025.289196 摘要：T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）是弥漫大B细胞淋巴瘤的罕见亚型，复发/难治（R/R）患者预后极差，抗CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的疗效尚未明确。本研究基于法国DESCAR-T登记库，纳入23例经病理确认的R/R THRLBCL患者，评估抗CD19 CAR-T治疗的有效性与安全性。结果显示，治疗后3个月总缓解率为36%，完全缓解（CR）率32%；中位无进展生存期（PFS）3.1个月，1年PFS率32%，中位总生存期（OS）22.4个月，1年OS率63%。获得CR的患者缓解持久，中位CR持续时间达36.2个月。安全性方面，不良反应以细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征及3级感染为主，无新增意外毒性或治疗相关死亡。研究表明，抗CD19 CAR-T治疗R/R THRLBCL整体疗效有限，但可使部分患者获得持久缓解，后续有效治疗或可延长患者生存。临床需优化患者筛选策略，并探索自体干细胞移植、双特异性抗体等联合方案，以改善该罕见亚型患者预后。 西达基奥仑赛治疗后免疫效应细胞相关性小肠结肠炎（IEC-EC）的诊断与管理 Diagnosis and management of immune effector cell-associated enterocolitis (IEC-EC) following ciltacabtagene autoleucel 期刊及IF：Blood Adv（7.1） 通讯作者及单位：Yi Lin（梅奥诊所） DOI:10.1182/bloodadvances.2025018853 摘要：西达基奥仑赛（cilta-cel，Carvykti）嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗后可发生免疫效应细胞相关性小肠结肠炎（IEC-EC），该并发症预后极差，且临床特征尚未明确。本研究分析了其临床特征、危险因素，并提出了管理策略。在梅奥诊所连续接受西达基奥仑赛治疗的229例患者中，9例（3.9%）出现持续性、非血性3级腹泻，患者常需长期全胃肠外营养（TPN）支持，多数病例合并胃肠道混合感染。CAR-T细胞输注至症状发作的中位时间为85天（范围35~166天），症状发作至内镜评估存在潜伏期。十二指肠活检最常见的病理表现为类似移植物抗宿主病的黏膜损伤，2例呈现T细胞淋巴增殖性疾病样改变（1例为CD4+、1例为CD8+）。IEC-EC的独立关联因素包括国际骨髓瘤学会/国际骨髓瘤工作组（IMS/IMWG）定义的高危疾病、持续性细胞因子释放综合征，以及既往发生迟发性神经毒性。一线治疗方案为静脉/口服糖皮质激素、胆汁酸螯合剂、静脉注射免疫球蛋白联合靶向抗菌治疗，该方案疗效不佳，无患者获得持久缓解。生物制剂治疗使5例患者中的3例实现持久缓解（维得利珠单抗2例均有效，英夫利昔单抗3例中1例有效），且所有缓解患者均未合并胃肠道感染。早期由消化科介入开展内镜评估并加做十二指肠活检，是诊断的核心环节；短程糖皮质激素治疗失败后，应尽早启动生物制剂治疗。 基线血小板与淋巴细胞比值与接受抗CD19 CAR T细胞治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中严重的免疫效应细胞相关毒性相关 Baseline platelet-to-lymphocyte ratio is associated with severe immune effector cell-associated toxicities in diffuse large B-cell lymphoma patients receiving anti-CD19 CAR T-cell therapy 期刊及IF：Front Immunol（5.9） 通讯作者及单位：Yoon Seok Choi（首尔高丽大学医学院） DOI:10.3389/fimmu.2026.1731711 摘要：引言：抗 CD19 嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法可使复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者获得持久缓解，但严重的免疫效应细胞相关不良事件（包括细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性）仍是临床面临的核心挑战。本研究探究血小板 / 淋巴细胞比值（PLR）能否作为预测严重毒性的生物标志物。方法：本回顾性研究纳入 15 例接受司利弗明（tisagenlecleucel） 治疗的复发 / 难治性 DLBCL 患者，在淋巴清除预处理前检测 PLR；通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，确定预测严重免疫相关不良事件的最佳 PLR 临界值。结果：PLR 最佳临界值为 198，灵敏度 85.7%，特异度 87.5%。基线 PLR 偏高的患者，严重不良事件发生率显著高于 PLR 偏低者（85.7% vs. 12.5%）。基线 PLR 与输注后血清铁蛋白（全身炎症替代标志物）的升高呈正相关。相较于其他炎症生物标志物，PLR 在灵敏度与特异度之间表现出均衡的取舍。结论：基线 PLR 或可作为一种简便、易获取的生物标志物，用于预判 CAR-T 细胞治疗后严重免疫相关毒性的发生风险。该结果支持其在 CAR-T 输注前风险分层中的潜在应用价值，但仍需在更大样本队列中开展验证。 泽布替尼和卡瑞利珠单抗联合CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效与安全性 Efficacy and safety of zanubrutinib and camrelizumab combined with CD19 chimeric antigen receptor T-cell in the treatment of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma 期刊及IF：Front Immunol（5.9） 通讯作者及单位：赵明峰（天津第一中心医院） DOI:10.3389/fimmu.2026.1766905 摘要：目的：回顾性分析泽布替尼联合卡瑞利珠单抗及CD19嵌合抗原受体T细胞（CD19 CAR-T）治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的疗效与安全性。方法：选取2022年1月—2024年6月接受泽布替尼+卡瑞利珠单抗联合CD19 CAR-T治疗的36例R/R DLBCL患者作为联合组，同期仅接受CD19 CAR-T治疗的20例患者为非联合组，观察并对比两组的疗效与安全性。结果：（1）联合组治疗后1、3、6个月完全缓解（CR）率分别为61%、75%、81%，非联合组分别为60%、65%、60%；两组3个月、6个月CR率差异具有统计学意义（P=0.043，P=0.006）。联合组1个月时达部分缓解（PR）的10例患者中，7例在6个月时达到CR。（2）中位随访时间24个月，联合组2年无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率分别为64%、72%，非联合组分别为23%、40%，两组2年PFS率、OS率差异均有统计学意义（P<0.001，P=0.003）。（3）两组不良事件发生率差异无统计学意义。（4）联合组CAR-T细胞中位存续时间为89天（21~482天），显著长于非联合组的42天（11~251天），差异具有统计学意义（P=0.015）。结论：泽布替尼联合卡瑞利珠单抗可提升CD19 CAR-T治疗R/R DLBCL的疗效，且安全性可控；该联合方案可延长CAR-T细胞的体内存续时间。 TP53改变对CD19-CAR T细胞治疗后复发/难治性B细胞白血病的儿科及年轻成人患者结局的影响 Impact of TP53 alterations on outcomes in pediatric and young adult patients with relapsed / refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia after CD19-CAR T-Cell therapy 期刊及IF：Bone Marrow Transplant（5.2） 通讯作者及单位：Nerea Vega-García & Susana Rives （西班牙圣胡安·德乌研究院（IRSJD）、卡洛斯三世健康研究所） DOI: 10.1038/s41409-026-02838-9 摘要：复发仍是接受嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗的复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）儿童及年轻成人患者治疗失败的主要原因。尽管已明确与复发相关的预后因素，但仍需进一步完善。研究者对 69 例接受替沙仑赛治疗的患者开展单中心回顾性研究，评估 TP53 改变（包括突变和 / 或缺失）的预后价值。49 例有可用样本的患者中，17 例（34.7%）存在 TP53 改变。这类患者的缓解率显著更低（68.8% vs 93.8%），无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）更差，且该影响独立于遗传风险分层。存在 TP53 改变的患者中位 EFS 为 3.8 个月（95% CI：1.2~ 未估测），TP53 野生型患者为 50.9 个月（95% CI：23.9~ 未估测）。存在 TP53 改变的患者 3 年 EFS 和 OS 分别为 33.1%（95% CI：16.4%~66.6%）和 37.2%（95% CI：19.4%~71.4%），而 TP53 野生型患者分别为 56.2% 和 81.2%，差异均具有统计学意义。上述研究结果证实，TP53 改变是接受 CAR-T 治疗的 r/r B-ALL 患者的强不良预后因素。开展 TP53 改变筛查可指导风险适配治疗策略，包括尽早行造血干细胞移植巩固治疗或选择替代治疗方案。 大B细胞淋巴瘤早线CD19 CAR-T失败后挽救疗法的结局 Outcomes of Salvage Therapy After Early-Line CD19 CAR-T Failure in Large B-Cell Lymphoma 期刊及IF：Transplant Cell Ther（4.4） 通讯作者及单位：Roni Shouval （纪念斯隆凯特琳癌症中心） DOI: 10.1016/j.jtct.2026.04.003 摘要：CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法获批用于大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）二线（2L）治疗，重塑了该病的治疗路径与 CAR-T 治疗后复发的高危人群特征；然而，早期线数 CAR-T 治疗失败后的管理策略，仍主要依托后线队列的研究数据。本项国际多中心回顾性研究纳入接受二线或三线（3L）CAR-T 治疗的成人 LBCL 患者，评估 CAR-T 治疗后复发 / 进展患者的临床特征、挽救治疗方案及预后。545 例患者中，CAR-T 治疗后 1 年复发 / 进展的累积发生率为 40%。235 例复发 / 进展患者里，193 例接受挽救治疗，总缓解率为 47%；挽救治疗后 1 年无事件生存率（EFS）与总生存率（OS）分别为 18% 和 44%。二线与三线 CAR-T 治疗失败后的患者预后相近，多因素分析显示，CAR-T 治疗线数与 EFS、OS 无独立关联。CAR-T 输注后 3 个月内复发，与更低的缓解率、更差的生存期显著相关。CAR-T 治疗后挽救方案种类多样，最常用的为维泊妥珠单抗 + 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗方案，以及 CD20×CD3 双特异性抗体单药治疗。不同方案的缓解率与短期生存期存在差异，其中双特异性抗体单药治疗的总缓解率最高（65%），1 年预后更优（OS 56%，EFS 43%）。在该现代多中心队列中，CAR-T 治疗失败后的挽救治疗可获得客观缓解，但缓解持续时间通常较短；患者预后主要由 CAR-T 输注后的复发时间决定，而非既往 CAR-T 治疗线数，该结果支持在这一高危人群中实施个体化治疗选择。 采用CAR T细胞疗法治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤老年患者的神经毒性：一项多中心研究 Neurotoxicity in older patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma treated with CAR T-cell therapy: A multicenter study 期刊及IF：Transplant Cell Ther（4.4） 通讯作者及单位：Aung M Tun （堪萨斯大学血液恶性肿瘤与细胞治疗部） DOI: 10.1016/j.jtct.2026.03.041 摘要：目的：抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法是复发 / 难治性（R/R）大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）的标准治疗方案，老年患者同样适用。但免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）/ 神经毒性发生率较高，且可导致严重功能障碍，在老年患者中尤为突出，目前该人群中 ICANS 的发生率及危险因素尚未明确。方法：本项多中心回顾性研究纳入 2017 年 12 月 —2023 年 4 月期间接受商业化 CAR-T 疗法的≥65 岁复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤老年患者。以死亡 / 疾病进展为竞争风险，主要研究终点为 30 天 ICANS 累积发生率。结果：共纳入 224 例患者，其中 131 例（58%）接受阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）治疗，36 例（16%）接受tisagenlecleucel治疗，57 例（25%）接受lisocabtagene maraleucel治疗。CAR-T 治疗时中位年龄 71 岁（范围 65~89 岁），26 例（12%）年龄≥80 岁。所有级别及≥3 级 ICANS 的 30 天累积发生率分别为 50.9%（95% CI：44.7~57.9）和 29.8%（95% CI：24.0~37.0）。CAR-T 治疗时的年龄不影响 ICANS 的发生率、发病时间及持续时间；ECOG 体能状态评分≥2 分、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，以及使用阿基仑赛，均与≥3 级 ICANS 发生率升高相关。结论：在复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤老年患者中，CAR-T 治疗时的年龄不影响 ICANS 发生风险。开展全面的神经认知与衰弱评估、合理筛选治疗候选者至关重要。 第三部分 综述文章 优化下一代CAR巨噬细胞对抗实体肿瘤：挑战与潜在策略 Optimizing next-generation CAR-macrophages against solid tumors: challenges and potential strategies 期刊及IF：J Hematol Oncol（40.4） 通讯作者及单位：李宁/涂佳杰/李瑞麟/邱季（安徽医科大学药学科学学院/附属第三医院） DOI: 10.1186/s13045-026-01792-9 摘要：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法已成为实体肿瘤免疫治疗中极具前景的新型平台。凭借其固有的肿瘤定位能力、强大的吞噬功能以及重塑肿瘤微环境（TME）的潜力，CAR-M提出了一种新的战略方法，以解决CAR-T疗法在实体肿瘤中面临的限制，如浸润不良和免疫抑制。尽管有这些机制优势，第一代CAR-M构建体的临床结局较为有限，主要原因是其体内持久性和效应子活性有限。在本综述中，我们总结了限制CAR-M疗效和临床应用的核心挑战，并深入讨论了通过优化CAR分子结构提升其抗肿瘤活性的工程策略。除了CAR-M工程，我们还概述了CAR-M与其他治疗方式结合的最新进展，并讨论了其潜在的协同机制。展望未来，我们重点介绍下一代CAR-M平台，如体内编辑的CAR-M和CAR单核细胞，旨在简化制造、降低成本并实现更精准的免疫调节。尽管制造、反应耐久性和安全性仍面临挑战，持续的技术创新和合理的组合策略正加速CAR-M疗法从概念验证向临床应用的转变，有望开辟实体肿瘤治疗的新途径。 第四部分 基础和转化研究 快速 CAR 筛选与环状 RNA 驱动的 CAR-NK 细胞：用于实现持久的抗抗原脱落免疫治疗 Rapid CAR screening and circRNA-driven CAR-NK cells for persistent shed-resistant immunotherapy 期刊及IF：Signal Transduct Target Ther（52.7） 通讯作者及单位：Chang-Han Lee / Mihue Jang（首尔国立大学医学院/韩国科学技术大学（UST）） DOI: 10.1038/s41392-026-02623-6 摘要：基于嵌合抗原受体（CAR）的实体瘤免疫治疗面临两大核心难题：一是脱落抗原对 CAR 产生的 “诱饵效应”，即游离抗原会螯合 CAR 分子；二是免疫效应细胞在免疫抑制性肿瘤微环境中的存续能力有限。本研究提出一种机制层面的解决方案，通过整合具有生理相关性的筛选平台与环状 RNA（circRNA）工程技术，突破上述障碍。不同于采用永生化细胞系的传统筛选策略，本研究直接在人原代自然杀伤（NK）细胞中开展快速功能筛选，鉴定出全新单链抗体（scFv）CLMS10。结构建模结果显示，CLMS10 靶向膜近端表位，该表位与蛋白水解酶切位点存在重叠，因此可规避可溶性间皮素（solMSLN）的抑制作用。此外，本研究证实，环状 RNA 介导的 CAR 表达若与白介素 - 21（IL-21）共递送，可赋予 CAR 足够的稳定性，抵御癌相关成纤维细胞（CAFs）诱导的持续性抗原脱落，进而减少 CAR 的下调。在体内转移性胰腺癌模型中，经 IL-21 增强的 circCAR-MS10-NK 细胞展现出与慢病毒工程化 CAR-NK 细胞相当的抗肿瘤效力，同时具备更优的可制备性。综上，本研究通过表位特异性功能筛选与 RNA 稳定性强化的策略性结合，建立了一种研发抗抗原脱落 CAR 治疗制剂的全新范式。 皮质醇抵抗性CAR-NK细胞克服了肺癌中类固醇诱导的免疫抑制 Cortisol-resistant CAR-NK cells overcome steroid-induced immunosuppression in lung cancer 期刊及IF：Signal Transduct Target Ther（52.7） 通讯作者及单位：Bidesh Mahata（英国剑桥大学病理学系） DOI: 10.1038/s41392-026-02638-z 摘要：肿瘤会形成免疫抑制微环境，以规避抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤内免疫抑制类固醇对肿瘤浸润自然杀手（NK）细胞的影响及其对有效免疫治疗的影响仍大多未被充分探讨。本文报告，肺肿瘤微环境（TME）中糖皮质激素信号的功能富集会损害NK细胞抗肿瘤细胞毒性，并加重缺氧应激。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞将不活性的可的松转化为活性皮质醇，而T细胞、成纤维细胞、髓系细胞、巨噬细胞和癌细胞则参与新生类固醇生物合成，共同建立一个富含类固醇的生态位。体内药物抑制糖皮质激素受体（GR）可缓解皮质醇介导的免疫抑制，从而减少肿瘤生长并增强肿瘤浸润的NK细胞毒性。为克服实体肿瘤靶向免疫疗法引起的皮质醇功能障碍，我们工程化了特异性于癌胚抗原相关细胞粘连分子5（CEACAM5）的嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞（肺肿瘤中高度表达），并通过遗传性缺失皮质醇受体基因NR3C1使其具有皮质醇耐药性。在富含皮质醇的生态位中，皮质醇耐药的CAR-NK细胞持续具有抗肿瘤细胞毒性。机制上，NR3C1缺失缓解了皮质醇介导的PI3K-AKT-NF-κB信号抑制，恢复了抗肿瘤活性，并显著降低了缺氧应激。在肺转移模型中，皮质醇抵抗性CAR-NK细胞相比传统CAR-NK细胞实现了更优的肿瘤控制能力，并显著减少了肿瘤负荷。 这些发现共同确认局部皮质醇信号作为实体肿瘤免疫治疗的关键屏障，并确立了皮质醇耐药CAR-NK细胞作为靶向类固醇生成性实体肿瘤的有前景策略，可与治疗性糖皮质激素结合使用。 分级结构沸石咪唑酯骨架 - 8@金簇纳米载体用于前列腺癌中原位嵌合抗原受体巨噬细胞重编程与免疫治疗 Hierarchical Zeolitic Imidazolate Framework-8@Au Cluster Nanocarriers for In Situ Chimeric Antigen Receptor Macrophage Programming and Immunotherapy in Prostate Cancer 期刊及IF：ACS Nano（16.1） 通讯作者及单位：沈萍萍/杨南飞（南京大学生命科学学院） DOI: 10.1021/acsnano.5c11870 摘要：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）过继转输治疗在血液系统恶性肿瘤中展现出显著疗效。然而，CAR-T 在实体瘤尤其是前列腺癌这类 “冷肿瘤” 的治疗效果受到多重因素严重制约，包括繁琐的体外制备流程、受损的 T 细胞功能状态，以及会削弱 T 细胞活性的免疫抑制性肿瘤微环境。本研究成功构建了基于沸石咪唑酯骨架 - 8（ZIF-8）的纳米递送系统。该系统对 CAR 基因具有高包封率，可降低非特异性肝脏蓄积，实现向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的靶向递送，并具备高效的胞内基因转染效率，从而完成嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的原位构建。干扰素 -γ（IFN-γ）与 CAR 基因的共递送，不仅能够维持 CAR-M 对肿瘤细胞特异性的杀伤与吞噬活性，还可激活适应性免疫，进而产生优异的抗肿瘤效果；在前列腺癌小鼠模型中，该策略实现了 95.54% 的肿瘤生长抑制率。该方案为体内系统性编辑嵌合抗原受体巨噬细胞提供了一种极具前景的研究思路。 通过亲和力组合平衡嵌合抗原受体T细胞疗法的疗效与安全性 Balancing the efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy by affinity combination 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Dirk H Busch /Elvira D'Ippolito（慕尼黑工业大学医学微生物学、免疫学与卫生研究所） DOI: 10.1038/s41467-026-71354-7 摘要：最新研究表明嵌合抗原受体（CAR）与其配体的结合亲和力会影响CAR-T细胞的功能。亲和力工程趋向较低结合强度，可能减轻因强烈CAR-T细胞激活引起的治疗副作用，以及因抗原逃逸或CAR-T细胞在高亲和受体持续激活时存在有限而导致的肿瘤复发。本文我们对同一目标表位具有不同亲和力的广泛CAR进行了表征，并利用所得见解设计出高亲和力和低亲和力结合的CAR产品。虽然 CAR 亲和力对体外功能影响较小，但与体内肿瘤控制高度相关。低亲和力结合剂在人源化小鼠模型中仅引起轻度细胞因子释放综合征（CRS），但代价是抗肿瘤效率下降。在低亲和力CAR的混合物中，高亲和力CAR保持了强健的功能，同时表现出较少的疲劳和单核细胞诱导的细胞因子产生迹象，相比单亲和力高亲和力的CAR-T细胞。在长期体外和体内环境中，低亲和力的CAR-T细胞随着时间推移占主导，证明了对慢性抗原暴露的韧性更高。总体而言，我们的发现表明亲和力组合是一种有前景的策略，旨在生产更有效且治疗指标更佳的CAR-T细胞产品，超越单纯亲和力工程。 搭载 CD19 与 EGFRvIII 抗原的溶瘤病毒联合双特异性 CAR 用于构建胶质母细胞瘤多模式治疗方案 Developing a multimodal therapy for glioblastoma using oncolytic virus delivering CD19 and EGFRvIII antigens and bi-specific CARs 期刊及IF：Nat Commun（15.7） 通讯作者及单位：Yanhong Shi（贝克曼研究所） DOI: 10.1038/s41467-026-71021-x 摘要：胶质母细胞瘤是恶性程度最高的原发性颅内肿瘤，目前尚无根治手段，主要原因在于肿瘤异质性及免疫抑制性肿瘤微环境。嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但在胶质母细胞瘤中疗效有限，其原因包括肿瘤抗原表达异质性、抗原丢失，以及靶向肿瘤的免疫细胞在胶质母细胞瘤微环境中存续能力不佳。本研究提出一种整合基因工程化免疫细胞与溶瘤病毒的多模式免疫治疗策略，以突破上述治疗瓶颈。研究构建了双特异性 CAR-T 细胞与 CAR-NK 细胞，并联合可向胶质母细胞瘤细胞递送两种肿瘤抗原的溶瘤病毒，从而实现高效的 CAR 靶向识别。此外，经基因改造表达膜结合型白介素 - 15 与白介素 - 21 的溶瘤病毒，可促进免疫细胞增殖与存续，并增强其细胞毒活性。该联合治疗方案通过减少免疫逃逸、强化抗肿瘤免疫应答，在体内外实验中均提升了抗肿瘤疗效。综上，本研究构建了一种极具应用前景的多模式免疫治疗平台，可用于靶向治疗胶质母细胞瘤及其他实体瘤。 特立妥单抗对流式细胞术检测抗BCMA嵌合抗原受体T细胞的干扰：持续时间及临床意义 Teclistamab interference with anti-BCMA chimeric antigen receptor T-cell detection by flow cytometry: duration and clinical implications 期刊及IF：Leukemia（13.4） 通讯作者及单位：Jonas Schadt（德累斯顿工业大学） DOI: 10.1038/s41375-026-02961-y 摘要：特立妥单抗（Teclistamab）是靶向 CD3/B 细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体，用于复发难治性多发性骨髓瘤，患者经其治疗后常需接续抗 BCMA 嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗。临床常用标记 BCMA 蛋白的流式细胞术监测 CAR-T 细胞，但特立妥单抗可结合循环 T 细胞引发检测假阳性，其干扰持续时间尚未明确。本研究纳入 11 例接受特立妥单抗治疗后拟行抗 BCMA CAR-T 治疗的患者，采集末次给药后 14~357 天外周血样本，经多色流式细胞术分析假阳性干扰时长。结果显示，末次给药后 74 天内样本均检出大量假阳性抗 BCMA T 细胞，占比中位数 54.6%，74 天后未再检出，假阳性水平与给药后时间呈显著负相关。研究证实特立妥单抗对流式检测 BCMA CAR-T 的干扰至少持续 74 天。临床建议接受特立妥单抗治疗的患者，在 CAR-T 输注前先行流式对照检测，出现假阳性时改用 PCR 法监测，防止检测误差误导临床决策。 持续释放IL-15通过FOXO1信号轴激活增强多发性骨髓瘤中的CAR-T治疗 Sustained IL-15 release enhances CAR-T therapy in multiple myeloma via FOXO1 signaling axis activation 期刊及IF：Biomaterials（12.9） 通讯作者及单位：肖炜/许晓军/宋远斌（中山大学附属第七医院/中山大学肿瘤医院） DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124187 摘要：本研究开发了一种缺氧响应的N-803纳米凝胶（BiA-N-803 NG），用于控制释放IL-15超级激动剂，以增强多发性骨髓瘤中的CAR-T细胞治疗效果。该纳米凝胶双靶向CD138和TIM-3，表现出稳定的缺氧触发释放特性。体外分析表明，BiA-N-803 NG促进CAR-T细胞扩增、记忆编程和抗肿瘤功能，表现为记忆T细胞亚群增加和疲劳表型减少。转录组分析确认FOXO1信号轴的激活是CAR-T细胞记忆分化的关键机制。体内研究进一步显示，CAR-T细胞的存续性提升，NK细胞招募增强，免疫抑制细胞浸润减少，共同实现免疫微环境重塑，增强多发性骨髓瘤的治疗耐久性。 用于术后癌症免疫治疗的3D打印植入式CAR巨噬细胞 3D-printed implantable CAR-macrophages for post-surgery cancer immunotherapy 期刊及IF：J Nanobiotechnology（12.6） 通讯作者及单位：黄琴琴/饶浪/Peng She（武汉纺织大学电子与电气工程学院/深圳湾实验室/中山大学附属第七医院骨科） DOI: 10.1186/s12951-026-04360-y 摘要：嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）治疗具有显著临床潜力，但其应用因体内定植不良和持久性有限而严重受限。本文报道了一种3D打印的植入式CAR-M（iCAR-M）系统，由含有IL13Rα2靶向CAR-M的明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）支架和信号调控蛋白α过表达的细胞外囊泡（SIRPα-EVs）组成。作为生物活性储存库，多孔水凝胶能减弱失巢凋亡并促进营养物质运输，显著提升CAR-M存活率，并在7天后将活化巨噬细胞的频率从~ 5%提升至~ 30%。在机制上，共释的SIRPα-EVs掩盖肿瘤细胞上的CD47，消除“别吃我”信号，与CAR介导的吞噬作用协同。在4T1术后模型中，该局部递送系统显著抑制肿瘤复发并重塑免疫抑制微环境，提升CD80/巨噬细胞极化率~24%， CD8+T细胞激活率~26%。总体而言，iCAR-M作为一个工程免疫生态位，结合生物材料辅助的持久性与检查点阻断，以克服实体肿瘤耐药性。 体内CRISPR筛选揭示了有前景的靶基因，以提升CAR-T细胞在实体肿瘤模型中的疗效 An in vivo CRISPR screen unveils promising target genes to improve CAR-T cell efficacy in a solid tumor model 期刊及IF：Mol Ther（12.0） 通讯作者及单位：Mattia Fumagalli/Frédéric Pendino（巴黎城市大学） DOI: 10.1016/j.ymthe.2026.04.009 摘要：CAR-T细胞疗法正在革新难治或复发的血液恶性肿瘤治疗，但许多患者未能获得持久的反应，这些疗法对实体肿瘤仍然无效。治疗失败与患者中CAR-T细胞的存续率较差密切相关，凸显了寻找促进体内扩增策略的必要性。尽管已有多种基因编辑策略被提出，但针对最有效的方法的比较研究仍然不足。我们利用针对50个基因候选的聚焦CRISPR-KO文库，开发了竞争性筛选结果，发现REGNASE-1、SOCS1、PTPN2和P16INK4A是改善人肺肿瘤携带小鼠EGFR CAR-T细胞持久性的最强靶点。令人惊讶的是，先前报道在其他临床前模型中能改善CAR-T细胞效能的其他基因，如MED12、PRDM1和BATF，在这一背景下却产生了不利影响。这些结果表明，某些基因编辑策略可能根据具体条件对CAR-T细胞的持久性产生有益、中性甚至有害的影响。总的来说，这些发现凸显了对基因改造进行情境特异性评估的重要性，以加速优化CAR-T细胞疗法最有前景的编辑策略的临床转化。 用CXCL-11、IL-12和针对PD-1的单链抗体武装单纯疱疹病毒，以增强胰导管腺癌中的CAR-T细胞治疗 Arming oncolytic herpes simplex virus with CXCL-11, IL-12 and a single-chain antibody against PD-1 to enhance CAR-T cell therapy in pancreatic ductal adenocarcinoma 期刊及IF：Cell Death Dis（9.6） 通讯作者及单位：Nianchao Zhang（川北医学院基础医学院） DOI: 10.1038/s41419-026-08695-0 摘要：胰导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主发型，预后非常差，急需有效治疗。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种潜在的治疗方法，但常常受到多种因素的阻碍，包括免疫抑制微环境、肿瘤浸润有限、抗肿瘤活性适中以及T细胞的短期持续性。我们设计了一种表达CXCL-11、IL-12和针对PD-1的单链单链抗体（命名为oHSV30）的单纯疱疹病毒，以增强CAR-T细胞浸润、细胞毒性及肿瘤微环境中的持久性，从而提升其治疗效果。在免疫功能正常和免疫缺陷的合成PDAC模型中，我们证明CAR-T细胞与肿瘤内给药oHSV30的结合显著降低肿瘤负荷，延长了携带肿瘤小鼠的生存时间。总体而言，我们的数据表明oHSV30有望成为PDAC中CAR-T治疗的有前景辅助剂。 HLA-E 单链三聚体保护基因编辑同种异体CAR-T细胞免受 NK 细胞攻击 HLA-E single-chain trimer shields gene-edited allogeneic CAR T Cells from NK cell attack 期刊及IF：Blood Adv（7.1） 通讯作者及单位：Gerald P. Linette（宾夕法尼亚大学） DOI:10.1182/bloodadvances.2025016927 摘要：同种异体CAR-T细胞疗法具备规模化生产、按需供应、产品质量稳定的优势，在恶性疾病治疗中具备重要应用潜力。当前同种异体CAR-T细胞的研发策略，主要通过敲除αβTCR复合物与MHC-I/II分子，规避GvHD与宿主免疫系统对异体细胞的排斥反应。MHC-I的基因敲除会触发NK细胞的“缺失自我”应答，导致输入的CAR-T细胞被宿主NK细胞清除。研究者成功构建出可逃避NK细胞“缺失自我”应答的UCART细胞，该细胞在体外与体内的功能表现，均与自体CAR-T细胞高度相近。借助ScT技术平台，研究者证实HLA-E呈递VMAPRTLIL肽段序列（命名为HLA-ESP-1C），可使细胞获得对NKG2A+细胞亚群的抗性，且几乎不会活化NKG2C+细胞亚群。在UCART细胞上同时敲除CD54与CD58，并联合表达HLA-ESP-1C，可让细胞对异质性NKG2A+/C+ NK细胞亚群产生最优抵抗效果。在植入同种异体NK细胞的人源化小鼠模型中，UCART19细胞可实现强效且稳定的肿瘤控制。该研究为临床同种异体CAR-T细胞疗法的优化，提供了全新的技术方案。 通过针对连接序列实现通用高灵敏度CAR T细胞监测 Universal high-sensitivity CAR T-cell monitoring by targeting linker sequences 期刊及IF：Front Immunol（5.9） 通讯作者及单位：Simon Völkl（德国埃尔朗根弗里德里希-亚历山大大学） DOI:10.3389/fimmu.2026.1787951 摘要：引言：嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法已成为肿瘤领域的标准治疗方案，但由于 CAR 结构多样、检测试剂供应有限，循环 CAR-T 细胞的标准化监测仍是重大挑战。CAR 的抗体结构域通常由重链与轻链经连接子连接，典型连接子为 4 甘氨酸 - 1 丝氨酸（G4S）或特定氨基酸序列（Whitlow/218）。本研究评估靶向连接子序列的新型单克隆抗体（mAb），将其作为 CAR 检测的通用工具。方法：采用流式细胞术，对比抗连接子单克隆抗体与常规检测试剂，包括抗独特型 CD19.FMC63 单克隆抗体、基于 CD19 与 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗原检测试剂（Ag）及抗 F (ab′)₂单克隆抗体。在商业化 CD19、BCMA 靶向 CAR-T 细胞产品，以及在研紧密连接蛋白 6（CLDN6）CAR-T 细胞产品中开展分析；同时在多种临床监测实验平台及小鼠模型中进一步评估其灵敏度与转化应用价值。结果：抗连接子单克隆抗体可高特异性、高灵敏度检测所有受试 CAR 结构，与常规抗原试剂的靶点特异性结合效果相当；其背景信号极低，定量下限与抗原试剂相近。在淋巴瘤、骨髓瘤患者中的纵向监测显示，两种试剂检测的 CAR-T 细胞动力学特征一致。此外，该抗体在高维多参数流式细胞术、免疫荧光成像及抗 CD19 CAR-T 小鼠模型中均展现出优异检测性能。结论：抗 Whitlow/218 与抗 G4S 单克隆抗体是灵敏、特异且通用的 CAR 检测试剂，适用于多靶点、多结构及跨物种 CAR 检测，可为临床前研究、临床试验及诊断场景中 CAR-T 细胞监测的标准化与统一化提供核心平台。 活化 Rac1 介导的骨髓驻留增强 CD33 CAR‑T 细胞对 CD33 + 白血病细胞的疗效 Active Rac1-Mediated Bone Marrow Retention Enhances CD33 CAR-T Cell Efficacy Against CD33+ Leukemia Cells 期刊及IF：FASEB J（4.2） 通讯作者及单位：王建祥/顾闰夏（中国医学科学院血液病医院） DOI: 10.1096/fj.202503832RR 摘要：骨髓（BM）微环境是白血病细胞（尤其是化疗耐药白血病细胞）的关键保护龛位，在急性髓系白血病（AML）的治疗耐药与疾病复发中发挥核心作用。该特殊微环境不仅能促进白血病细胞存活，还会抑制 T 细胞浸润，成为 CAR‑T 疗法在髓系恶性肿瘤中疗效受限的主要障碍。为突破这一局限，我们靶向调控细胞骨架动态的核心分子 Rac1 GTP 酶（其调控细胞膜突起与细胞迁移），对原代人 T 细胞及 CD33 CAR‑T 细胞进行基因改造，使其表达组成型活化 Rac1（Rac1V12）。结果显示，活化 Rac1 可增强 T 细胞与 CD33 CAR‑T 细胞的迁移能力，并促进其在体内骨髓中的驻留。此外，Transwell 迁移依赖性杀伤实验证实，表达 Rac1V12 的 CD33 CAR‑T 细胞在体外对白血病细胞的细胞毒作用显著增强。尤为关键的是，在异种移植模型中，该工程化 CAR‑T 细胞可更强效、持久地抑制体内白血病进展，并显著延长受试动物生存期。机制研究显示，骨髓中表达 Rac1V12 的 CD33 CAR‑T 细胞呈现增强的免疫记忆表型，且基础信号水平更低，这种特征组合可提升 T 细胞体内存续能力并增强抗肿瘤疗效。本研究表明，经活化 Rac1 改造的 CD33 CAR‑T 细胞为靶向骨髓白血病细胞提供了全新策略，具备根除 AML 细胞的潜在价值。 CAR-T周报栏目： CAR-T周报汇总（1~20期）(25.03.09~25.07.20) CAR-T周报汇总（21~50期）(25.07.27~26.02.15) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（51期）(26.02.22) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（52期）(26.03.01) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（53期）(26.03.08) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（54期）(26.03.15) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（55期）(26.03.22) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（56期）(26.03.29) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（57期）(26.04.05)

抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q8501 抗体药物靶点有哪些类型？ 抗体药物靶点按功能和分布可分为六大类： 免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4），通过调控免疫细胞活性发挥抗肿瘤或免疫调节作用； 肿瘤相关抗原（如HER2、EGFR、CD20），在肿瘤细胞表面高表达，介导抗体依赖的细胞毒性； 细胞因子及受体（如TNF-α、IL-6R、IL-17），中和炎性因子治疗自身免疫病； 血管生成因子（如VEGF），抑制肿瘤血管生成；神经系统靶点（如CGRP、Aβ），治疗偏头痛和阿尔茨海默病； 代谢与心血管靶点（如PCSK9），调节血脂代谢。目前全球已上市抗体药物靶点超过80个，在研靶点超过200个，呈持续拓展态势，覆盖肿瘤、自身免疫、感染、神经、代谢等多个疾病领域，为患者提供了多样化的治疗选择。 ♀抗体君♀ Q8502 PD-1靶点介绍及代表药物？ PD-1（程序性死亡受体-1）是表达于活化T细胞、B细胞、NK细胞表面的抑制性受体，属于CD28家族。其配体PD-L1和PD-L2表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞及正常组织。 PD-1与配体结合后，通过招募SHP-2磷酸酶抑制T细胞受体信号通路，诱导T细胞耗竭和凋亡，是肿瘤免疫逃逸的核心机制。靶向PD-1的抗体通过阻断PD-1与配体结合，恢复T细胞抗肿瘤活性，激活内源性免疫应答。可治疗的疾病包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、肝癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、结直肠癌（MSI-H）等数十种实体瘤和血液肿瘤。 代表药物：帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗（Opdivo）、信迪利单抗（Tyvyt）、特瑞普利单抗（拓益）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、替雷利珠单抗（百泽安）。 ♀抗体君♀ Q8503  PD-L1靶点介绍及代表药物？ PD-L1（程序性死亡配体-1）是PD-1的主要配体，表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种正常组织。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过高表达PD-L1与T细胞表面PD-1结合，传递抑制信号，逃避免疫监视。PD-L1抗体通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除肿瘤对T细胞的抑制作用，同时可能通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）清除PD-L1阳性肿瘤细胞。与PD-1抗体相比，PD-L1抗体保留PD-L2/PD-1通路，理论上可能降低自身免疫副作用的发生率和严重程度。 可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、小细胞肺癌、宫颈癌、黑色素瘤等。 代表药物：阿替利珠单抗（Tecentriq）、度伐利尤单抗（Imfinzi）、阿维鲁单抗（Bavencio）、恩沃利单抗（恩维达）、舒格利单抗（择捷美）。 ♀抗体君♀ Q8504 CTLA-4靶点介绍及代表药物？ CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4）是表达于活化T细胞表面的抑制性受体，与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的B7分子（CD80/CD86）。CTLA-4亲和力显著高于CD28，传递抑制信号，在T细胞活化的早期阶段发挥“刹车”作用，防止T细胞过度活化。CTLA-4抗体通过阻断CTLA-4与B7结合，增强T细胞初始活化，扩增T细胞库，增加肿瘤浸润T细胞数量，作用机制与PD-1抗体互补。由于作用广泛，CTLA-4抗体的免疫相关不良反应发生率较高，需密切监测。 可治疗的疾病包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌（MSI-H）、肝细胞癌、非小细胞肺癌（联合治疗）。 代表药物：伊匹木单抗（Yervoy），常与纳武利尤单抗联合用于多种肿瘤，是首个获批的免疫检查点抑制剂，开创了肿瘤免疫治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8505 LAG-3靶点介绍及代表药物？ LAG-3（淋巴细胞活化基因-3）是表达于活化T细胞、调节性T细胞、NK细胞表面的抑制性受体，结构与CD4同源，主要配体为MHC II类分子。LAG-3与PD-1常共表达于耗竭T细胞，协同抑制T细胞功能，是继PD-1/CTLA-4之后最具潜力的免疫检查点。LAG-3抗体通过阻断LAG-3与MHC II结合，逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1抗体联用具有协同增效作用，在PD-1耐药患者中仍可获益。可治疗的疾病包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞癌等实体瘤。 代表药物：瑞拉利单抗（Opdualag），是与纳武利尤单抗联合的固定剂量复方制剂，是全球首个获批的LAG-3抗体，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，标志着免疫检查点抑制剂进入双靶点联合新时代。 ♀抗体君♀ Q8506 TIGIT靶点介绍及代表药物？ TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）是表达于T细胞、NK细胞表面的抑制性受体，主要配体为CD155（PVR）和CD112（PVRL2），表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞。TIGIT与共刺激受体CD226竞争结合CD155，TIGIT结合后通过ITIM基传递抑制信号，抑制T细胞和NK细胞功能，促进调节性T细胞扩增。TIGIT抗体通过阻断TIGIT/CD155相互作用，恢复T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，与PD-1/PD-L1抗体联用具有协同作用。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、食管鳞癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞癌等实体瘤。 代表药物：Tiragolumab（罗氏），在非小细胞肺癌中与阿替利珠单抗联合显示疗效提升，但部分III期研究未达主要终点，该靶点仍在探索中；Vibostolimab（默克）、Domvanalimab（吉利德）等处于临床开发阶段。 ♀抗体君♀ Q8507 HER2靶点介绍及代表药物？ HER2（人表皮生长因子受体-2）是表皮生长因子受体家族成员，无已知天然配体，通过与其他HER家族成员形成异源二聚体激活下游信号通路（PI3K/AKT、MAPK），促进细胞增殖、存活和转移。约15%-20%的乳腺癌、胃癌、食管癌存在HER2基因扩增或蛋白过表达，与预后不良相关。HER2抗体通过双重机制发挥作用：直接阻断HER2二聚化抑制信号通路；通过ADCC诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞。可治疗的疾病包括HER2阳性乳腺癌（辅助、新辅助、晚期治疗）、HER2阳性胃癌/胃食管交界腺癌、HER2阳性结直肠癌（罕见）。 代表药物：曲妥珠单抗（Herceptin），是首个获批的HER2抗体，显著改善了HER2阳性乳腺癌预后；帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗联合增强疗效；伊尼妥单抗（赛普汀）是中国自主研发；马吉妥昔单抗（Margenza）是Fc段优化的新一代抗体。 ♀抗体君♀ Q8508 EGFR靶点介绍及代表药物？ EGFR（表皮生长因子受体）是受体酪氨酸激酶家族成员，配体包括EGF、TGF-α等。配体结合后诱导受体二聚化，激活下游RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，调控细胞增殖、存活、分化和血管生成。EGFR在多种实体瘤中过表达或突变，与肿瘤进展和耐药相关。EGFR抗体竞争性结合EGFR胞外域，阻断配体结合和受体活化，同时诱导ADCC效应。与EGFR小分子抑制剂不同，抗体主要作用于胞外域，对激酶区突变（如T790M）仍有效。可治疗的疾病包括转移性结直肠癌（RAS野生型）、头颈部鳞癌（局部晚期或转移性）。 代表药物：西妥昔单抗（Erbitux），是首个获批的EGFR抗体；帕尼单抗（Vectibix）为全人源EGFR抗体，免疫原性更低；尼妥珠单抗（泰欣生）是中国自主研发，用于鼻咽癌和头颈部鳞癌。 ♀抗体君♀ Q8509 CD20靶点介绍及代表药物？ CD20是表达于B细胞表面的四次跨膜磷蛋白，从前B细胞到成熟B细胞表达，但浆细胞不表达。CD20参与B细胞受体信号传导和钙离子通道调节，是B细胞淋巴瘤的理想靶点，因其在B细胞肿瘤中稳定表达且不内化。CD20抗体通过多种机制清除B细胞：ADCC（NK细胞介导）、CDC（补体依赖细胞毒性）和直接诱导凋亡。不同代次CD20抗体在Fc段改造、糖基化修饰等方面优化，提升效应功能。可治疗的疾病包括非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿关节炎（部分药物）。 代表药物：利妥昔单抗（Rituxan）是首个获批的CD20抗体，开创了淋巴瘤免疫治疗时代；奥妥珠单抗（Gazyva）为糖基化修饰的II型抗体，增强ADCC和直接凋亡；奥法木单抗（Arzerra）为全人源抗体；瑞帕妥单抗（安平希）是中国自主研发。 ♀抗体君♀ Q8510 CD38靶点介绍及代表药物？ CD38是表达于浆细胞、NK细胞、髓系细胞表面的II型跨膜糖蛋白，具有ADP-核糖环化酶和cADPR水解酶活性，参与细胞内钙稳态调节和细胞黏附。在多发性骨髓瘤细胞中CD38呈高表达，是治疗浆细胞肿瘤的理想靶点。CD38抗体通过多重机制清除肿瘤细胞：ADCC、ADCP（抗体依赖细胞吞噬）、CDC、直接诱导凋亡，以及通过清除CD38阳性调节性T细胞和髓源性抑制细胞改善免疫微环境。可治疗的疾病包括多发性骨髓瘤（复发/难治、新诊断、维持治疗）、轻链淀粉样变性。 代表药物：达雷妥尤单抗（Darzalex）是全球首个CD38抗体，显著改善了多发性骨髓瘤患者的预后，已成为一线治疗基石；伊莎妥昔单抗（Sarclisa）是第二个获批的CD38抗体，与卡非佐米联合用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 ♀抗体君♀ Q8511 CD19靶点介绍及代表药物？ CD19是表达于B细胞表面的跨膜糖蛋白，从前B细胞到成熟B细胞广泛表达，浆细胞不表达。CD19是B细胞受体复合物的共受体，参与B细胞活化、增殖和分化。CD19在大多数B细胞淋巴瘤和白血病中高表达，且不脱落，是CAR-T治疗的经典靶点。CD19抗体通过ADCC、CDC机制清除B细胞肿瘤，与化疗联合用于B细胞淋巴瘤。此外，CD19是CAR-T细胞疗法的核心靶点，通过基因工程改造T细胞表达抗CD19嵌合抗原受体，实现精准杀伤。可治疗的疾病包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病。 代表药物：Tafasitamab（Monjuvi）是CD19抗体，与来那度胺联合用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；贝林妥欧单抗（Blincyto）是CD19/CD3双特异性T细胞衔接器；CD19 CAR-T（Kymriah、Yescarta、奕凯达、倍诺达）在淋巴瘤和白血病中具有突破性疗效 ♀抗体君♀ Q8512 BCMA靶点介绍及代表药物？ BCMA（B细胞成熟抗原）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于浆细胞和成熟B细胞，在多发性骨髓瘤细胞中呈高表达，正常组织表达有限，是骨髓瘤治疗的核心靶点。BCMA与其配体BAFF和APRIL结合，激活NF-κB通路，促进浆细胞存活和增殖。BCMA抗体通过ADCC、CDC机制清除骨髓瘤细胞；BCMA CAR-T通过基因工程改造T细胞靶向BCMA；BCMA双特异性T细胞衔接器（BiTE）同时结合T细胞CD3和骨髓瘤BCMA，实现T细胞介导的精准杀伤。可治疗的疾病包括复发/难治性多发性骨髓瘤、新诊断多发性骨髓瘤（联合治疗）。 代表药物：Belantamab mafodotin（Blenrep）是BCMA ADC，但因毒性问题撤市；Idecabtagene vicleucel（Abecma）和Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）是BCMA CAR-T；Teclistamab（Tecvayli）和Elranatamab（Elrexfio）是BCMA/CD3双抗，均获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 ♀抗体君♀ Q8513 Trop-2靶点介绍及代表药物？ Trop-2（滋养层细胞表面抗原-2）是表达于多种上皮性肿瘤的跨膜糖蛋白，参与钙离子信号传导、细胞增殖、迁移和干性维持，在正常组织中表达有限。Trop-2高表达与肿瘤进展、转移和预后不良相关。Trop-2抗体偶联药物（ADC）通过可裂解连接子将拓扑异构酶I抑制剂（SN-38）递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素发挥强效杀伤，具有“旁观者效应”，可杀伤邻近肿瘤细胞。可治疗的疾病包括三阴性乳腺癌、HR阳性/HER2阴性乳腺癌、转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌。 代表药物：戈沙妥珠单抗（Trodelvy）是全球首个获批的Trop-2 ADC，在三阴性乳腺癌中显著改善总生存期，获批用于既往接受过至少两种系统治疗的转移性三阴性乳腺癌，以及既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的尿路上皮癌，开启了Trop-2靶向治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8514 Nectin-4靶点介绍及代表药物？ Nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白-4）是细胞黏附分子Nectin家族成员，表达于胎盘、胚胎组织，在多种实体瘤（尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌）中异常高表达，通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖和转移。正常成人组织中表达有限，是理想的ADC靶点。Nectin-4抗体偶联药物（ADC）将微管抑制剂（MMAE）通过可裂解连接子与抗体偶联，精准递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素诱导凋亡，具有旁观者效应。可治疗的疾病包括局部晚期或转移性尿路上皮癌（既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂），以及与帕博利珠单抗联合用于一线治疗。 代表药物：恩诺单抗（Padcev）是全球首个获批的Nectin-4 ADC，与帕博利珠单抗联合已获批为尿路上皮癌一线治疗方案，显著提升客观缓解率和总生存期，成为尿路上皮癌治疗的新标准。 ♀抗体君♀ Q8515 FRα靶点介绍及代表药物？ FRα（叶酸受体α）是糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，介导叶酸内吞。在正常组织中表达受限，而在卵巢癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤中高表达，与肿瘤进展和化疗耐药相关。FRα的高表达使其成为ADC和CAR-T的理想靶点。FRα抗体偶联药物（ADC）通过可裂解连接子将微管抑制剂（DM4）递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素诱导凋亡，具有旁观者效应。可治疗的疾病包括铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌。 代表药物：Mirvetuximab soravtansine（Elahere）是全球首个获批的FRα ADC，在铂耐药卵巢癌中显著改善无进展生存期和总生存期，成为该类患者的新治疗选择，尤其适用于FRα高表达人群，填补了铂耐药卵巢癌治疗的空白。 ♀抗体君♀ Q8516 TNF-α靶点介绍及代表药物？ TNF-α（肿瘤坏死因子-α）是主要由巨噬细胞、T细胞产生的促炎细胞因子，通过结合TNFR1和TNFR2受体激活NF-κB和MAPK通路，诱导炎症反应、细胞凋亡和免疫细胞活化。TNF-α在类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫病中过度产生，是驱动炎症的关键因子。TNF-α抗体通过中和可溶性和膜结合型TNF-α，阻断其与受体结合，抑制炎症级联反应，同时膜结合型TNF-α可被抗体介导的ADCC清除。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎。 代表药物：英夫利西单抗（Remicade）是首个获批的TNF-α抗体；阿达木单抗（Humira）是全球“药王”，适应症最广泛；依那西普（Enbrel）为TNF-α受体-Fc融合蛋白；戈利木单抗（Simponi）、赛妥珠单抗（Cimzia）为新一代产品。 ♀抗体君♀ Q8517  IL-6R靶点介绍及代表药物？ IL-6（白细胞介素-6）是重要的促炎细胞因子，通过结合膜结合型IL-6受体（mIL-6R）或可溶性IL-6受体（sIL-6R）与gp130形成复合物，激活JAK/STAT3通路，介导炎症、急性期反应、B细胞分化和T细胞活化。IL-6在类风湿关节炎、Castleman病、细胞因子释放综合征等疾病中显著升高。IL-6R抗体通过阻断IL-6与受体的结合，抑制下游信号通路，发挥抗炎和免疫调节作用。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、Castleman病、细胞因子释放综合征、大动脉炎、巨细胞动脉炎。 代表药物：托珠单抗（Actemra）是全球首个IL-6R抗体，在COVID-19重症患者细胞因子风暴治疗中发挥了重要作用；萨瑞鲁单抗（Kevzara）为第二个获批的IL-6R抗体，用于类风湿关节炎。 ♀抗体君♀ Q8518 IL-17A靶点介绍及代表药物？ IL-17A是Th17细胞、γδ T细胞产生的促炎细胞因子，通过结合IL-17RA/IL-17RC受体复合物，激活NF-κB和MAPK通路，诱导中性粒细胞募集、促炎趋化因子释放、组织破坏和骨侵蚀。IL-17A在银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎中发挥核心致病作用，驱动皮肤和关节炎症。IL-17A抗体通过中和IL-17A，阻断其与受体结合，抑制下游炎症通路，显著改善皮肤和关节症状。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎。 代表药物：司库奇尤单抗（Cosentyx）是全球首个IL-17A抗体，在银屑病治疗中具有突破性疗效，皮损清除率高；依奇珠单抗（Taltz）为第二代产品，给药间隔更灵活；布罗利尤单抗（Siliq）因安全性问题使用受限。 ♀抗体君♀ Q8519  IL-12/23靶点介绍及代表药物？ IL-12和IL-23是共享p40亚基的异源二聚体细胞因子：IL-12由p35和p40组成，促进Th1细胞分化和IFN-γ产生；IL-23由p19和p40组成，促进Th17细胞分化和IL-17产生。两者在银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病中发挥协同致病作用。p40抗体通过同时中和IL-12和IL-23，阻断Th1和Th17通路，发挥抗炎作用，比单靶点抗体具有更广泛的免疫调节效应。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：乌司奴单抗（Stelara）是全球首个IL-12/23 p40抗体，在银屑病和炎症性肠病中均显示出优异疗效，给药间隔为每12周一次，具有便利性优势，是自身免疫病领域的重磅药物。 ♀抗体君♀ Q8520 IL-23靶点介绍及代表药物？ IL-23是由p19和p40亚基组成的异源二聚体细胞因子，主要由巨噬细胞和树突状细胞产生，通过结合IL-23受体促进Th17细胞存活、扩增和效应功能，是银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病的关键驱动因子。与IL-12/23 p40抗体不同，IL-23 p19抗体特异性靶向IL-23，保留IL-12介导的抗感染免疫功能，理论上具有更优的安全性。IL-23抗体通过阻断IL-23与受体结合，抑制Th17通路，显著改善皮肤和肠道炎症。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：古塞奇尤单抗（Tremfya）、瑞莎珠单抗（Skyrizi）、替拉珠单抗（Ilumya）。瑞莎珠单抗在银屑病治疗中显示出极高的皮损清除率（PASI 90/100），给药间隔为每12周一次，是银屑病治疗的新标杆。 ♀抗体君♀ Q8521 IL-4Rα靶点介绍及代表药物？ IL-4Rα是IL-4和IL-13受体的共同亚基：IL-4结合IL-4Rα/γc或IL-4Rα/IL-13Rα1，IL-13结合IL-4Rα/IL-13Rα1，激活STAT6通路，驱动Th2型免疫应答、嗜酸性粒细胞募集、IgE产生、黏液分泌和组织重塑。IL-4Rα在特应性皮炎、哮喘、鼻息肉等2型炎症性疾病中发挥核心作用。IL-4Rα抗体通过阻断IL-4和IL-13双信号通路，全面抑制2型炎症，是Th2通路中靶点最上游、作用最广泛的生物制剂。可治疗的疾病包括中重度特应性皮炎、中重度哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎。 代表药物：度普利尤单抗（Dupixent）是全球首个IL-4Rα抗体，在特应性皮炎和哮喘治疗中具有里程碑意义，显著改善患者生活质量，已拓展至多个2型炎症适应症。 ♀抗体君♀ Q8522 IL-5靶点介绍及代表药物？ IL-5是Th2细胞、2型固有淋巴细胞产生的细胞因子，主要作用于嗜酸性粒细胞，促进其分化、成熟、活化、存活和募集。IL-5在嗜酸性粒细胞型哮喘、嗜酸性粒细胞增多症等疾病中驱动嗜酸性粒细胞炎症，是2型炎症的关键效应因子。IL-5抗体通过中和IL-5，阻断其与嗜酸性粒细胞表面受体结合，显著降低外周血和组织中嗜酸性粒细胞数量，控制嗜酸性粒细胞相关炎症。可治疗的疾病包括嗜酸性粒细胞型重度哮喘、嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征。 代表药物：美泊利珠单抗（Nucala）是全球首个IL-5抗体，在重度哮喘中显著降低急性发作率，改善肺功能；瑞替珠单抗（Cinqair）为第二代产品，用于重度哮喘的附加维持治疗。 ♀抗体君♀ Q8523 IL-5Rα靶点介绍及代表药物？ IL-5Rα是IL-5受体的特异性α亚基，主要表达于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面，与IL-5结合后招募βc亚基形成高亲和力受体复合物，激活JAK/STAT通路，介导嗜酸性粒细胞增殖、分化和存活。IL-5Rα抗体通过结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα，招募NK细胞通过ADCC作用清除嗜酸性粒细胞，实现快速、持久的嗜酸性粒细胞耗竭，作用机制与IL-5抗体不同，可清除已活化的嗜酸性粒细胞。可治疗的疾病包括嗜酸性粒细胞型重度哮喘。 代表药物：贝那利珠单抗（Fasenra）通过无岩藻糖基化Fc段增强ADCC效应，单次给药后快速清除嗜酸性粒细胞，给药间隔可延长至8周，具有便利性优势，在重度哮喘治疗中显示出快速起效和持久控制的特点。 ♀抗体君♀ Q8524 VEGF靶点介绍及代表药物？ VEGF（血管内皮生长因子）是关键的血管生成因子家族成员（VEGF-A、B、C、D、PlGF），通过结合VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3受体，激活RAS/MAPK和PI3K/AKT通路，促进内皮细胞增殖、迁移、存活和血管通透性。VEGF在肿瘤血管生成、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变中发挥核心作用。VEGF抗体通过中和VEGF，阻断其与受体结合，抑制病理性血管生成和血管渗漏。可治疗的疾病包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌（肿瘤）；湿性AMD、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变（眼科）。 代表药物：贝伐珠单抗（Avastin）是首个抗血管生成抗体药物，广泛用于多种实体瘤；雷珠单抗（Lucentis）用于眼科疾病，为眼科抗VEGF治疗的经典药物；康柏西普（朗沐）是中国自主研发的VEGF受体-Fc融合蛋白。 ♀抗体君♀ Q8525 PCSK9靶点介绍及代表药物？ PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是肝脏分泌的丝氨酸蛋白酶，分泌后与肝细胞表面的LDL受体结合，引导LDL受体进入溶酶体降解，减少LDL受体数量，导致血液中LDL-C清除减少、水平升高。PCSK9功能获得性突变导致家族性高胆固醇血症，功能缺失性突变则与低LDL-C和心血管风险降低相关。PCSK9抗体通过中和PCSK9，阻断其与LDL受体结合，减少LDL受体降解，增加LDL受体数量，从而增强LDL-C清除。可治疗的疾病包括家族性高胆固醇血症（纯合子、杂合子）、动脉粥样硬化性心血管疾病（二级预防）、他汀不耐受的高胆固醇血症。 代表药物：依洛尤单抗（Repatha）、阿利西尤单抗（Praluent），两者均显著降低LDL-C（50%-70%）和心血管事件风险，给药间隔为每2周或每月一次，是高胆固醇血症治疗的重大突破。 ♀抗体君♀ Q8526 CGRP靶点介绍及代表药物？ CGRP（降钙素基因相关肽）是感觉神经元释放的神经肽，广泛分布于三叉神经血管系统，是强效的血管扩张剂和神经炎症调节剂。在偏头痛发作时，CGRP从三叉神经末梢释放，引起颅内血管扩张、神经源性炎症和疼痛信号传导，是偏头痛的关键介质。CGRP抗体通过中和CGRP或其受体，阻断CGRP介导的血管扩张和神经炎症，预防偏头痛发作，而非急性止痛。可治疗的疾病包括发作性偏头痛、慢性偏头痛的预防性治疗。 代表药物：Erenumab（Aimovig）靶向CGRP受体；Galcanezumab（Emgality）、Fremanezumab（Ajovy）靶向CGRP配体；Epinezumab（Vyepti）为静脉制剂。这些药物显著降低偏头痛发作频率，开创了偏头痛特异性预防治疗的新时代。 ♀抗体君♀ Q8527 Aβ靶点介绍及代表药物？ Aβ（β-淀粉样蛋白）是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶酶切产生的多肽片段，在阿尔茨海默病患者脑内聚集成斑块，是阿尔茨海默病的核心病理标志。Aβ寡聚体具有神经毒性，可诱导突触功能障碍、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和神经元死亡，是疾病进展的关键驱动因素。Aβ抗体通过结合Aβ斑块和寡聚体，招募小胶质细胞通过Fc介导的吞噬作用清除Aβ，延缓认知功能下降。可治疗的疾病包括阿尔茨海默病（轻度认知障碍、轻度痴呆）。 代表药物：仑卡奈单抗（Leqembi）是全球首个获得完全批准的Aβ抗体，在III期研究中减缓认知下降27%，标志着阿尔茨海默病治疗进入疾病修饰时代；多奈单抗（Kisunla）为第二个获批的Aβ抗体，靶向Aβ斑块，可有限疗程停药，为患者提供新选择。 ♀抗体君♀ Q8528 CD3靶点介绍及代表药物？ CD3是T细胞受体复合物的核心亚基，表达于成熟T细胞表面，参与T细胞活化和信号传导。CD3抗体通过结合T细胞表面的CD3，激活T细胞，是双特异性抗体中招募T细胞的关键锚点。在双特异性T细胞衔接器（BiTE）中，CD3抗体臂与肿瘤抗原抗体臂融合，将T细胞定向至肿瘤细胞，实现精准杀伤，不依赖MHC呈递。可治疗的疾病包括B细胞急性淋巴细胞白血病（贝林妥欧单抗）、多发性骨髓瘤（Teclistamab、Elranatamab）、弥漫大B细胞淋巴瘤（Epcoritamab、Glofitamab）、滤泡性淋巴瘤等。 代表药物：贝林妥欧单抗（Blincyto）是全球首个CD3/CD19双特异性T细胞衔接器，用于复发/难治性B细胞ALL；Teclistamab（Tecvayli）为CD3/BCMA双抗，用于多发性骨髓瘤；Epcoritamab（Epkinly）和Glofitamab（Columvi）为CD3/CD20双抗，用于弥漫大B细胞淋巴瘤，均显示高缓解率。 ♀抗体君♀ Q8529 CD47靶点介绍及代表药物？ CD47是广泛表达于细胞表面的“别吃我”信号分子，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制吞噬作用，保护正常细胞免受免疫清除。肿瘤细胞通过高表达CD47逃避免疫清除，与不良预后相关。CD47抗体通过阻断CD47/SIRPα相互作用，解除“别吃我”信号，增强巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬，同时可通过ADCC和ADCP协同抗肿瘤。可治疗的疾病包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、实体瘤。 代表药物：Magrolimab（吉利德）是首个进入III期临床的CD47抗体，在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中显示初步疗效，但因贫血等安全性问题部分研究暂停；Evorpacept（ALX Oncology）为CD47抗体-Fc融合蛋白，通过降低红细胞结合减少贫血风险，处于临床开发阶段。 ♀抗体君♀ Q8530 CD73靶点介绍及代表药物？ CD73（胞外-5'-核苷酸酶）是表达于多种细胞（包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞）表面的酶，将AMP转化为腺苷，腺苷通过结合A2A受体抑制T细胞、NK细胞活性，促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞功能，形成免疫抑制微环境。CD73在多种肿瘤中高表达，与免疫治疗耐药相关。CD73抗体通过阻断CD73酶活性，减少腺苷产生，逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1/PD-L1抗体联用具有协同作用。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌等实体瘤。 代表药物：Oleclumab（阿斯利康）处于临床开发阶段，与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌；Mupadolimab（Corvus）为CD73抗体；Uliledlimab（天境生物）为中国自主研发的CD73抗体，在临床研究中显示良好耐受性和初步疗效。该靶点尚无上市药物。 ♀抗体君♀ Q8531 CEACAM5靶点介绍及代表药物？ CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5，又称CEA）是糖基化膜蛋白，在正常成人组织中表达有限，在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中高表达，是经典的肿瘤标志物和治疗靶点。CEACAM5参与细胞黏附、增殖和存活，高表达与预后不良相关。CEACAM5抗体偶联药物（ADC）通过将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞，内化后释放毒素发挥强效杀伤，同时避免全身毒性。可治疗的疾病包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌。 代表药物：Tusamitamab ravtansine（赛诺菲）处于III期临床研究，用于非小细胞肺癌；DS-7300（第一三共）为CEACAM5 ADC，在非小细胞肺癌中显示良好疗效和可控安全性。目前尚无CEACAM5靶点抗体药物获批，多个ADC处于临床开发后期，有望成为泛癌种靶向治疗新选择。 ♀抗体君♀ Q8532 GPC3靶点介绍及代表药物？ GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是锚定于细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在胚胎发育中表达，成人正常组织中表达受限，在肝细胞癌中特异性高表达（约70%-80%），是肝癌诊断和治疗的理想靶点。GPC3参与Wnt信号通路调节，促进肿瘤细胞增殖和存活。GPC3抗体通过ADCC、ADCP机制清除GPC3阳性肿瘤细胞；GPC3 CAR-T和双特异性抗体也处于开发中。可治疗的疾病包括肝细胞癌、肺鳞癌、卵巢癌等GPC3阳性肿瘤。 代表药物：Codrituzumab（罗氏）是首个进入临床的GPC3抗体，但III期研究未达主要终点；目前GPC3靶点的CAR-T（如科济生物CT011）处于临床开发阶段，在肝细胞癌中显示初步疗效和良好安全性；GPC3/CD3双抗也处于早期临床研究。 ♀抗体君♀ Q8533 MUC1靶点介绍及代表药物？ MUC1（黏蛋白1）是跨膜黏蛋白家族成员，在正常上皮细胞表面表达，保护上皮屏障。在多种实体瘤（乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌）中，MUC1异常过度表达、糖基化异常，暴露出肿瘤特异性表位，成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。MUC1参与细胞信号传导、免疫逃逸和转移。MUC1抗体通过ADCC、CDC机制杀伤肿瘤细胞；MUC1 CAR-T和疫苗也在开发中。可治疗的疾病包括三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。 代表药物：Gatipotuzumab（处于临床研究阶段）为MUC1抗体；MVA-MUC1-IL2疫苗（TG4010）用于非小细胞肺癌。目前尚无MUC1靶点抗体药物获批，该靶点开发因MUC1在正常组织表达和免疫原性挑战而进展缓慢，仍处于早期探索阶段。 ♀抗体君♀ Q8534 FAP靶点介绍及代表药物？ FAP（成纤维细胞活化蛋白）是II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）表面高表达，在正常成人组织中表达极低。FAP通过其酶活性降解细胞外基质，促进肿瘤侵袭、转移和免疫抑制，是肿瘤微环境中的关键靶点。FAP抗体可用于肿瘤成像诊断，也可作为ADC或双特异性抗体的靶向臂，将治疗载荷递送至肿瘤微环境，而非直接杀伤肿瘤细胞。可治疗的疾病包括多种实体瘤（乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌），作为泛癌种靶向递送策略。 代表药物：FAP-IL2融合蛋白（RO6874281，罗氏）处于临床开发，将IL-2靶向递送至肿瘤微环境，激活免疫细胞；FAP-ADC（如Bayer的FAP-DM1）处于早期临床。目前尚无FAP靶点抗体药物获批，该靶点主要作为肿瘤微环境递送平台而非直接治疗靶点。 ♀抗体君♀ Q8535 CA9靶点介绍及代表药物？ CA9（碳酸酐酶9）是跨膜金属酶，在缺氧条件下通过HIF-1α诱导表达，参与pH调节，维持肿瘤细胞在酸性微环境中的存活。CA9在正常组织中表达极低，在肾透明细胞癌中近乎100%表达，是肾癌的特异性靶点。CA9高表达与肿瘤侵袭、转移和预后不良相关。CA9抗体通过ADCC、CDC机制杀伤CA9阳性肿瘤细胞；CA9 ADC和CAR-T也在开发中。可治疗的疾病包括肾透明细胞癌、其他缺氧相关实体瘤。 代表药物：Girentuximab（Wilex）是CA9抗体，用于肾癌的成像诊断和治疗探索，但III期研究未达主要终点；目前CA9 CAR-T和ADC处于临床开发阶段，在肾癌中显示初步疗效，该靶点仍需进一步验证。 ♀抗体君♀ Q8536 PSMA靶点介绍及代表药物？ PSMA（前列腺特异性膜抗原）是II型跨膜糖蛋白，在前列腺癌细胞表面高表达（表达量可增加100-1000倍），在前列腺癌转移灶中表达更高，是前列腺癌诊断和治疗的理想靶点。PSMA具有叶酸水解酶和神经肽酶活性，参与细胞迁移和存活。PSMA抗体可用于前列腺癌成像（PET/CT），也可作为ADC或CAR-T的靶向臂，将治疗载荷递送至前列腺癌细胞。可治疗的疾病包括转移性去势抵抗性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌。 代表药物：Lutetium-177 PSMA-617（Pluvicto）是PSMA靶向放射性配体疗法，非抗体药物；PSMA ADC（如ARX517）处于临床开发阶段；PSMA CAR-T也处于早期临床研究。目前尚无PSMA靶点抗体药物获批，该靶点主要以放射性配体和小分子药物为主。 ♀抗体君♀ Q8537 RSV靶点介绍及代表药物？ RSV（呼吸道合胞病毒）融合蛋白（F蛋白）是RSV病毒包膜上的糖蛋白，介导病毒与宿主细胞膜融合及病毒进入，是RSV中和抗体的主要靶点。F蛋白在RSV A和B亚型中高度保守。RSV抗体通过结合F蛋白的融合前构象（pre-F），阻断病毒与细胞膜融合，中和病毒，预防RSV感染。可治疗的疾病包括RSV感染预防（呼吸道合胞病毒下呼吸道疾病）。 代表药物：帕利珠单抗（Synagis）是全球首个RSV抗体，用于高危婴幼儿（早产儿、先天性心脏病、慢性肺病）的RSV季节性预防；Nirsevimab（Beyfortus）是长效RSV抗体，通过Fc工程延长半衰期，单次给药覆盖整个RSV季节，已获批用于所有婴幼儿的RSV预防，是RSV预防的重大突破。 ♀抗体君♀ Q8538 SARS-CoV-2靶点介绍及代表药物？ SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike蛋白）是病毒表面糖蛋白，通过其受体结合域（RBD）与宿主细胞ACE2受体结合，介导病毒进入，是新冠病毒中和抗体的主要靶点。刺突蛋白在病毒变异过程中不断突变，导致抗体中和活性下降。SARS-CoV-2抗体通过结合刺突蛋白RBD区域，阻断与ACE2结合，中和病毒，预防和治疗COVID-19。 可治疗的疾病包括COVID-19的预防（暴露前/暴露后预防）和治疗（轻中症高风险患者）。代表药物：Casirivimab/imdevimab（REGEN-COV）、Bamlanivimab/etesevimab、Sotrovimab、Tixagevimab/cilgavimab（Evusheld）等，但因病毒变异导致大部分抗体失效，目前多数已撤市或限制使用，仅少数对特定变异株仍有活性。 ♀抗体君♀ Q8539 C5靶点介绍及代表药物？ C5是补体系统级联反应的关键组分，在补体活化后裂解为C5a（强效过敏毒素）和C5b（启动膜攻击复合物形成），介导炎症、细胞溶解和组织损伤。补体过度活化在阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力等疾病中发挥核心致病作用。C5抗体通过结合C5，阻断其裂解，抑制补体级联反应下游通路，减少炎症和细胞损伤。可治疗的疾病包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病。 代表药物：依库珠单抗（Soliris）是全球首个C5抗体，开创了补体靶向治疗新时代；瑞利珠单抗（Ultomiris）为长效C5抗体，给药间隔延长至8周，提高了患者便利性；Crovalimab（派圣凯）是中国自主研发的可皮下给药C5抗体。 ♀抗体君♀ Q8540 CGRP受体靶点介绍及代表药物？ CGRP受体是由降钙素受体样受体（CLR）和受体活性修饰蛋白1（RAMP1）组成的异源二聚体，表达于三叉神经节、脑血管平滑肌等组织。CGRP与其受体结合后，激活cAMP通路，引起血管扩张、神经炎症和疼痛信号传导，是偏头痛的关键介质。CGRP受体抗体通过结合CGRP受体，阻断CGRP与其受体的相互作用，抑制下游信号通路，预防偏头痛发作。可治疗的疾病包括发作性偏头痛、慢性偏头痛的预防性治疗。 代表药物：Erenumab（Aimovig）是全球首个靶向CGRP受体的全人源抗体，通过阻断CGRP与受体结合，显著降低偏头痛发作频率，给药方式为每月一次皮下注射，是偏头痛预防性治疗的里程碑药物，与靶向CGRP配体的抗体共同开创了偏头痛特异性预防治疗新时代。 ♀抗体君♀ Q8541 IL-1RAP靶点介绍及代表药物？ IL-1RAP（IL-1受体辅助蛋白）是IL-1信号通路的关键共受体，与IL-1RI结合形成高亲和力受体复合物，介导IL-1α、IL-1β和IL-1Ra的信号传导。IL-1RAP在多种炎症性疾病和肿瘤中表达上调，是抗炎和抗肿瘤的双重靶点。IL-1RAP抗体通过阻断IL-1RAP与IL-1RI的相互作用，抑制IL-1信号通路，同时可通过ADCC清除IL-1RAP阳性肿瘤细胞。可治疗的疾病包括IL-1相关自身炎症性疾病（如痛风、家族性地中海热）、髓系白血病（临床前）。 代表药物：尚无IL-1RAP抗体获批上市，CAN04处于临床开发阶段，用于非小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤与化疗联合治疗，该靶点尚在探索中，主要作为IL-1通路调控和肿瘤免疫治疗的双重靶点。 ♀抗体君♀ Q8542 GM-CSF靶点介绍及代表药物？ GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）是主要由T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞产生的细胞因子，促进髓系细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞）分化、活化和存活。GM-CSF在类风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫病中驱动炎症反应，尤其是巨噬细胞和中性粒细胞介导的组织损伤。GM-CSF抗体通过中和GM-CSF，抑制髓系细胞活化，减少炎症因子释放，发挥抗炎作用。可治疗的疾病包括类风湿关节炎、COVID-19相关过度炎症。 代表药物：奥替利单抗（Otilimab，葛兰素史克），在类风湿关节炎III期研究中显示一定疗效但未达主要终点；伦泽鲁单抗（Lenzilumab）用于COVID-19治疗，该靶点抗体药物尚未有重磅产品上市，仍需更多临床验证。 ♀抗体君♀ Q8543 IFN-γ靶点介绍及代表药物？ IFN-γ（干扰素-γ）是Th1细胞、CTL、NK细胞产生的关键促炎细胞因子，通过激活JAK/STAT1通路，诱导M1型巨噬细胞极化、MHC分子上调、T细胞活化和炎症反应。IFN-γ在噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、移植物抗宿主病等过度炎症状态中发挥核心致病作用，可导致危及生命的全身性炎症。IFN-γ抗体通过中和IFN-γ，阻断其与受体结合，抑制下游炎症通路，快速控制过度炎症反应。可治疗的疾病包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、成人Still病。 代表药物：依帕伐单抗（Gamifant）是全球首个获批的IFN-γ抗体，用于治疗难治性、复发性或进展性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，填补了该罕见病治疗空白，显著改善患者预后。 ♀抗体君♀ Q8544 IL-36R靶点介绍及代表药物？ IL-36R（IL-36受体）是IL-1受体家族成员，其配体IL-36α、β、γ在皮肤中高表达，通过激活NF-κB和MAPK通路，驱动中性粒细胞浸润、角质形成细胞增殖和炎症因子释放。IL-36通路在泛发性脓疱型银屑病中发挥核心致病作用，该病是一种罕见但严重的自身炎症性皮肤病。IL-36R抗体通过阻断IL-36与受体的结合，抑制下游炎症通路，快速控制皮肤脓疱和全身炎症反应。可治疗的疾病包括泛发性脓疱型银屑病（急性发作期）。 代表药物：佩索利单抗（Spevigo）是全球首个IL-36R抗体，获批用于泛发性脓疱型银屑病的急性发作治疗，单次给药可快速清除脓疱，是该罕见病的首个靶向治疗药物，具有突破性临床价值。 ♀抗体君♀ Q8545 CD19靶点介绍及代表药物？ CD19是表达于B细胞表面的跨膜糖蛋白，从前B细胞到成熟B细胞广泛表达，浆细胞不表达。CD19是B细胞受体复合物的共受体，参与B细胞活化、增殖和分化。CD19在大多数B细胞淋巴瘤和白血病中高表达，在自身免疫病中B细胞异常活化也发挥重要作用。CD19抗体通过ADCC、CDC机制清除B细胞，用于治疗B细胞介导的自身免疫病和B细胞肿瘤。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎（自身免疫）；弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（肿瘤）。 代表药物：Inebilizumab（Uplizna）是CD19抗体，用于视神经脊髓炎谱系疾病，通过耗竭CD19阳性B细胞和浆细胞，减少致病性自身抗体产生；Tafasitamab（Monjuvi）用于淋巴瘤治疗。 ♀抗体君♀ Q8546 BAFF靶点介绍及代表药物？ BAFF（B细胞活化因子）是TNF家族成员，由单核细胞、树突状细胞、T细胞产生，通过结合BAFF-R、BCMA、TACI受体，促进B细胞存活、成熟和分化。BAFF过表达与系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等自身免疫病中B细胞过度活化相关。BAFF抗体通过中和BAFF，减少BAFF介导的B细胞存活信号，促进自身反应性B细胞凋亡，降低自身抗体水平。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、IgG4相关疾病等。 代表药物：贝利尤单抗（Benlysta）是全球首个BAFF抗体，获批用于系统性红斑狼疮，显著改善疾病活动度，减少激素用量，是狼疮治疗的重大突破；泰它西普（泰爱）是中国自主研发的BAFF/APRIL双靶向融合蛋白，也获批用于系统性红斑狼疮。 ♀抗体君♀ Q8547 CD40L靶点介绍及代表药物？ CD40L（CD154）是表达于活化T细胞、血小板表面的TNF家族成员，与B细胞、树突状细胞、巨噬细胞上的CD40结合，介导T细胞与抗原呈递细胞相互作用，促进B细胞活化、抗体类别转换、生发中心形成和记忆B细胞产生。CD40L过表达与系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植物抗宿主病等自身免疫病相关。CD40L抗体通过阻断CD40L/CD40相互作用，抑制T细胞依赖的B细胞活化，减少自身抗体产生，调节免疫应答。可治疗的疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植物抗宿主病、血小板减少症等。 代表药物：Dapirolizumab pegol（UCB）处于临床开发阶段；Ruplizumab（已撤市）因血栓风险受限。该靶点因血栓安全性问题开发受阻，新一代分子通过Fc工程或片段化降低风险。 ♀抗体君♀ Q8548 α4β7整合素靶点介绍及代表药物？ α4β7整合素是表达于T细胞表面的黏附分子，与肠道血管内皮细胞上的MAdCAM-1结合，介导T细胞向肠道组织的归巢。在炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）中，活化的T细胞通过α4β7整合素异常归巢至肠道，驱动肠道炎症。α4β7整合素抗体通过阻断α4β7与MAdCAM-1的相互作用，抑制T细胞向肠道的归巢，减少肠道局部炎症反应，而不影响全身免疫。可治疗的疾病包括中重度溃疡性结肠炎、克罗恩病。 代表药物：维得利珠单抗（Entyvio）是全球首个α4β7整合素抗体，选择性作用于肠道，具有肠道特异性，避免了全身性免疫抑制的副作用，在炎症性肠病治疗中具有重要地位，是溃疡性结肠炎和克罗恩病的一线生物制剂。 ♀抗体君♀ Q8549 IL-23靶点介绍及代表药物？ IL-23是由p19和p40亚基组成的异源二聚体细胞因子，主要由巨噬细胞和树突状细胞产生，通过结合IL-23受体促进Th17细胞存活、扩增和效应功能。IL-23在银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病中发挥核心致病作用，是驱动Th17通路的上游关键因子。IL-23抗体通过特异性中和IL-23（p19亚基），阻断Th17通路，保留IL-12介导的抗感染免疫功能，具有更优的安全性。可治疗的疾病包括中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。 代表药物：古塞奇尤单抗（Tremfya）、瑞莎珠单抗（Skyrizi）、替拉珠单抗（Ilumya）。瑞莎珠单抗在银屑病治疗中显示出极高的皮损清除率（PASI 90达80%以上，PASI 100达60%），给药间隔为每12周一次，是银屑病治疗的新标杆。 ♀抗体君♀ Q8550 TSLP靶点介绍及代表药物？ TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是上皮来源的警报素细胞因子，通过结合TSLP受体（TSLPR/IL-7Rα复合物）激活树突状细胞、T细胞、2型固有淋巴细胞，驱动Th2型免疫应答。TSLP是哮喘、特应性皮炎、鼻息肉等2型炎症性疾病的上游关键因子，在气道炎症起始阶段发挥核心作用。TSLP抗体通过中和TSLP，阻断上游炎症启动信号，抑制下游多条炎症通路（Th2、Th17等），具有广泛的抗炎作用。可治疗的疾病包括中重度哮喘（嗜酸性粒细胞型和非嗜酸性粒细胞型）、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。代表药物：Tezepelumab（Tezspire）是全球首个TSLP抗体，获批用于中重度哮喘，无论嗜酸性粒细胞水平均可获益，是首个不限于2型炎症的哮喘生物制剂，拓展了哮喘靶向治疗的适用人群。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion 抗体药研发CMC知识8000问答|| 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-8000 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 抗体药研发CMC问答 [4001~4500] 抗体药研发CMC问答 [4501~5000] 抗体药研发CMC问答 [5001~5500] 抗体药研发CMC问答 [5501~6000] 抗体药研发CMC问答 [6001~6500] 抗体药研发CMC问答 [6501~7000] 抗体药研发CMC问答 [7001~7500] 抗体药研发CMC问答 [7501~8000]Q&A 8001-10000 扫码添加“抗体君”微信学习 It always seems impossible until it’s done 更多学习资料请点击下面二维码加入群聊 “抗体君Club” 您的每一次的“关注”，我都认真的当作是爱！

2026年1月，《Drug Resistance Updates》（IF 21.7）发表综述《肿瘤免疫类器官在免疫治疗耐药及药物筛选中的应用》，系统探讨了肿瘤免疫类器官这一前沿技术如何打破传统体外模型的局限，为攻克免疫治疗耐药难题提供了全新的视角。 作者：Minghui Zhang, Lijun Li, Qingwei Meng, Mingzhu Yin, et al.期刊：Drug Resistance Updates (2026)DOI：10.1016/j.drup.2026.101360背景简介 免疫检查点阻断（ICB）疗法虽已重塑肿瘤治疗格局，但临床中仅有少数患者能获得长期获益，原发性和获得性耐药仍是难以逾越的障碍。肿瘤微环境（TME）的复杂异质性以及患者个体间的免疫反应差异，使得传统二维细胞系和动物模型在预测人体免疫反应时显得“力不从心”。 类器官（Organoids）作为三维体外模型，虽能高度保留父本肿瘤的遗传和表型特征，但传统肿瘤类器官往往缺乏基质细胞和免疫细胞，形成“免疫荒漠”。为攻克这一难题，肿瘤免疫类器官（Tumor Immune Organoids）应运而生。这种模型通过在体外重建复杂的免疫、基质与肿瘤相互作用，成为研究免疫耐药机制、开发个性化治疗方案及高效药物筛选的颠覆性平台。文章亮点 全景构建策略：系统总结了从传统的“成分重组（Co-culture）”到保留原位微环境的“整体培养（ALI/Microfluidics）”等多种类器官构建前沿技术。 耐药机制深度剖析：详细解析了利用类器官揭示的肿瘤内在（遗传、信号通路、表观遗传）与外在（TME浸润、代谢重编程、外泌体）免疫耐药机制。 临床转化桥梁：强调了类器官在预测个体化免疫治疗反应（如CAR-T、双抗、疫苗）中的极高准确性（部分研究达100%）。 前瞻性技术融合：探讨了AI驱动的图像分析与自动化培养系统在标准化类器官研究中的潜力。重点 1：肿瘤免疫类器官的多样化构建策略——从物理模拟到功能重建 传统肿瘤类器官主要由上皮肿瘤细胞组成，难以模拟复杂的免疫应答。本文详细梳理了将“冷”类器官变为“热”免疫模型的两条主路： 成分重建法（Co-culture）：将患者来源的肿瘤类器官（PDOs）与特定的基质细胞（如CAFs）或免疫细胞（如PBMCs、TILs、巨噬细胞、NK细胞）按比例共培养。这种方法的优势在于组分可控，便于研究单一细胞类型对肿瘤行为的影响。 原位保留法（Native Models）： 气液界面（ALI）培养：通过将肿瘤组织块嵌入细胞外基质（ECM）并放置在跨孔容器中，使顶部接触空气。这种技术能原封不动地保留肿瘤上皮、基质及内源性浸润淋巴细胞（TILs），并在体外维持长达1-2个月。 微流控（Microfluidic）技术：利用微流控芯片精确控制流体剪切力和营养梯度，实现高通量、小样本量的类器官培养，极大地缩短了药筛周期（缩短至1-2周）。 图2：展示了两种构建路径的逻辑，左侧为“自下而上”的重组过程，通过加入工程化或扩增后的基质/免疫细胞实现复杂化；右侧为“自上而下”的保留过程，利用ALI或微流控设备保护原始组织的结构完整性。重点 2：利用类器官平台拆解肿瘤内在免疫耐药机制 类器官模型的一大杀手锏是其可操作性。通过CRISPR/Cas9基因编辑或小分子抑制，研究者可以在类器官中精确模拟突变如何导致免疫逃逸： 遗传特征重塑：论文提到，STK11突变的肺癌类器官表现出明显的“冷肿瘤”特征；SMAD4缺陷的胃癌类器官则通过上调PD-L1和下调4-1BBL逃避免疫监视。 致癌信号通路调控：借助类器官共培养系统，研究者发现TGM2通过微管介导的囊泡运输分泌抑制性细胞因子。此外，TBK1被鉴定为关键耐药因子，抑制TBK1可诱导肿瘤细胞对TNF和IFN-γ产生的凋亡敏感。 物理屏障的发现：尤其引人注目的是，在肺癌类器官研究中发现，COL3A1和COL6A1等胶原蛋白会在耐药肿瘤周围形成“城堡”或“盔甲”式的物理屏障，阻断T细胞的浸润和攻击。 图4：深入解析了类器官如何帮助识别多条致癌通路。例如，通过类器官可以观察到JAK-STAT通路的异常如何影响炎症反应，以及USP19等酶如何通过调节PD-L1的泛素化降解来控制免疫逃逸。重点 3：模拟肿瘤微环境（TME）的动态交互与代谢压迫 免疫治疗的成败很大程度上取决于TME的状况。肿瘤免疫类器官能模拟活体内的多种非细胞因素： 代谢重编程：类器官模型揭示了高乳酸、低糖环境如何损害树突状细胞（DCs）的抗原提呈能力。通过调节PKM2或抑制谷氨酰胺代谢，可以重新激活类器官中的T细胞杀伤力。 外泌体介导的“远程操控”：肿瘤细胞分泌的含有miR-424的外泌体被证明能下调T细胞和DCs上的CD28-CD80/86共刺激信号，类器官模型为观察这种胞间通讯提供了绝佳视角。 细胞因子的网络：TGF-β、IL-6和IL-8在类器官模型中均被证明是促进免疫抑制细胞（如MDSCs）浸润或诱导T细胞耗竭的关键推手。 图5：系统地描绘了肿瘤免疫类器官在模拟TME交互中的核心地位。类器官不仅是靶标，更是复杂的信号转导中心，涵盖了从T细胞激活、耗竭到巨噬细胞极化（M1/M2）的全过程。重点 4：迈向精准医学——类器官在新型免疫药物预测中的应用 相比传统生物标志物（如PD-L1 IHC或TMB），肿瘤免疫类器官具备更高的功能性预测能力。 个性化药筛：类器官可用于筛选双特异性或三特异性抗体（如CEACAM5×CD3）。在CRC类器官中，CEA的高表达水平与cibisatamab的敏感性直接相关。 CAR-T/NK细胞评估：临床试验（如NCT05168423）已开始利用患者自身的类器官作为“替身”，实时评估双靶向CAR-T细胞对胶质母细胞瘤的杀伤效果，其结果与患者脑脊液中的CAR-T植入程度高度吻合。 疫苗开发：类器官被用于测试新抗原疫苗，观察其诱导TCR克隆扩增和TME重塑的能力。 图8：对比了传统“标准医学”与“基于类器官的精准免疫治疗”。类器官作为桥梁，将庞大的患者群体精确聚类，针对性地匹配ICB、CAR-T、双抗或疫苗，实现了从“试错法”向“靶点响应”的跨越。重点 5：技术革新与挑战——AI与标准化的力量 虽然前景广阔，但类器官技术仍面临培养效率低（平均成功率36.8%）、周期长（通常需1个月）等挑战。 自动化与AI：文章提出，集成AI算法（如OrganoIDNet）可以对明场图像进行长时程监控，通过偏心率评估和尺寸变化精确量化药效，消除主观偏差。 低温保存：新型的组织冷冻技术（成功率达95.2%）使得建立大规模活体肿瘤组织库成为可能，为后续ALI培养提供了灵活的时间窗。总结与展望 肿瘤免疫类器官不仅是一个体外模型，它更是解析生命动态、预测临床结局的“精密仪器”。通过整合多组学单细胞测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，研究者可以更深层次地理解类器官在培养过程中的转录状态演变。 展望未来：随着3D生物打印技术的精进、血管化组件的引入以及AI驱动的实时交互分析，肿瘤免疫类器官将进一步向“器官芯片（Organ-on-a-chip）”进化。它们将不仅限于实验室中的机制探索，更将深入临床一线，为每一位肿瘤患者提供真正意义上的“量身定制”方案，彻底扭转免疫治疗的耐药僵局。 图7：概括了全篇的核心愿景：通过类器官发现新靶点、优化联合治疗方案（如疫苗+检查点抑制剂）、并利用实时监测曲线指导临床决策。这代表了未来肿瘤精准医疗的终极形态。 欢迎各位咨询——科途官方客服： 关于科途医学 科途医学是一家专注于类器官培养全流程产品、类器官建模服务、类器官疾病模型库建设、临床前药物发现、转化医学CRO服务的高科技公司，可提供类器官一站式解决方案。基于分泌蛋白质组学筛选技术，公司已经建立了40多种组织的类器官培养方法。产品包括EHSgel 基质胶、多种类器官培养基、类器官相关细胞因子、组织消化酶解液、类器官分离回收液、类器官冻存液等。我们致力于提供高质量、更可靠的类器官产品，助力客户科学研究的进展，欢迎您来电咨询。 使用科途医学类器官产品或模型发表的科研文献列表(部分) 订购及业务咨询：info@K2Oncology.com 技术服务咨询：TechSupport@k2oncology.com 联系电话：010-67889128，13371633638（微信同步），17778038351 网址：www.K2Oncology.com 地址： ●北京市北京经济技术开发区经海六路5号院东尚·E园10号楼1层109 ●浙江省湖州市红丰路1366号6幢10楼1001室   ●河北省廊坊市固安县新兴园肽谷生物医药加速器产业园1号楼A1-1-4室