FSTL3

*仅供医学专业人士阅读参考 全球范围内，每年不健康的饮食因素可导致1100万人死亡，并造成2.55亿伤残调整寿命年的损失。 遵循健康的膳食模式有助于降低慢性病和死亡的风险。然而，目前常见的健康膳食模式中，尚不明确哪些膳食模式对于降低慢性代谢性疾病发生风险和延长健康寿命的效果更佳。 另外，有研究表明，体内的生物标志物在量化膳食摄入方面显示出巨大潜力，有望作为传统膳食评估的重要补充。然而，蛋白组学能否作为膳食评估的重要补充尚不清楚。膳食模式相关的蛋白组学指纹图谱是否影响糖尿病、心血管病等常见慢性代谢性疾病的发生风险亦不明确。此外，健康膳食模式影响常见慢性代谢性病的潜在调控机制也亟待探索。 近日，华中科技大学公共卫生学院刘刚团队在Nature Food在线刊发了的最新研究成果[1]。 这项研究发现，与侧重关注单一宏量营养素或炎症因子水平的膳食模式相比，强调食物摄入均衡和种类全面的5种膳食模式（即地中海膳食、MIND膳食、AHEI-2010膳食、DASH膳食和hPDI膳食）在降低慢性代谢性疾病和死亡风险方面具有更显著的保护作用。 另外，8种健康膳食模式的蛋白组学特征谱与糖尿病、心血管病等慢性代谢性疾病和死亡风险显著相关。同时，FSTL3（卵泡抑素相关蛋白3）等关键蛋白在多种膳食模式与常见慢性代谢性疾病关联中发挥重要的中介作用。 研究成果表明，蛋白组学在应用于膳食营养精准评估方面具有重要潜力，并为解析膳食因素影响糖尿病、心血管病等慢性代谢性疾病的潜在机制提供了新的思路。 ▲ 论文首页截图 这项研究构建了8种健康膳食模式评分，包括地中海膳食（MED）、替代健康膳食指数-2010（AHEI-2010）、终止高血压膳食（DASH）、地中海-DASH干预神经退行性病变膳食（MIND）、健康植物性膳食指数（hPDI）、抗炎膳食（rE-DII）、健康低碳膳食（HLCD）和健康低脂膳食（HLFD）。 研究共纳入约2.2万名同时拥有膳食数据和蛋白组学数据的参与者，经过10.4年至11.9年的中位随访，共发生627例糖尿病、3215例心血管疾病、309例痴呆、640例慢性呼吸系统疾病、609例慢性肾脏疾病、1806例癌症和1585例死亡。 在分析的2915种蛋白标志物中，研究人员发现与8种膳食模式显著相关的蛋白数量范围为595到1177个。进一步的KEGG富集分析显示，与各个膳食模式相关的蛋白主要富集于与脂质代谢及动脉粥样硬化、免疫、炎症等功能相关的通路。此外，共有378种蛋白与所有8种膳食模式均显著相关，这些蛋白主要富集在病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用抗病毒通路、溶酶体、补体和凝血级联通路。 这项研究还明确了8种膳食模式对应的蛋白组学特征谱，能够反映参与者对各个膳食模式的依从性以及其在体内引起的蛋白组变化。在校正多种混杂因素后分析发现，8种膳食模式的蛋白组学特征谱与发生糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病、慢性肾脏疾病、癌症和死亡风险之间存在显著关联，并在进一步调整对应的膳食模式后，该关联依然显著。 ▲ 8种膳食模式及其蛋白特征谱与常见慢性代谢性疾病和死亡风险的关联 在预期寿命方面，遵循8种健康膳食模式其平均预期寿命可以延长0.35-3.80年，而膳食模式对应的蛋白组学特征谱其平均预期寿命提高3.74-16.72年。 ▲ 八种膳食模式及其蛋白特征谱对预期寿命延长的影响 此外，研究人员还发现，FSTL3等蛋白在多种健康膳食模式与慢性代谢性疾病和死亡关联中均发挥潜在的中介作用。这些蛋白的发现为解析膳食模式影响糖尿病等慢性代谢性疾病的潜在机制提供了新的科学线索。 总的来说，刘刚团队这个研究基于膳食和蛋白组学数据，首次明确8种健康膳食模式对应的蛋白组学特征谱，并证实这些蛋白特征谱与常见的慢性代谢性疾病发生和死亡风险显著相关。 研究表明，蛋白组学为膳食营养精准评估提供了全新视角，并为解析膳食因素影响糖尿病、心血管病等慢性代谢性疾病的潜在机制提供了新的线索。 华中科技大学公共卫生学院博士研究生朱凯、李睿为共同第一作者，刘刚教授为通讯作者。研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划项目等资助。 参考文献： [1].Zhu K, Li R, Yao P, et al. Proteomic signatures of healthy dietary patterns are associated with lower risks of major chronic diseases and mortality. Nat Food. Published online September 27, 2024. doi:10.1038/s43016-024-01059-x 责任编辑丨BioTalker

2019年，《柳叶刀》发布了全球饮食领域首个大规模重磅研究——195个国家和地区饮食结构造成的死亡率和疾病负担，结果显示：不良饮食导致全球每年损失2.55亿个残疾调整寿命年，同时有五分之一的死亡人数与不良饮食有关，相当于1100万人。 相反，如果能够坚持健康的膳食模式，不仅能够有效地预防慢性疾病，还能进一步延长健康寿命。 所谓“民以食为天”，每一口食物都像是一块拼图，最终拼凑出你的健康蓝图。因此，想要探究饮食与慢病之间的关系，只局限于单一的食物或营养素是远远不够的，更有实际意义的是评估膳食模式（包含各种食物、饮品和营养素之间的协同和累积效应）。 近日，来自华中科技大学同济医学院的研究团队综合考虑了8种饮食模式，评估了它们与降低慢病风险之间的关系。讨论的八种模式中，地中海饮食、得舒饮食、健脑饮食、替代健康膳食指数2010和健康植物基础饮食指数这5种膳食模式更能降低主要慢性病的发病率以及死亡率，强调了饮食均衡、全面的重要意义。 不过，这8种饮食模式均属健康范畴，而且“多多少少”具有延寿作用。具体来说，45岁及以上的人群中，与最低十分位数相比，膳食评分处于最高十分位数的个体的预期寿命增加了0.35-3.80年，相应的蛋白质组特征的预期寿命增加3.74-16.72年。 DOI: 10.1038/s43016-024-01059-x 为了有更丰富的研究对象，团队从科研人最为熟悉的英国生物银行（UK Biobank）中收集到了超2万名参与者，并根据他们的24小时饮食评估问卷总结出了8种饮食模式，分别是： 1、地中海饮食（MED）：以植物性食物为主，包括大量蔬菜、水果、全谷物、豆类和坚果，适量鱼类和家禽，少量红肉和甜食，以及适量葡萄酒。 2、健脑饮食（MIND）：结合了地中海饮食和DASH饮食的原则，旨在促进大脑健康、预防神经退行性疾病。 3、替代健康膳食指数2010（AHEI-2010）：重点在评估饮食中营养素密度，强调充足摄入水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类，但限制反式脂肪、饱和脂肪和红肉的摄入。 4、得舒饮食（DASH）：旨在预防和控制高血压，推荐高钾、高镁、高钙和低钠的食物选择。 5、健康植物基础饮食指数（hPDI）：鼓励多摄入植物性食物，如全谷物、水果、蔬菜和豆类，同时限制动物性食物的摄入。 6、能量调整饮食炎症指数（E-DII）：通过构建日常饮食中的食物成分与炎症的潜在联系，量化为膳食炎症指数，评估饮食的炎症潜力，高rE-DII表示低炎症饮食。 7、健康低碳水化合物饮食（HLCD）：强调非淀粉性蔬菜的摄入，适量蛋白质和健康脂肪，限制高碳水化合物食物。 8、健康低脂肪饮食（HLFD）：鼓励低脂肪食物的摄入，强调水果、蔬菜、全谷物和瘦肉，限制高脂肪食物。 收集到的全部21,892名参与者的基础信息显示，具有较高健康饮食模式分数的参与者通常受教育程度较高，往往更可能服用多种维生素片，更不可能是当前吸烟者，同时体重指数（BMI）较低。 8种饮食模式的最高和最低十分位数参与者的基线特征 当然，饮食模式是个很大范畴的东西，为了方便统计调查，研究者选用血浆蛋白质作为健康评估、疾病诊断和预测以及识别治疗的重要靶点，并从英国生物银行中收集了参与者的Olink血浆蛋白特征，作为传统饮食评估法的补充。 当研究者对健康饮食模式进行富集分析后发现，与这8种模式相关的蛋白质数量从595到1,177个不等。使用KEGG方法分析后发现，大部分蛋白质会被富集到与脂质代谢和动脉粥样硬化、免疫功能、炎症、细胞增殖/分化等相关的通路中。 进一步的确定之后，研究者将8种饮食模式的蛋白质组特征锁定在254至516个蛋白质上。这些蛋白质组特征与相应的膳食模式评分存在明显的关联性，因此可作为健康饮食模式的依从性和蛋白质组反应的评估指标。 与能量调整膳食模式显著相关的蛋白质的KEGG通路条形图 经过10.4-11.9年的随访之后，共记录到627例糖尿病、3,215例心血管疾病、309例痴呆症、640例慢性呼吸道疾病、609例慢性肾脏疾病、1,806例癌症和1,585例总死亡。 多变量调整模型显示，MED、MIND饮食、AHEI-2010、DASH饮食和hPDI这五种饮食模式分数以及其蛋白质组特征，与主要慢性病的发生风险以及死亡率的降低显著相关（除了痴呆症和癌症）。不过，另外三种rE-DII、HLCD和HLFD的饮食模式分数与主要慢性病患病风险和死亡率无关，但其蛋白质组特征有关联。 归根到底，饮食模式算是一个大的概念，对于个人来说的操作性不强。研究者也考虑到这一因素，于是进一步分析了单个食物的影响。 结果显示，水果、全谷物、坚果、豆类和葡萄酒的摄入量摄入量过高，与特定慢性疾病或死亡率的风险降低有关；相反，土豆、快餐/油炸食品、红肉和含糖饮料的摄入量增加，则与特定健康结果的风险增加呈正相关。 膳食模式以及其蛋白质组特征与主要慢性病风险和死亡率之间的关系 具体到预期寿命，膳食模式的意义便更能凸显出来。 研究者发现，人到中年之后，坚持健康膳食更能长寿。具体来说，基于8种膳食模式，与最低十分位的相比，最高十分位个体的预期寿命增加了0.35至3.80年；而基于蛋白质组特征发现，寿命显著延长了3.74至16.72年。 其实，无论是降低慢性病发病率还是延长寿命，根源在于膳食模式改变了蛋白质水平。 在跨8种健康饮食模式的重叠蛋白质组标志物里，卵泡抑素样蛋白3（FSTL3）脱颖而出，其介导比例高达23.8-51.8%，被研究者认为是多种饮食模式分数与多种慢性疾病风险、死亡率之间关系的顶级介导因子。先前研究表明，FSTL3的主要作用是调节葡萄糖稳态和脂质分布。 此外，其他蛋白质，比如参与炎症和肿瘤进展、转移的斯钙素1（STC1）和CD302抗原，同样介导了8种饮食模式与多种疾病结果之间的显著关联。 举个更为具体的例子，以hPDI为例，瘦素和脂肪酸结合蛋白（FABP4）均是hPDI与慢性疾病以及死亡风险之间的显著介导因子，其中瘦素的介导比例范围是19.5-62.1%，FABP4为18.7-46.3%。 蛋白质对能量调整后膳食模式与糖尿病关系的中介作用估计比例 综上所述，遵循健康的饮食模式（比如：地中海饮食、MIND饮食、DASH饮食、AHEI-2010和hPDI）与血浆中特定的蛋白质组特征息息相关，而这些特征又与糖尿病、心血管疾病、癌症等多种慢性疾病风险降低和寿命提高有关。 因此，俗语说的“病从口入”真没错，很多慢性病都是被自己“一口一口吃出来的”；而相反，健康饮食能有效地降低疾病发生以及延长寿命，所以真正的“长生药”早就溶于每日的生活中。 参考资料： [1]Zhu, K., Li, R., Yao, P. et al. Proteomic signatures of healthy dietary patterns are associated with lower risks of major chronic diseases and mortality. Nat Food (2024). https://doi.org/10.1038/s43016-024-01059-x 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 震撼！医生感慨：我们的工作量猛增，到手工资反而变少，真心扛不动了！医生两项工作量都在增加！我国住院率突破20%！为啥总喜欢住院呀 ● 深度热议！病人进了手术室，医生索要3000元“专家费”，不给不做手术？卫健委回应！近3成医生飞刀过，说不清的飞刀，该如何面对？ ● Nature重磅：饭吃“六分饱”和间歇性禁食能延寿，但是要付出代价的！谷歌旗下抗衰老研究公司最新发文 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 程序化细胞死亡1配体1（PDL1）/程序化细胞死亡1（PD1）阻断免疫疗法为结直肠癌（CRC）的治疗提供了前景性策略，但治疗效果的各种限制仍然存在。 2024年2月1日，南京医科大学附属南京市第一医院研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“FSTL3 promotes tumor immune evasion and attenuates response to anti-PD1 therapy by stabilizing c-Myc in colorectal cancer”的研究论文， 研究揭示了 FSTL3 在 CRC 免疫逃避和 ICB 治疗耐药中的确切作用，这对于为那些对 ICB 治疗耐药的 CRC 患者寻找新的生物标志物和治疗途径至关重要。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06469-0 研究背景 01 由于饮食习惯、肥胖和生活方式因素，结直肠癌（CRC）已成为全球发病率和死亡率最高的消化系统恶性肿瘤。导致CRC进展的过程涉及多个癌基因在不同阶段的突变积累，肿瘤植入的免疫微环境也发挥着关键的调节作用。由于免疫系统在疾病防御和监测中的关键作用， 针对免疫系统的免疫治疗近年来已成为癌症治疗的前沿，为CRC的治疗开辟了新的途径。 针对 CRC 的免疫治疗，免疫检查点阻断（ICB）表现出相当大的优势，它针对免疫检查点，如程序性细胞死亡1（PD1）、程序性细胞死亡1配体1（PDL1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。然而，微卫星不稳定高（MSI-H）患者占对 ICB 有反应的 CRC 患者的大多数，而 MSI-H 患者仅占所有 CRC 病例的约 15%。除此之外，微卫星不稳定性低（MSI-L）患者的大多数和50％的MSI-H患者表现出对ICB的抵抗力。据猜测，肿瘤抗原呈递不足、T细胞疲劳以及肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号都有助于CRC中的ICB抵抗力。因此， 充分了解癌细胞对免疫系统的防御和逃逸机制是必要的，这是探索可能对免疫治疗有响应的人群所需的潜在生物标志物和发现新的免疫治疗靶点的先决条件。 Follistatin-like 3（FSTL3）是由脂肪组织、生殖系统、胰腺、肝脏、骨骼肌和胎盘释放的分泌性糖蛋白[8]。除了调节睾丸衰老和生长外，FSTL3还参与调节葡萄糖和脂质代谢。已经发现FSTL3促进脂质积累和炎症细胞因子的释放，以及在泡沫细胞中触发CD36和脂氧合酶1的表达。FSTL3还被证明有助于肺癌、肾癌和胃癌的发展，并适用于作为一种新的不良生存标志物。根据一些研究，FSTL3在CRC组织中高度表达，并与CRC患者的不良预后相关。然而， FSTL3在CRC的免疫逃避和免疫治疗反应中的功能和机制仍不清楚。 研究结果 02 根据先前的研究报告，类似于卵泡刺激素的3（FSTL3）可以通过诱导脂质积累在巨噬细胞中介导炎症反应。在此，我们揭示了FSTL3在CRC微环境中的恶性细胞中过度表达，特别是FSTL3的表达水平与肿瘤免疫逃逸和抗PD1治疗的临床疗效有关。进一步的研究确定了缺氧的肿瘤微环境通过HIF1α在CRC细胞中诱导FSTL3表达，FSTL3可以结合转录因子c-Myc（354-406氨基酸）来抑制后者的在免疫能力肿瘤模型中的结果验证了FSLT3在肿瘤细胞中的敲除增加了肿瘤微环境中CD8 T细胞的比例，减少了调节性T细胞（CD25 Foxp3）和疲劳T细胞（PD1 CD8）的比例，并协同提高了抗PD1治疗的疗效。总之， FSTL3增强了c-Myc介导的转录调控以促进免疫逃逸，并减弱了对CRC的抗PD1治疗反应，表明FSTL3作为免疫治疗效果的生物标志物以及CRC的新型免疫治疗靶点的潜力。泛素化并增加其稳定性，从而上调PDL1和吲哚醋酸2,3-二氧化酶1（IDO1）的表达。 研究结论 03 总之，研究发现FSTL3不仅在CRC的癌细胞中高表达，而且与免疫逃逸有关。在癌细胞中，FSTL3通过与c-Myc的相互作用阻止了c-Myc的泛素化和降解，触发了下游PDL1和IDO1的转录表达，从而阻断了CD8 T细胞的抗肿瘤效应并增强了Tregs的浸润（图8D）。此外，FSTL3的高表达导致对抗PD1疗法的抵抗，可以通过与IDO1抑制剂的联合治疗逆转。 FSTL3在CRC微环境中的具体功能和机理示意图 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06469-0 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情