IL-18 x IL-1β x IL-6 x TNF-α

2025 天然多糖通过微生物-肠-脑轴 缓解抑郁症的作用机制与治疗潜力 中草药 2025 年 10 月 第 56 卷 第 19 期 Chinese Traditional and Herbal Drugs  2025 October Vol. 56 No. 19 吕志远 1，曹玲玲 2，游佩进 1，郝 娟 1，李文惠 1，宋建忠 3*，杨朝竣 1* 1. 新疆华春生物药业研发中心，新疆 乌鲁木齐 830011 2. 新疆心脑血管病医院，新疆 乌鲁木齐 830011 3. 新疆医科大学附属肿瘤医院 药学部，新疆 乌鲁木齐 830011 摘 要：抑郁症是全球疾病负担最重的精神障碍之一，其临床治疗目前仍面临治疗反应率低和传统药物不良反应较多等挑 战。近年来，微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）研究的进展表明，肠道菌群及其生物活性代谢产物可通过整合神经-内分泌-免疫通路，对神经系统功能起到关键调控作用，为抑郁症干预提供了新靶点。通过对可调节肠道菌群的天然多糖及其改善抑郁症的研究进行综述，系统阐释多糖经由 MGBA 介导的多模式抗抑郁机制，为推进抑郁症防治策略提供新见解。 关键词：天然多糖；微生物-肠-脑轴；抑郁症；肠道菌群；短链脂肪酸 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2025)19 - 7222 - 15  DOI:10.7501/j.issn.0253-2670. 2025.19.031 Mechanisms and therapeutic potential of natural polysaccharides in alleviating depression via microbiota-gut-brain axis  LYU Zhiyuan1 , CAO Lingling2 , YOU Peijin1 , HAO Juan1 , LI Wenhui1 , SONG Jianzhong3 , YANG Zhaojun1 1 Xinjiang Huachun Biopharmaceutical R & D Center, Urumqi 830011, China 2 Xinjiang Cardiovascular and Cerebrovascular Hospital, Urumqi 830011, China 3 Department of Pharmacy, the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China Abstract: Depression is one of the most burdensome mental disorders worldwide, and its clinical management still faces challenges such as low treatment response rates and frequent adverse effects associated with conventional pharmacological agents. Recent advances in the study of microbiota-gut-brain axis (MGBA) have revealed that gut microbiota and their bioactive metabolites play a key regulatory role in neurological function by integrating neuro-endocrine-immune pathways, thereby offering novel targets for intervention in depression. This review summarizes current research on natural polysaccharides that modulate the gut microbiota and alleviate depression, systematically elucidating the multi-modal antidepressant mechanisms mediated via MGBA, and provides new insights for advancing strategies for the prevention and treatment of depression. Key words: natural polysaccharides; microbiota-gut-brain axis; depression; gut microbiota; short-chain fatty acids 抑郁症是一种复杂的神经精神疾病，具有高致残率、自杀相关死亡风险增加和早逝等特点，已成为全球重大公共卫生问题[1]。其核心临床表现包括持续性快感缺失、认知功能障碍和情绪低落，常伴有食欲紊乱、睡眠结构破坏和精神运动迟滞等躯体症状[2]。除神经精神表现外，抑郁症还可引发肠道屏障损伤、神经免疫失调和神经退行性病变等[3]。尽管现有循证医学证据表明抗抑郁药物联合心理治疗对抑郁症具有临床疗效，但该综合干预模式的 效果普遍处于中等水平，且不同个体间存在反应异质性[4-5]该病的病因学复杂性源于以下病理机制的交汇：（1）单胺类神经递质 [多巴胺、5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）、 去 甲 肾 上 腺 素（noradrenaline，NE）]失衡；（2）下丘脑-垂体-肾上腺 （hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能障碍伴皮质醇分泌亢进；（3）小胶质细胞介导的神经炎症；（4）线粒体氧化应激级联反应；（5）海马神经可塑性缺陷 （图 1）[6-11]。这些相互关联的通路构成了病理生理网络，对传统单靶点药物治疗提出了挑战。此外，合成抗抑郁药物的长期使用可能引发代谢并发症和器官毒性，促使研究转向具有多靶点调节能力和良好安全性的天然化合物。 图 1 抑郁症的多维病理机制 Fig. 1 Multidimensional pathological mechanisms involved in depression 最新研究阐明了肠道菌群在抑郁症发病机制中的关键作用。人类胃肠道内由细菌、古菌、真菌和病毒组成的复杂微生物群落，统称为第 2 基因组[12-14]。这一动态生态系统通过微生物-肠-脑轴 （microbiota gut-brain axis，MGBA）与中枢神经系统（central nervous system，CNS）进行双向交流，为抑郁症病 因学提供了新的机制解释。临床研究显示抑郁症患者存在肠道菌群失调，其特征为短链脂肪酸 （short chain fatty acid，SCFA）生成减少和 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介导的神经炎症激活[15-17]。值得注意的是，肠道微生物不仅能合成可直接进行神经信号传导的神经活性代谢物，还能调节脑源性神经营养因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达和神经递质受体谱[18-19]。这些发现使 MGBA 成为抑郁症治疗的重要靶点。 多糖作为普遍存在的天然大分子，不仅具有抗炎、免疫调节和抗氧化等生物活性，还能通过选择 性调节肠道菌群发挥益生元作用[20-21]。微生物对多糖的代谢可产生 SCFA，后者通过迷走神经和循环途径增强肠道屏障完整性、调节免疫稳态并发挥神经保护作用[22-23]。现有证据证实多糖可通过菌群依赖性机制改善抑郁行为，包括 HPA 轴功能正常化、神经炎症抑制和海马神经发生增强等[24-27]。因此本文系统性地聚焦于天然多糖这一类物质，旨在梳理其通过 MGBA 干预抑郁症的独特多维机制。（1）多糖介导的肠道菌群重塑；（2）多糖的微生物代谢转化；（3）MGBA 介导的神经精神效应；（4）多糖的临床应用与现存问题，为开发靶向菌群的抗抑郁策略提供理论框架。 1 数据来源与检索 文献检索以 PubMed、Web of Science、CNKI 和万方数据知识服务平台。95%以上的文献来自 2015年 1 月—2025 年 4 月，以涵盖过去 10 年内的最新研究进展。仅纳入中英文原创研究及综述，排除会 议摘要、非公开发表数据及非多糖类研究。检索采用主题词与自由词相结合的方式，主要检索词为“抑郁症”“多糖”“微生物-肠-脑轴”“短链脂肪酸”“有关抑郁症多糖临床研究”等。  2 肠道菌群与抑郁症的关联概述 2.1 肠道菌群微环境与抑郁症  健康成人肠道内有着复杂的微生物群落，包括厚壁菌门 （Firmicutes）、拟杆菌门 （Bacteroidetes）、变 形 菌 门 （ Proteobacteria ） 和 放 线 菌 门（Actinobacteria）、和古菌、真菌、病毒及微真核生物。其中厚壁菌门与拟杆菌门占主导地位（约 90%），其次为变形菌门和放线菌门，而梭杆菌门与疣微菌门约占 10%[28-30]。对维持代谢、免疫及神经功能稳 态至关重要的核心有益菌群包括双歧杆菌属、乳杆菌属Lactobacillus、拟杆菌属 Bacteroides[31-32]。研究发现抑郁症患者的肠道菌群呈现显著失调。在门水平上，厚壁菌门丰度普遍降低，而拟杆菌门、变形菌门和放线菌门比例升高。在科水平上，酸氨基球菌科、理研菌科、卟啉单胞菌科和肠杆菌科 （Enterobacteriaceae）丰度高于健康样本，而拟杆菌科、瘤胃菌科、毛螺菌科 （Lachnospiraceae）、普雷沃菌科和丹毒丝菌科 （Erysipelotrichaceae）则减少。在属水平上，促炎菌群过度增殖，而抗炎菌群丰度下降[33-35] （图 2）。多项临床数据表明，抑郁症的菌群特征表现为促炎/条件致病菌过度增殖与有益菌耗竭的共同模式。这种失调通过以下机制最终导致神经炎症和突触可塑性损伤：SCFA 合成受阻、色氨酸-犬尿氨酸代谢途径偏移加剧，及 TLR4/NF-κB通路激活[36-41]。 图 2 健康个体与抑郁症患者肠道菌群变化 Fig. 2 Changes in gut microbiota between healthy individuals and patients with depression 2.2 MGBA 在抑郁症发病机制中的作用  胃肠道凭借其在营养代谢、免疫调节和神经内分泌信号传导中的核心作用被誉为第 2 大脑[42-43]。其与 CNS 的双向通讯机制正式命名为肠-脑轴[44-45]。这种多向交互通过神经、免疫及代谢通路实现肠-脑间的双向通讯[46-47]。作为副交感神经信号传递的关键通道，迷走神经不仅介导从情绪调节到免疫稳态等基础生理过程，同时接收肠道菌群代谢产物的调控信号[48-49]。最新证据表明，肠道微生物通过直接神经内分泌刺激和间接自主神经系统调控影响CNS 活动，其中微生物代谢产物、内分泌因子和免疫调节分子是主要介质[50-53]。抑郁症的发病机制与微生物代谢紊乱密切相关，尤其是 SCFA 生成减少和色氨酸代谢异常[54-55]。SCFA 由膳食纤维经厌氧菌发酵产生，占结肠脂肪酸总质量分数的 90%以上[56-57]。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶发挥神经保护作用，能增强海马 BDNF的表达和突触可塑性；丙酸则通过游离脂肪酸受体 2介导的机制维持血脑屏障完整性[58-60]。值得注意的是，95%的 5-HT 合成发生于肠嗜铬细胞，其合成前体色氨酸的生物利用度高度依赖微生物调控。菌群失调导致的色氨酸-5-HT 转化障碍会破坏单胺能神经传递，成为抑郁症状发生的关键通路。慢性神经炎症是抑郁症发病的典型特征。肠道屏障损伤导致脂多糖和微生物相关分子模式发生全身性核转位，通过激活模式识别受体引发促炎因子风暴[61-63]。这种炎症微环境破坏血脑屏障完整性，促使小胶质细胞活化并转化为促炎性 M1 表型。活化的小胶质细胞释放活性氧和兴奋性毒素，通过氧化应激和谷氨酸能失调的联合作用，诱发前额叶皮质和海马神经退行性病变[64-65]。同时出现的 HPA 轴功能亢进表现为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）/皮质酮水平升高和 BDNF 表达抑制，形成神经内分泌功能障碍与神经可塑性损伤的恶性循环（图 3）[66]。 GABA-γ-氨基丁酸；CRH-促肾上腺皮质激素释放激素；ZO-1-闭锁小带蛋白-1；TNF-α-肿瘤坏死因子-α；IL-1β-白细胞介素-1β。 GABA-γ-aminobutyric acid; CRH-corticotropin releasing hormone; ZO-1-zonula occludens-1; TNF-α-tumor necrosis factor-α; IL-1β-interleukin-1β. 图 3 MGBA 介导抑郁症的致病机制 Fig. 3 Pathogenic mechanisms of depression mediated by MGBA 3 天然多糖的特性及其对肠道菌群的调控作用 3.1 维持肠道菌群生态平衡 多糖难以被宿主基因组编码的酶类降解，但肠道菌群分泌的降解酶可分解多糖，促进其被宿主消化吸收。不可消化多糖经肠道菌群发酵后生成SCFA 不仅能为肠上皮细胞提供能量，促进其增殖 并维持肠道屏障功能，还有助于维持肠道稳态并增强免疫耐受[67]。此外在菌群组成方面，多糖可刺激益生菌增殖，同时抑制有害菌生长，从而调节肠道菌群并促进更平衡的菌群结构[68]。研究发现，黄芪多糖能提高酒精性肝损伤小鼠肠道中拟杆菌属的丰度，改善肠道菌群失调[69]。甘草多糖可上调乳杆菌科、疣微菌科和双歧杆菌科、S24-7 菌、丹毒丝菌属的丰度，同时下调瘤胃球菌科、毛螺菌科、肠杆菌科和丹毒丝菌科、脱硫弧菌属的丰度[70]。黄精叶多糖可增加小鼠肠道中厚壁菌门的丰度，降低拟杆菌门的丰度；在属水平上，乳杆菌属丰度增加，而毛螺菌科和拟杆菌属丰度降低[71]。铁皮石斛多糖可降低衰老模型小鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门 （F/B）的值，增加乳杆菌属的丰度[72]。葛根多糖可通过促进肠道有益菌增殖并抑制致病菌，有效缓解抗菌药 物相关性腹泻引起的结肠病变和肠道菌群失调[73]。芦笋多糖可影响结肠炎小鼠肠道 SCFA 水平，增加丙氨酸、异戊酸及 SCFA 总含量[74]。地黄多糖在肠道微生物作用下可发酵生成 SCFA，提高肠道中乙酸、丙酸和丁酸水平，对小鼠结肠炎产生有益作用[75]。此外，黄芪多糖能增加 SCFA 含量，进而调节肠道菌群[76]。竹茹多糖通过上调拟杆菌门和普雷沃氏菌属Prevotella 丰度，下调梭菌属和嗜胆菌属丰度来促进SCFA 生成，对调节肠道菌群平衡具有生物活性作用[77]。猴头菇多糖可增加 SCFA 产生菌的丰度，使体内 SCFA 水平恢复正常，从而减轻环磷酰胺诱导的小鼠免疫抑制[78]。岩藻多糖可提高拟杆菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌、布劳特氏菌属 Blautia 和普雷沃氏菌属的比例，改善小鼠代谢综合征和肠道营养不良[79-81]。因此，天然多糖能优化肠道有益菌群的组成和比例，促进健康菌群生长并降低致病菌丰度，从而使宿主维持健康的微生态平衡系统（图 4）。 3.2 对肠道屏障功能的增强作用 肠道作为动物体内与外界环境接触面积最大的器官，不仅是消化吸收的重要场所，更是抵御外源性病原体和毒素的防御屏障[82]。研究表明，多糖可通过调控紧密连接蛋白 （tight junction，TJ）表达及空间重组来增强肠道屏障的机械强度。TJ 蛋白的动态平衡是维持肠道选择性通透性的结构基础，其功能受肌球蛋白轻链激酶、蛋白激酶 C 和丝裂原活化 蛋 白 激 酶 （ mitogen-activated protein kinase ，MAPK）等信号通路调控[83-84]。卵叶车前子、薏苡仁和螺旋藻的多糖可提高人结直肠腺癌 Caco-2 细胞跨上皮电阻，降低荧光标记葡聚糖的细胞旁转运，同时上调紧密连接蛋白-1 （claudin-1）、claudin-3 和 ZO-1 等的表达[85-87]。鸡血藤多糖可提升环磷酰胺诱导的免疫抑制鸡空肠黏膜中ZO-1和claudin-1 的基因表达，从而改善肠道屏障功能[88]。多糖对TJ 蛋白的调控作用可通过血清标志物体现：黄芪多糖与木糖联用能降低肉鸡血浆中二胺氧化酶和 D-乳酸水平，同时上调空肠 claudin-1、claudin-3 和闭锁蛋白的基因表达，改善生长性能[89]。多糖还能通过抑制氧化应激保护肠上皮细胞免受活性氧介导的损伤。研究发现红藻多糖可降低 2,4,6-三硝基苯磺酸诱导大鼠模型结肠组织中的丙二醛含量，抑制诱导型一氧化氮合酶和过氧亚硝酸盐的过度产生，从而缓解肠道屏障损伤[90]。燕麦 β-葡聚糖可增强SOD、GSH-Px 和谷胱甘肽还原酶的活性，降低脂多糖诱导肠炎模型大鼠脾脏中的氧化应激标志物水平，其作用机制可能与其分子清除外来氢自由基的能力相关[91]。在虾类、肉鸡和断奶仔猪血清中，多糖通过提升 SOD、GSH-Px 和过氧化氢酶活性，有效恢复氧化-抗氧化系统失衡并维持肠道稳态[92-94]。这些发现表明，多糖可通过酶促与非酶促抗氧化系统的协同调控抵抗活性氧对肠道屏障的损伤。此外黄芪多糖与西洋参多糖联用抑制脂多糖处理断奶仔猪肠道中 TLR4/髓样分化因子 88（molecule myeloid differentiation factor 88，MyD88）/NF-κB 信号通路的异常激活，降低血清 IL-1β 和 TNF-α 水平，从而保护肠上皮屏障完整性[95]。酸枣仁多糖通过下调 TLR4/NF-κB 信号，降低脓毒症模型小鼠肠道中IL-6、IL-1β 和 TNF-α 表达，逆转盲肠结扎穿刺诱导的肠道屏障功能障碍[96]。值得注意的是，多糖的抗炎作用不仅限于抑制促炎因子，还能通过诱导抗炎因子 IL-10 的分泌实现免疫调控。阿拉伯半乳聚糖可抑制 Caco-2 细胞中 NF-κB 活性，刺激 IL-10 产生，从而降低远端结肠通透性并维持屏障完整性[97]。复合纤维能增加 IL-10 敲除小鼠肠黏膜中调节性 T细胞的分化，减少 CD4+ T 细胞浸润，抑制 TNF-α/TNF 受体介导的 TJ 蛋白通透性升高，最终缓解慢性结肠炎[98]。综上，多糖通过抗氧化、抗炎、调控TJ 蛋白及促进 SCFA 产生等多重途径协同维护肠道功能稳定性（图 4）。 SOD-超氧化物歧化酶；GSH-Px-谷胱甘肽过氧化物酶。 SOD-superoxide dismutase; GSH-Px-glutathione peroxidase. 图 4 多糖通过调节肠道菌群及屏障功能改善肠道健康的作用机制 Fig. 4 Mechanism by which polysaccharides improve intestinal health through modulation of gut microbiota and barrier function 4 天然多糖通过肠-脑轴调控抑郁症的多维机制 4.1 肠道菌群结构变化与稳态调节 天然多糖作为重要的益生元，能够有效调节肠道菌群的结构紊乱，重建肠道微生态平衡，是其通过 MGBA 干预抑郁症的关键起始环节。黄秋葵多糖通过降低拟杆菌门与放线菌门的相对丰度，同时提高厚壁菌门和乳杆菌属的比例，从而纠正慢性不可预见温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠的菌群失调[26,99]。杜仲多糖则表现为增加乳杆菌科的丰度，同时抑制变形菌门、Clostridia和Prevotellaceae 等与炎症或代谢紊乱相关的类群，通过重塑菌群结构来发挥抗抑郁效应[100-101]。肉苁蓉多糖能够增加拟杆菌门、Parabacteroides 和布劳特氏菌属的丰度，这些变化有助于调节免疫平衡和提高 SCFA 水平[25,102-103]。此外，银杏多糖被证实能有效增强肠道乳杆菌属的丰度[104]，芍药多糖[27]、五味子多糖[105]及延胡索多糖[106]也均被报道可通过调节失衡的肠道菌群结构来发挥抗抑郁作用。这些研究共同表明，天然多糖能够通过靶向性地调节特定菌门 （厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门）、纲、科 （乳杆菌科）和属 （乳杆菌属、Russellella、Eubacterium）等的丰度，有效逆转抑郁症相关的菌群生态失调。 4.2 代谢物与表观遗传调控 4.2.1 色氨酸代谢的调控 色氨酸作为人体必需 氨基酸，是 5-HT 合成的唯一前体，在抑郁症发病机制中具有关键作用[107]。色氨酸主要通过 3 条代谢通路进行代谢：经肠道吸收后，约 95%进入犬尿氨酸代谢通路，剩余少量在色氨酸羟化酶催化下生成 5-HT，最终经单胺氧化酶代谢为 5-羟吲哚乙酸[108-109]。研究表明急性色氨酸耗竭会降低 5-HT 合成并诱发抑郁症状，而犬尿氨酸水平升高则通过激活免疫与炎症反应加剧神经损伤[107,110]。多糖可通过调控关键酶活性来调节色氨酸代谢通路，促进 5-HT 合成并抑制神经毒性代谢物 3-羟基犬尿氨酸的产生[111]。研究发现，肉苁蓉总多糖能通过调控肠道菌群互作抑制犬尿氨酸代谢通路，调节 HPA 轴与下丘脑-垂体-性腺轴功能，同时增强海马区 5-HT 与 BDNF 的表达，从而改善抑郁样行为及神经内分泌紊乱[25]。 4.2.2 SCFA 的表观遗传调控机制 SCFA 是由 1～6 个碳原子组成的饱和脂肪酸，由肠道菌群通过分解植物多糖产生。作为组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂，SCFA 通过抑制 HDAC活性改变染色质构象。其中丁酸盐是最强的天然HDAC 抑制剂，可特异性抑制 HDAC2/3 活性，诱导组蛋白 H3 和 H4 的超乙酰化状态，从而激活BDNF 和胶质细胞源性神经营养因子等神经保护基因的转录。在抑郁症病理机制中，SCFA 通过以下途径发挥保护作用：（1）调控神经免疫微环境，SCFA通过抑制 NF-κB 信号通路减少 IL-6 和 TNF-α 释放，同时促进抗炎因子 IL-10 和转化生长因子-β 表达，从而缓解海马区小胶质细胞的过度激活[112]。（2）维持血脑屏障完整性，SCFA 通过上调 ZO-1 和闭锁蛋白表达降低肠道通透性，阻断脂多糖等促炎成分进入 CNS[113]。（3）调节神经递质系统，SCFA 通过激活肠嗜铬细胞促进 5-HT 前体色氨酸合成，同时抑制吲哚胺 2,3-双加氧酶活性并减少犬尿氨酸通路激活，从而提高脑内 5-HT 和多巴胺水平[114]。临床研究证实，抑郁症患者粪便中 SCFA 浓度降低，且与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关[115]。值得注意的是，不同 SCFA 作用存在差异。丁酸盐对表观遗传调控作用最为显著，而丙酸和乙酸则更多通过代谢通路间接发挥作用。此外，SCFA 的神经保护效应依赖于肠道菌群多样性[116]。Xiong 等[117]发现逍遥散多糖可增加产丁酸盐菌多样性，从而使肠道丁酸盐含量增加，改善 CUMS 诱导的抑郁样行为。Yan等[26]发现黄秋葵多糖恢复 CUMS 小鼠丁酸、乙酸、丙酸等 SCFA 浓度。这些发现为基于 SCFA 的抗抑郁策略提供了理论依据，提示恢复 SCFA 稳态可能成为未来抑郁症治疗的重要方向。 4.3 炎症免疫与神经可塑性调控 4.3.1 TLR4/NF-κB 通路与神经炎症  神经炎症是指 CNS 实质中神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞对病原性刺激产生的级联炎症反应[118]。抗原刺激或神经损伤可诱导损伤相关分子模式的产生，激活神经胶质细胞并破坏血脑屏障完整性。这种失调会促进外周免疫细胞浸润和促炎因子风暴，通过自我强化的炎症循环加剧神经损伤[119-120]。NF-κB 通路是免疫功能、炎症反应、应激应答和细胞存活的关键调控枢纽。TLR4 通过 MyD88 募集炎症细胞，触发 NF-κB、TNF-α 和 IL-1β 等促炎介质释放。研究表明，应激可升高海马区 TLR4 和 NF-κB 表达，而TLR4 基因敲除能缓解这些应激效应[121]。临床研究发现，经历躯体或社会应激的抑郁症患者存在 NF-κB 通路激活现象。CUMS 啮齿类动物实验证实 NF-κB 信号通路会促进抑郁样行为并抑制神经干细胞增殖[122]。黄芪多糖可通过调节肠-脑轴并抑制脂多糖诱导的 MAPK/NF-κB 通路来减轻神经炎症。降低p-c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK ）、 p- 细胞外调节蛋白激酶 （ extracellular regulated protein kinase，ERK）和 p-p65 磷酸化水平，同时减少 IL-1β 和 TNF-α 表达[123]。五味子多糖可上调小胶质细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 表达，抑制 NF-κB 核转位，降低 TNF-α、IL-6 和 IL-1β释放，同时增强 M2 型标志物 IL-10 和精氨酸酶 1 表达[124]。灵芝多糖通过抑制 NOD 样受体热蛋白结构域 3 （ NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体活化，并阻断 NF-κB 信号通路，从而降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1、IL-1β 和 IL-18 表达[125]。石菖蒲酸性杂多糖可抑制小鼠小胶质 BV2 细胞中 TLR4 介导的 MyD88/NF-κB 和磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）通路，减少脂多糖诱导的 TNF-α、IL-6、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2 释放，同时阻止活性氧过度产生和线粒体损伤[126]。杜仲多糖抑制小胶质细胞介导的 TLR4/ NF-κB/MAPK 信号通路激活和脂多糖释放，并调控神经发生模式，从而发挥抗抑郁作用[100-101]。这些研究结果表明，TLR4/NF-κB 通路是神经炎症的关键枢纽，而结构多样的天然多糖为抑郁症治疗提供了多靶点干预策略。 4.3.2 MAPK/PI3K/Akt  信号通路对神经可塑性的调控作用 天然多糖通过调节肠道菌群及其代谢产物，可间接激活 CNS 的 MAPK/PI3K/Akt 信号轴，进而调控神经可塑性。在抑郁症中，多种分子改变共同作用于 Akt 和 MAPK 信号通路。Akt 通过 MAPK和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白网络关键调控葡萄糖代谢、细胞凋亡、增殖及迁移等细胞过程[127]。抑郁症的特征性神经功能障碍表现为神经可塑性受损， Akt 已成为精神疾病的关键调控因子，其功能缺陷与抑郁行为密切相关[128-129]。该激酶还能整合多巴胺和 5-HT 神经传递，参与重性抑郁障碍的发病机制[130-131]。MAPK 级联反应将细胞外刺激转化为多样化应答，通过核转位机制调控应激反应、炎症及细胞存活，同时影响突触可塑性和高级认知功能[132-133]。研究表明 MAPK 参与抑郁症的发病机制和治疗响应[134]。该通路通过 ERK 磷酸化 Ets 样蛋白-1 和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）等转录因子，实现环境因素信号向基因组应答的传递。人类研究与动物模型均显示，抑郁症相关脑区存在 ERK 通路下调现象，而抗抑郁药则通过 ERK 活性正常化发挥治疗作用[134]。在抑郁症发病过程中，作为 PI3K 下游效应分子，Akt 通过磷酸化糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）抑制异常微管相关蛋白 tau（microtubule-associated protein tau，tau）磷酸化，维持突触完整性并促进树突棘形成；其功能异常导致海马 BDNF 表达降低及突触可塑性受损。研究发现枸杞多糖通过激活胰岛素受体底物 1/PI3K/Akt 信号通路，抑制 GSK-3β 活性，降低 tau 蛋白磷酸化水平，上调突触相关蛋白表达以增强神经可塑性[135]。黄秋葵多糖通过激活 PI3K/Akt 通路，改善 tau 蛋白病理并恢复突触功能[136]。五味子多糖则通过降低p38/ERK/JNK 磷酸化水平修复海马神经元形态[137]。 4.4 神经-内分泌与递质系统重塑 4.4.1 HPA 轴调控 HPA 轴作为神经内分泌系统调节应激反应的核心环节，其过度激活是抑郁症发病的关键机制。在长期应激状态下，CRH 和 ACTH的负反馈调节失效，导致皮质酮持续升高[138]，进而引发 HPA 轴功能紊乱，这一过程可造成海马神经元损伤，从而诱发或加重抑郁。因此，通过降低皮质酮、CRH 和 ACTH 水平、恢复 HPA 轴负反馈机制，成为抗抑郁治疗的重要策略。研究发现黄精多糖可抑制脂多糖和 CUMS 模型中的皮质酮水平[139]；枸杞多糖通过下调 NMDA 受体 2B 亚型和钙/钙调素依赖性蛋白激酶 II（calcium-calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II，CaMKII）蛋白表达、降低血清皮质酮，增强 HPA 轴负反馈，改善创伤后应激障碍大鼠的抑郁行为[140]；百合多糖与黄芪多糖联用可减轻海马 CA1 区神经细胞病理损伤，降低皮质酮和 ACTH 浓度，且复合效果优于单一成分[141]；铁皮石斛多糖则有效降低抑郁模型小鼠血清中 CRH、ACTH 和皮质酮水平，逆转 HPA 轴功能异常[142]。这些结果表明，多糖类物质可通过抑制 HPA 轴过度活化、促进负反馈调节，从而发挥抗抑郁作用。 4.4.2 BDNF/酪氨酸激酶受体 B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）/CREB 通路BDNF 在 CNS 内广泛表达，通过与其特异性受体 TrkB 结合，进而磷酸化 Akt 并激活转录因子 CREB，从而发挥神经保护作用[143]。通过突触前和突触后 TrkB 受体的激活，BDNF 调控神经元存活与突触可塑性[144]。根据抑郁症的神经营养假说，慢性应激会降低海马区BDNF 表达，该现象与抑郁行为相关。BDNF-TrkB复合体通过 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D aspartic acid receptor，NMDAR）/CaMKII 通路诱导突触重塑，磷酸化 TrkB 能增强 NMDAR 功能以促进谷氨酸能传递，同时防止兴奋性毒性[145-146]。五味子多糖可调节 TrkB 受体磷酸化增强 BDNF 表达与CREB 磷酸化，抑制海马神经元凋亡并恢复 5-HT 系统功能[147]。紫菜多糖通过激活海马区 BDNF/ TrkB/ERK/CREB 通路上调 BDNF 表达并促进TrkB、ERK 和 CREB 磷酸化[148]。该级联反应可减少神经元凋亡，同时刺激神经发生和树突棘密度增加，拮抗慢性应激诱导的抑郁行为。何首乌多糖能将小胶质细胞极化表型从脂多糖诱导的 M1 型转为M2 型，并通过激活 BDNF/TrkB/CREB 通路支持神经元存活与突触可塑性[149]。藤椒多糖可通过激活CREB/BDNF 信号通路增强突触功能，最终表现出抗抑郁效应[150]。天然多糖通过 MGBA 改善抑郁症作用机制见图 5。 图 5 天然多糖通过 MGBA 改善抑郁症的作用机制 Fig. 5 Mechanism of natural polysaccharides improving depression through MGB axis 5 临床研究现状  近期临床前研究表明，多糖类化合物可通过调节肠道菌群组成、增强肠道屏障完整性及调控脑内神经递质平衡等途径缓解抑郁样行为。然而，此类研究目前仍局限于模型动物及体外机制探索，多糖作为抗抑郁药物的临床转化尚处于早期阶段。一项为期 6 周的随机双盲安慰剂对照试验显示，枸杞多糖 300 mg/d 对青少年亚阈值抑郁症具有显著疗效。干预组汉密尔顿抑郁量表 24 项版评分降低幅度显著高于对照组，尤其在认知功能障碍、精神运动迟滞和绝望症状方面改善明显，其缓解率达 33.3%，而对照组仅为 7.14%[151]。机制研究显示枸杞多糖可能通过抗炎途径发挥作用，表现为选择性降低 IL-17A 水平及调节细胞因子网络连接性[152]。然而在合并抑郁症的冠心病患者中，仅菊粉-益生菌的联合治疗能降低贝克抑郁量表评分和 TNF-α 水平，同时提升菌群多样性和 IL-10 水平[153]。尽管这些结果具有积极意义，仍需开展多中心大样本试验以确定最佳给药方案、长期疗效及精确作用机制。 6 结语与展望 天然多糖通过协同调节肠道菌群、代谢通路及神经保护机制，为抑郁症治疗提供了多靶点干预新策略。其在增强肠道屏障、抑制 TLR4/NF-κB 神经炎症及激活 BDNF/TrkB/CREB 通路等方面展现出明确潜力，并借助 SCFA 介导的表观遗传调控机制，将微生物代谢与神经可塑性紧密相连。然而，该领域研究仍存在重要局限：当前证据多停留于相关性层面（行为改善与 16S 测序菌群变化的关联），或提供潜在机制线索 （关键信号分子表达变化），但能够明确因果关系的实验验证仍显不足，尤其是采用无菌动物、粪菌移植或特定代谢物回补等策略以实证菌群及其代谢产物在多糖抗抑郁效应中的必要性研究相对匮乏。此外，多糖的构效关系仍有待系统阐释，包括相对分子质量、糖苷键类型及分支结构对其益生元效应及神经调控功能的影响。尽管CUMS 及脂多糖诱导的动物模型已显示积极疗效，但物种间菌群组成及血脑屏障差异仍阻碍临床转化。现有临床研究亦受限于样本规模和多糖制剂标准化不足，还需推动大规模 III 期试验并结合微生物组分析以识别应答人群、优化给药策略。未来应着力强化因果层次的研究设计，并整合空间转录组、体内实时传感及人工智能等多学科技术，深入解析 “多糖-菌群-脑”互作网络，最终推动抑郁症治疗向个性化、微生态靶向干预模式迈进。 利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] 陈伟康, 令狐婷, 任燕. 中药治疗抑郁症作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(11): 4090-4102. 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在上篇文章中，抑郁科学社为您详细介绍了目前研究中阐述的抑郁症相关发病机制、相关生物标志物及现有新兴药物的治疗进展与局限性，表明抑郁症并非由单一病因引起，而是由多种生物因素与环境、心理社会因素相互作用的结果。在此篇文章，我们将对抑郁症发病假说进行补充总结，并在此基础上为您详细介绍目前抑郁证的诊断进展与更为全面的治疗策略，为您构建一个坚实、系统的抑郁症科学认知框架。文章将从以下方面展开介绍： 目录 一、引言 二、文章亮点 三、研究方法 四、前言 五、潜在病因因素 六、抑郁症致病假说、相关生物标志物 七、多细胞与多器官间相互作用的多重调节机制 八、新型诊断方法 九、预防MDD的发生与复发 十、治疗药物与策略 十一、临床研究进展 十二、结论于未来展望 十三、参考文献 引言 重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种全球高发的精神障碍，其发病机制复杂，涉及神经递质系统、内分泌免疫网络、脑结构与功能重塑以及多器官交互作用等多个层面。MDD病理机制复杂且尚未完全阐明，现有理论如神经递质假说、HPA轴假说等均无法单独解释其全部病理基础。 近年来，随着多器官相互作用和新治疗策略的进展，由唐勇（成都中医药大学精碱能信号国际联合研究中心）、夏茂盛（中国医科大学第一医院骨科）、李褒曼(中国医科大学法医调查中心)团队2024年发表在“nature子刊”《Signal Transduction and Targeted Therapy》（最新影响因子/中科院分区：52.7/Q1）题为“Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment”的综述对MDD的病因、诊断、预防和治疗进行了全面总结，旨在为临床实践和未来研究提供新视角。该综述整合最新研究发现，包括抑郁症发病假说相关星形胶质细胞、新型生物标志物的作用机制及多模态诊断方法，强调了多学科交叉在揭示MDD机制中的重要性。  文章亮点 多假说整合：系统梳理了MDD的六大病因假说，包括神经递质、HPA轴、炎症、遗传、脑重塑及社会心理因素，并强调其相互作用的复杂性，突破了单一假说的局限性。 新兴机制探索：突出星形胶质细胞在MDD中的关键作用，包括嘌呤能信号、氧化压力和神经炎症通路，为靶向治疗提供新思路。  多器官互动视角：首次详细讨论了脑-肠轴、肝-脑轴等多器官相互作用在MDD发病中的贡献，拓宽病理机制的研究维度。  新型诊断工具与预防策略：介绍血清生物标志物（如NOX1、Raftlin）、多模态神经影像学指标（如fMRI功能连接）在客观诊断中的应用前景。 预防与治疗策略：涵盖生活方式干预（如睡眠改善、运动）、新型抗抑郁药物（如ketamine、esmethadone）及非药物治疗（如光疗、针灸）的最新进展，强调预防与早期诊断的重要性。  临床转化价值：综述新型抗抑郁药物（如氯胺酮、esmethadone）的分子机制及临床试验数据，并纳入针灸、光疗等非药物疗法，体现转化医学的潜力。  研究方法 该研究采用系统性文献综述方法，基于PubMed、Web of Science等数据库的最新原始研究，筛选与MDD病因、机制、诊断、预防和治疗相关的临床前及临床研究。作者重点分析分子机制（如信号通路、基因表达）、细胞模型（如星形胶质细胞培养）、动物模型（如CUMS、CSDS）以及人类组织研究（如死后脑组织转录组学）。此外，通过整合神经影像学、多组学数据和临床试验结果，采用批判性评估方法，确保结论的全面性和可靠性。研究方法强调多层次证据的融合，以构建MDD的整体病理框架。  前言 重度抑郁症（MDD）是全球致残的主要原因之一。MDD的患病率逐年上升，全球约3亿人受其影响，已成为致残的主要因素之一。2018年，世界卫生组织将MDD列为疾病负担第三位，并预测到2030年其将升至首位。 疾病特征与影响：核心症状包括持续的情绪低落、对事物失去兴趣和体验快乐的能力下降（快感缺失）。患者还常表现出躯体症状（如疲劳、食欲/体重改变、睡眠障碍）、认知功能损害以及无价值感或过度自责。MDD是全球范围内致残的主要原因之一，世界卫生组织已指出其带来的沉重疾病负担。 流行病学特点：孕妇、老年人和儿童等群体的MDD发病率较高，这可能与遗传、心理和社会因素相关。且MDD的发生与社会发展存在一定关联，随着经济发展和生活压力增大，MDD发病呈现年轻化趋势，且女性发病率约为男性的两倍。女性在遭遇社会突发事件或高压环境下更易出现抑郁症状。此外，秋冬季与MDD高发相关，即季节性抑郁。 复杂病因与机制：作者提出多种致病假说，包括HPA轴功能障碍假说、单胺假说、炎症假说、遗传和表观遗传异常假说、脑结构与功能重塑假说以及社会心理假说（图1）。但这些假说均无法单独解释MDD的病理基础，且许多机制相互交织。近年来研究提示，星形胶质细胞功能障碍以及氧化压力等因素也在MDD中扮演重要角色。 诊断与治疗挑战：目前MDD的诊断主要依据临床症状学标准【基于《精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）》和《国际疾病分类（ICD-10）》问卷的主观诊断方式】，缺乏客观的生物学标志物，这使得早期识别和预防面临挑战。尽管有药物治疗（如针对单胺类神经递质的药物）和非药物治疗（如心理治疗、电痉挛疗法等）方法，但仍有部分患者疗效不佳或停药后复发。当前研究正探索基于脑成像的客观诊断指标以及氯胺酮等新型治疗方法。 该综述：旨在总结MDD的病因、发病机制、诊断、预防、药物治疗及非药物治疗的最新研究进展，并探讨相关临床实验。 图1. 解释重度抑郁症发病机制的假说示意图 (I) HPA轴功能障碍假说：高水平的糖皮质激素（GCs）在MDD发病中起核心作用，甲状腺激素（TH）和雌激素也参与HPA轴的功能；（II）单胺假说：5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的功能缺乏是MDD的主要发病机制；（III）炎症假说：活性氧（reactive oxygen species， ROS）、炎性细胞因子和炎性小体活化诱导的神经炎症促进了MDD的发生；（IV）遗传和表观遗传异常假说：MDD患者的易感基因包括突触前囊泡转运（PCLO）、多巴胺受体D2亚型（DRD2）、谷氨酸嗜离子受体kainate型亚基5 （GRIK5）、代谢性谷氨酸受体5 （GRM5）、钙电压门控通道亚基alpha1 E （CACNA1E）、钙电压门控通道辅助亚基alpha2 delta1（CACNA2D1）、DNA甲基转移酶（DNMTs）、生长抑素（SST）、脂肪酸去饱和酶（FADS）的转录水平；（V）脑结构和功能重塑假说：MDD患者的死后结果多与前额叶皮质（PFC）、海马和杏仁核的胶质细胞密度降低有关；（VI）社会心理学假说：创伤性或压力性生活事件是发生重度抑郁症的高危因素。 潜在病因因素 MDD病因尚不明确，但广泛认为其与多种致病因素相关。除精神因素外，MDD还与遗传因素、社会压力及其他慢性疾病有关，因此无法从单一因素角度描述其病因。 1. 遗传因素： 家族、双胞胎和收养研究表明，遗传因素在MDD发生中起关键作用。作为遗传多样性疾病，MDD的遗传度约为30-50 %。全基因组关联研究（GWAS）发现超过100个基因位点与MDD风险增加相关，如突触前囊泡运输基因（PCLO）、多巴胺能神经传递基因、谷氨酸受体亚基（GRIK5、GRM5）及钙信号相关基因（CACNA1E、CACNA2D1）。罕见拷贝数变异（如Prader-Willis综合征相关位点）也与MDD风险相关。GWAS识别出178个遗传风险位点和200多个候选基因，利用生物库数据和新颖的插补方法提高了识别MDD特定通路的能力。人类MDD转录组研究显示，患者前扣带回皮层和杏仁核中生长抑素（SST）转录水平缺陷，SST直接参与影响中间神经元突触输出的细胞过程。近期研究揭示了MDD患者的性别特异性基因组差异，例如女性中Dusp6基因下调增加压力易感性，而男性无此表现。药物-基因相互作用研究也报道了与MDD风险相关的转录基因（如DRD2、FADS），这些可能作为治疗干预的新靶点。遗传变异对疾病风险的影响较小，多种遗传因素与环境因素（如压力）结合可能对MDD发展更为关键。  2. 压力因素： 除遗传因素外，环境因素如压力独立或与遗传因素协同促进MDD发展。大量研究表明，不良生活事件可导致MDD发生，重大抑郁发作常跟随创伤或压力事件。社会压力导致MDD的确切病理机制尚不清楚，主要因难以在患者中分离社会与遗传因素，且模型动物暴露于相关环境因素不切实际。研究证实，慢性压力下神经元结构和功能变化可能导致MDD发生。某些MDD患者中，压力导致糖皮质激素长期升高，引起突触结构改变和重塑；压力诱导的HPA轴过度活跃与抑郁相关。对小胶质细胞和星形胶质细胞损伤的研究提示胶质细胞在环境因素诱导小鼠抑郁样行为中的重要性。作者前期研究证明，慢性环境压力诱导的小鼠抑郁样行为可能依赖于星形胶质细胞中嘌呤能配体门控离子通道7受体（P2X7R）的激活。  3. 共病因素： 抑郁症患者存在多种生理和心理共病，揭示了身心健康间的明确联系。MDD的存在是多种并发症的风险因素，包括神经退行性疾病（如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病、代谢内分泌疾病以及自身免疫疾病。MDD与这些疾病的关系复杂且可能双向作用。共病的存在增加了MDD对社会经济的影响；2018年，美国MDD相关成本中63%由共病而非MDD本身导致。此外，与无抑郁者相比，MDD患者预期寿命更短，共病恶化可能是MDD患者早逝的因素之一。  抑郁症致病假说、相关生物标志物 神经递质与受体假说（单胺假说） 01 传统单胺理论认为，单胺神经递质（如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺陷是临床抑郁的根本原因。基于此假说，学者们开发了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等抗抑郁药。值得注意的是，星形胶质细胞表达去甲肾上腺素转运体（NET）和5-羟色胺转运体（SERT），这些是某些传统抗抑郁药的靶点。前期研究表明，SSRIs可直接调节星形胶质细胞功能。单胺氧化酶（MAO）激活肾上腺素代谢并触发星形胶质细胞钙信号，提示抗抑郁药可能通过阻止单胺重吸收直接影响星形胶质细胞。  1）5-羟色胺（Serotonin，5-HT）： 5-HT是一种具有神经可塑性的重要神经调节递质。多项研究证明5-HT与重度抑郁的病理生理过程密切相关。5-HT假说主要断言5-HT水平降低是抑郁的风险因素。抑郁患者血小板中5-HT及其前体L-色氨酸水平也较低。长期使用典型SSRI氟西汀可逆转压力诱导的树鼩抑郁模型海马星形胶质细胞数量减少。  5-HT受体主要存在于神经元胞体和树突上，至今已报道14种受体亚型表达于不同脑区。即5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6和5-HT7。在这些5-HT受体亚型中5-HT1、5-HT2、5-HT6和5-HT7亚型在人类和啮齿类脑和脊髓星形胶质细胞中表达。许多5-HT受体是G蛋白偶联受体，与胞质游离钙浓度变化相关，这些变化可能触发星形胶质细胞衍生的信号调节剂释放，从而控制神经元活动。5-HT对5-HT2B受体有强效作用。5-HT受体已被广泛研究以确定抗抑郁药药理机制，许多新药制剂正在研究中，例如某些新型抗抑郁药作为5-HT1A、5-HT2B或5-HT4受体激动剂，或5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6或5-HT7受体拮抗剂。 药物调控机制：不同浓度氟西汀处理表达5-HT2B受体的星形胶质细胞可能激活不同信号通路以控制基因表达。低浓度氟西汀通过PI3K/AKT信号通路降低c-Fos mRNA表达，而高浓度通过MAPK/ERK信号通路增加c-Fos基因表达。随后，在细胞核中，改变的转录因子c-Fos可双向改变caveolin表达，进而影响PTEN/PI3K/AKT/GSK3β下游激活。GSK3β多态性与中国汉族人群MDD高风险相关。作者近期报道显示，MDD相关压力小鼠模型和患者血浆中分选的星形胶质细胞GSK3β激活增加。此外，氟西汀介导的星形胶质细胞5-HT2B受体刺激后，表皮生长因子受体（EGFR）被反式激活，进而激活MAPK/ERK和PI3K/AKT信号级联，控制可能与情绪障碍相关的mRNA或蛋白表达。 Ca2+依赖性磷脂酶A2（cPLA2）、作用于RNA 2的腺苷脱氨酶（ADAR2）和红藻氨酸受体亚型2（GluK2）都参与红藻氨酸接收器信号传导。这些发现表明星形胶质细胞5-HT2B受体可能是选择性血清素再摄取抑制剂的潜在药理学靶点（图2）。 图2 氟西汀在星形胶质细胞中的药理机制示意图 低浓度氟西汀急性治疗（绿色箭头）刺激Src，Src通过激活5-HT2B受体（5-HT2BR）磷酸化EGF受体，并激活PI3K/AKT信号通路。低浓度氟西汀诱导的AKT磷酸化抑制了cFos的表达，随后降低了caveolin-1的表达（慢性效应），这反过来又降低了PTEN的膜含量，诱导了PI3K的磷酸化和刺激，增加了GSK3β的磷酸化，从而抑制了其活性。在较高浓度下，氟西汀（红色箭头）通过激活5-HT2BR刺激金属蛋白酶（MMP），并诱导生长因子的释放，从而刺激EGF受体并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK1/2信号通路。氟西汀在高浓度下诱导的ERK1/2磷酸化刺激cFos的表达，随后增加小窝蛋白-1的表达（慢性效应），这抑制了PTEN/PI3K/AKT/GSK3β，60最终导致MDD样行为。在高浓度下，氟西汀还可以通过EGFR/MAPK/ERK1/2通路的转录激活刺激cPLA2a的激活，激活的ERK1/2也可以在慢性治疗时增加cPLA2a表达。61此外，氟西汀诱导的cFos表达增加可以通过在慢性治疗中增加ADAR2的表达进一步增加GluK2的RNA编辑，氟西汀编辑的GluK2的功能下调，导致急性谷氨酸诱导的Ca2+依赖性ERK磷酸化受到抑制。 2）去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）： 蓝斑核Locus Coeruleus（LC）释放的NE参与调节嗅觉、运动和感觉等神经功能。去甲肾上腺素释放后不仅限于突触间隙周围，可到达附近胶质细胞。 药物调控机制：去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）阿托莫西汀在临床用于MDD治疗。细菌脂多糖诱导全身炎症攻击后，阿托莫西汀可降低大鼠大脑皮层神经炎症。5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）通过增加5-HT和NE的生物利用度发挥抗抑郁作用。目前，新型SNRIs如度洛西汀、去甲文拉法辛和文拉法辛广泛用于对其他治疗耐药的MDD患者。慢性度洛西汀治疗增加大鼠前额叶皮层连接蛋白43（Cx43）表达，防止慢性不可预见压力诱导的星形胶质细胞间隙连接功能障碍，并逆转间隙连接抑制引起的抑郁样行为。转化生长因子β1（TGF-β1）是MDD的新治疗靶点，其表达受抗抑郁药调控。文拉法辛还被发现在卒中后通过促进星形胶质细胞产生成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和TGF-β1发挥神经保护作用。然而，去甲文拉法辛不影响星形胶质细胞和神经元蛋白标志物表达，且可预防慢性不可预见轻度压力（CUMS）诱导的髓鞘和少突胶质细胞相关蛋白水平降低。去甲文拉法辛可能通过改变胆固醇产生减少CUMS小鼠模型少突胶质细胞功能障碍和抑郁样表型。  3）多巴胺（Dopamine，DA）： 越来越多证据表明抑郁患者多巴胺神经传递减少。外侧缰核星形胶质细胞参与调节抑郁样行为，而奖赏回路由纹状体介导。纹状体背外侧部分与精神疾病相关的药物寻求行为和成瘾相关。慢性压力降低纹状体和海马等多脑区多巴胺水平。 药物调控机制：由于多巴胺D2受体信号通路过程，多巴胺能病变时谷氨酰胺水平增加，高DA水平时降低。多巴胺信号在纹状体星形胶质细胞-神经元串扰中起关键作用。抗抑郁药舒必丽阻断GLT-1抑制剂TFB-TBOA诱导的突触抑制，并部分减弱氟代柠檬酸对突触输出的影响。这些结果表明，星形胶质细胞功能障碍导致DA水平增加，DA与多巴胺D2受体结合降低神经元活动，可能通过增加细胞外谷氨酸水平贡献。由于多巴胺信号对结构和突触可塑性至关重要，星形胶质细胞活动受损引起的多巴胺信号增加可能诱导纹状体神经传递持久变化。  4） 谷氨酸（Glutamate）： 谷氨酸是中枢神经系统主要兴奋性神经递质，可通过神经元胞吐释放，激活神经元细胞外N-甲基-D-天冬氨酸受体（eNMDARs），导致突触丢失。突触外谷氨酸也参与神经元和星形胶质细胞代谢。当星形胶质细胞摄取突触外谷氨酸时，可成为谷氨酰胺合成底物或被代谢。此外，细胞外谷氨酸促进星形胶质细胞葡萄糖摄取并抑制神经元葡萄糖摄取。因此，谷氨酸是介导中枢神经元与星形胶质细胞相互作用的重要信号，其正常释放和运输是神经元与星形胶质细胞功能合作的结果。谷氨酸稳态和神经传递在抑郁和焦虑发生中起主要作用。研究表明，严重抑郁患者额叶皮层样本中谷氨酸水平升高，抗抑郁药可恢复正常谷氨酸水平。动物模型中，持续糖皮质激素刺激可增加谷氨酸能神经元兴奋性，同时减少星形胶质细胞数量和可塑性，导致海马和额叶皮层神经元树突连接性降低，引发抑郁。 星形胶质细胞具有广泛调节功能，可能增加或减少多种神经递质释放。特别是，星形胶质细胞是谷氨酸能神经传递的重要调节剂，星形胶质细胞对谷氨酸的重摄取调节兴奋性突触活动。当大量谷氨酸从神经元囊泡释放时，谷氨酸清除主要通过星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运体（EAATs）实现，这些转运体将过量谷氨酸运输到星形胶质细胞内，在谷氨酰胺合成酶作用下转化为谷氨酰胺，减少神经元损伤。在经典谷氨酸-谷氨酰胺循环中，星形胶质细胞和神经元将谷氨酸转化为非兴奋性氨基酸谷氨酰胺，后者释放回细胞外空间并被神经元吸收。星形胶质细胞谷氨酸清除改变已知发生在精神分裂症等精神疾病中，谷氨酸/天冬氨酸转运体（GLAST）敲除小鼠表现出精神和行为缺陷等表型异常。  5）三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）： 突触中存在的胞外核苷酸酶可将细胞外ATP催化为腺苷，突触也包含可释放腺苷的双向核苷转运体。腺苷主要刺激抑制性A1和促进性腺苷受体（A2AR）发挥作用。值得注意的是，抑郁行为与嘌呤能信号相关。胶质细胞P2X7R激活加剧抑郁样症状。P2X7R多态性增加情绪障碍易感性，而慢性压力小鼠由于星形胶质细胞ATP释放不足，P2X2R介导的神经元活动减少。作者前期研究表明，慢性睡眠剥夺（SD）可通过增加体内细胞外ATP水平诱发抑郁样行为。通过P2X7R和FoxO3a级联，ATP抑制5-HT2B受体表达；慢性压力引起的细胞外ATP水平降低和SD引起的ATP水平升高均与抑郁样行为相关。具体而言，SD诱导的细胞外ATP升高刺激P2x7R，通过抑制AKT激活下调5-HT2BR表达，减少的5-HT2BR缓解STAT3对cPLA2的抑制，激活的cPLA2进一步增加AA和PGE2释放，这些指标与抑郁样行为高度相关，因为在P2X7R敲除小鼠中，这些指标变化和行为表现均被消除。 研究人员在MDD患者血浆中发现cPLA2激活增加及AA和PGE2水平升高。 通过母体分离（MS）建立大鼠压力损伤模型，发现MS明显降低顶树突总长度，但使用A2AR拮抗剂可预防突触丢失，并逆转MS引起的行为、电生理和形态损伤，这与HPA轴活动重建相关。另一项研究中，外侧隔膜（LS）异常增加的A2AR是反复压力导致抑郁样行为的关键因素，主要通过增加A2AR阳性神经元活动和抑制周围神经元活动实现，与背内侧下丘脑（DMH）和外侧缰核（LHb）神经回路相关。 咖啡因是腺苷受体拮抗剂，流行病学研究表明咖啡因摄入与自杀和抑郁发生密切相关。由于A2AR多态性与情绪问题相关，腺苷A2AR过表达导致情绪功能障碍，A2AR阻断可防止压力引起的持续性情绪障碍。动物实验证明，慢性压力动物模型中A2AR上调。此外，星形胶质细胞源性腺苷水平降低引起神经元A1受体功能减退；这种降低及抑郁样行为可被某些抗抑郁药逆转。  HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）假说 02  压力与MDD密切相关，压力性生活事件常导致抑郁发作。压力激活HPA轴可引起认知和情绪改变。HPA活动增加是抑郁患者最常见的神经生物学改变之一。研究表明，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）产生增加是导致下丘脑-垂体活动升高的主要因素。此外，垂体肾上腺促肾上腺皮质激素（ACTH）响应CRH释放，进而触发肾上腺皮质释放糖皮质激素（GCs）。  1）糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）： HPA轴作为神经内分泌系统组成部分，常与压力反应相关。HPA轴过度活跃被认为是抑郁的重要病理生理机制。高HPA活动是抑郁患者最典型的神经生物学改变之一。HPA轴是产生GCs的主要压力反应系统。有证据表明，压力释放的GCs对多个脑区神经元有害。当压力激活HPA轴时，下丘脑室旁核（PVN）快速分泌CRH和精氨酸加压素（AVP）。前垂体受CRH和AVP刺激产生ACTH，进而增加GCs释放到血液中。 GC和盐皮质激素（MC）受体GR和MR属于核受体超家族。两种NR均可通过结合MCs（如醛固酮）或GCs（如皮质醇）触发。然而，MR对其配体的亲和力比GR高10倍。GR表达水平更高，尤其集中在垂体和下丘脑以及边缘系统多个区域（包括杏仁核、海马和前额叶皮层），这些区域对认知和心理功能重要。 为防止HPA轴失控，GCs在涉及区域（边缘系统、下丘脑和垂体）施加负反馈。一些数据表明HPA轴失衡和高GC水平在MDD发病机制中起核心作用，并提示GR可能作为治疗抑郁的重要靶点。 2）甲状腺激素（Thyroid hormone，TH）： 甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）是两种主要甲状腺激素（THs），调节代谢、蛋白质合成、骨骼生长和神经系统发育。促甲状腺激素释放激素（TRH）主要由PVN神经元产生，调节前垂体甲状腺刺激素（TSH）合成。TSH刺激甲状腺产生T3和T4。血清游离T4和游离T3水平受垂体TSH释放的负反馈调节。组织脱碘酶主要将T4转化为生理活性较低的代谢物反向T3和生理活性较高的代谢物T4。 HPA轴过度活跃可能由星形胶质细胞损伤和GR功能异常引起。HPA轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴密不可分。最重要发现是皮质醇直接影响TRH分泌（调节TSH释放），可能通过GCs对神经元TRH mRNA表达的响应。研究表明，高皮质醇血症可能导致PVN中尾部TRH mRNA水平降低。非精神病患者使用皮质类固醇后PVN中TRH表达较低，有反复自杀念头抑郁患者PVN中TRH mRNA水平较低。这表明这些个体下丘脑TRH作用较弱。  THs不仅在外周也在中枢神经系统促进神经元生长和功能所需，它们促进小胶质细胞、星形胶质细胞（包括放射状胶质细胞）和少突胶质细胞形成。由于胶质细胞生物学领域的新发现，THs在胶质细胞中的作用日益清晰。THs影响星形胶质细胞形态和增殖，以及GFAP/波形蛋白的组织和表达，并增强GS活性。T3影响成年脑胶质形态进而影响胶质功能，因此也影响神经元-胶质相互作用。研究表明，T3通过自分泌产生生长因子（如EGF和FGF-2）诱导星形胶质细胞增殖。除促增殖作用外，这些生长因子增加并改变细胞外基质成分层粘连蛋白和纤连蛋白的沉积模式，从而增强细胞附着和粘附。结合发现甲状腺功能减退动物和TH受体突变小鼠显示胶质发育重大缺陷，这些结果表明星形胶质细胞是TH靶点，TH可保护神经元和星形胶质细胞免受谷氨酸毒性。  3）雌激素（Estrogens）： 海马与记忆和学习密切相关，雌激素在这些过程中起重要作用。雌激素增加齿状回神经元增殖、迁移和分化以维持海马功能，也对控制HPA轴重要。 雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）是三种生理雌激素；其中E2最活跃，其水平在更年期迅速下降。大量研究表明E2改变抑郁病理生理涉及系统，包括5-羟色胺和去甲肾上腺素系统，并在动物模型中显著缓解抑郁症状。雌激素治疗可减少5-HT1和β-肾上腺素能受体数量，同时增加5-HT1受体数量。此外，雌二醇可能影响男性MDD患者发病机制。动物模型中，E2显示缓解抑郁样行为。雌激素受体1（ER1）和雌激素受体2（ER2）是转录因子，属于NR家族。据报道，用一系列ER2激动剂激活ER2可减少压力诱导的HPA活性和焦虑样行为。 星形胶质细胞是雌激素靶点，因为ER1和ER2受体存在于星形胶质细胞膜上或细胞内。跨膜受体ER和GPR30显示促进星形胶质细胞中非基因组和快速雌激素信号传导，贡献于E2的神经保护作用。在从人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的星形胶质细胞祖细胞分化的成熟星形胶质细胞中，氯胺酮通过激活AMPA谷氨酸受体发挥快速抗抑郁作用，雌激素通过增加AMPA受体亚基基因表达增强氯胺酮效应。  4）瘦素（Leptin）： 肥胖基因（OB）编码激素瘦素，来源于脂肪细胞和胃，通过特定受体（OB-R）发挥作用。瘦素通过下丘脑中受体控制HPA轴功能。大脑皮层、海马、下丘脑、中缝背核（DR）、弓状核和孤束核等脑区可表达瘦素受体。近期实验数据表明瘦素与多种精神疾病病理生理过程相关，并在中枢神经系统起重要调节作用。根据作者前期报道，瘦素可增强GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中氟西汀药理效应。瘦素通过激活JAK2/STAT3通路选择性增加星形胶质细胞5-HT2B受体表达，氟西汀进而刺激5-HT2B受体并增加体内星形胶质细胞脑源性神经营养因子（BDNF）分泌，从而改善抑郁样行为。所有这些发现表明瘦素具有增强蛋白质表达和功能刺激SERT的潜力。  细胞因子假说（氧化应激+炎症因子假说、脑源性神经营养因子假说） 03 MDD伴随促炎细胞因子和营养因子水平的变化，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。越来越多数据表明，脑星形胶质细胞产生的某些细胞因子在MDD发病机制中发挥重要作用。  图3 MDD发病机制中细胞因子假说的分子信号示意图 长期睡眠剥夺（SD）、氧化应激、脂多糖（LPS）、缺血性损伤等广泛接受的危险因素会损害啮齿动物的抑郁样行为。长期SD可以增加细胞外ATP水平，后者通过刺激P2X7受体（P2X7R）抑制AKT的激活和随后FoxO3a的磷酸化，去磷酸化的FoxO3a易位到星形胶质细胞核中，然后增加的FoxO3a降低5-HT2BR的表达，导致STAT3磷酸化减少，从而增加cPLA2的激活，随后释放花生四烯酸（AA）和前列腺素E2（PGE2），最终导致抑郁样行为。因此，抗抑郁药氟西汀通过刺激5-HT2BR激活ERK1/2/cFos通路，通过激活GPCR激活AC/cAMP/PKA通路，以增加CREB的激活和BDNF和TrkB的水平，从而缓解长期SD引起的抑郁样行为。此外，丙咪嗪、其他SSIR和TCA也可以通过增加星形胶质细胞中BDNF mRNA的表达来发挥抗抑郁作用。缺血性卒中可引发活性氧（ROS）的增加，从而诱导NLRP3炎性体的激活和IL-1β/18的释放，导致神经炎症，然而，Li+盐通过激活AKT抑制GSK3β的激活，增加FoxO3a的磷酸化，从而促进更多的FoxO3a从核运输到细胞质中，核中FoxO3a减少，缺乏与TCF4的竞争，β-catenin和TCF4复合物水平的增加进一步刺激STAT3的表达和磷酸化，进一步诱导UCP2的mRNA和蛋白质表达，然后在线粒体中，UCP2的增加抑制了ROS的产生，导致细胞失活。NLRP3炎症增加。Fe2+的过氧化会刺激ROS的增加，导致炎性细胞因子（包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生。138而氧化应激（OS）的治疗会产生大量ROS，如OH•和H2O2，导致神经元损伤，而星形胶质细胞可以通过抗氧化发挥神经保护作用。此外，LPS还可以通过TLR-4/NFkB/AP-1途径增加TNF-α、IL-1β和IL-6，导致抑郁样行为。 1）氧化应激（Oxidative stress，OS）： 氧化应激（OS）由抗氧化剂和活性氧（ROS）之间的失衡引起，可损害蛋白质、脂质或DNA。单胺氧化酶（分解多巴胺、5-HT和NE等单胺的酶）的活性受ROS影响，并反过来增加线粒体中ROS产生。大脑比其它器官更易受OS影响。在抑郁中，OS起关键作用。大脑对OS敏感取决于多种因素，包括快速氧化能量代谢（ROS不断产生的过程）、高水平不饱和脂肪酸（易发生脂质过氧化）以及相对较低的内在抗氧化能力。成年MDD患者表现出ROS介导的一氧化氮（NO）依赖性扩张减少。 硫氧还蛋白还原酶、血红素加氧酶1、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等ROS解毒酶在星形胶质细胞中丰富。星形胶质细胞是大脑中谷胱甘肽的主要生产者，因为它们表达系统xc-胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，而神经元不存在该转运体；因此，神经元无法合成谷胱甘肽。值得注意的是，星形胶质细胞在共培养系统中可保护附近神经元免受有毒剂量NO、H2O2和超氧阴离子与NO、铁或6-羟基多巴胺组合的毒性，表明神经元依赖星形胶质细胞的强抗氧化能力进行保护。星形胶质细胞可激活核因子红细胞2（Nrf2），这是一种协调细胞抗氧化反应所需的氧化还原敏感转录因子。作者近期研究发现，锂盐（Li+）通过抑制胶质细胞中线粒体ROS产生，有效缓解小鼠缺血诱导的快感缺失。 近期研究表明，MDD由ROS产生增加引起并促进炎症。大脑抗氧化防御弱且耗氧率高，使其特别易受OS影响。小胶质细胞中的炎症小体可被ROS激活，导致产生炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IFN-γ。神经内分泌-免疫活动可受炎症损害，导致多种疾病，如MDD。促炎细胞因子已成为MDD的病理指标，使用适当抗氧化剂对抗ROS可能是治疗MDD的有效方法。  2）促炎细胞因子（Proinflammatory cytokines）： 较高水平的炎症增加新发抑郁的风险。尽管抑郁可导致炎症，但其原因仍不清楚，可能受免疫细胞、炎性细胞因子和神经系统影响和调节。除贡献抑郁病因外，OS升高导致促炎信号通路激活。证据表明MDD与免疫反应相关，表现为IL-1β、TNF-α和IL-6水平升高。LPS诱导的星形胶质细胞激活也贡献MDD症状。全身LPS治疗诱导抑郁样行为，并增加海马和皮层中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-1β、TNF-α和GFAP的产生。抑制激活的星形胶质细胞减少神经炎症。这些改变伴随LPS诱导抑郁样行为的改善。  3）神经营养因子（Neurotrophic factors）： 绝大多数严重抑郁患者中，抗抑郁药影响神经营养因子水平。例如，神经元存活、生长和分化的主要调节因子是BDNF。靶向BDNF及其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）的信号转导对抑郁治疗至关重要。近期研究显示抑郁患者大脑中BDNF和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平低与海马神经发生减少相关。正常情况下，星形胶质细胞释放多种营养物和细胞因子。细胞再激活后，这些因子的分泌进一步增加。根据前期研究，氟西汀刺激c-Fos表达和ERK1/2磷酸化，进而促进GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中BDNF产生。丙咪嗪作为抗抑郁药通过增加星形胶质细胞中BDNF mRNA表达发挥作用。氟西汀还通过PKA和/或ERK通路激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）诱导BDNF表达。BDNF是神经可塑性和发育的关键分子，与多种CNS疾病相关。目前已知BDNF可调节神经元活动，它不仅由神经元产生，也由星形胶质细胞产生。 药物调控机制：SSRIs和三环抗抑郁药增加培养原代星形胶质细胞中BDNF表达，小鼠海马星形胶质细胞中BDNF过表达足以促进神经发生并引起抗焦虑行为。通过促进神经递质释放、促进囊泡对接和上调突触囊泡蛋白表达，长期抗抑郁治疗中星形胶质细胞释放的BDNF可能有助于增加突触前终末的突触可塑性。此外，星形胶质细胞分泌的BDNF可刺激成年海马神经发生，并可能贡献于抗抑郁药长期行为效应的突触和结构可塑性。星形胶质细胞可分泌多种神经生长因子。血管内皮生长因子（VEGF）是血管活性生长因子家族成员，通过结合和激活内皮细胞酪氨酸激酶受体发挥独特分子效应。VEGF传统上与血管生成及其刺激相关。然而，近期证据表明它也影响神经细胞，并在海马神经发生和神经保护中起关键作用。  4）炎症小体（Inflammasomes）： 神经炎症是MDD的核心病理生理机制和定义特征。外周和CNS中的众多元素相互作用产生神经炎症，从而刺激星形胶质细胞。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体是目前发现的最大典型炎症小体之一，由pro-Casp-1蛋白、NLRP3和凋亡相关斑点样蛋白（ASC）组成。NLRP3炎症小体敏化和BDNF合成抑制导致MDD。研究发现SD通过激活NLRP3炎症小体降低GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中BDNF水平并诱导抑郁样行为。NLRP3炎症小体激活导致星形胶质细胞产生更多IL-1β和IL-18。 caspase-1（NLRP3炎症小体组成部分）激活的主要后果是促炎细胞因子释放。此外，观察到刺激NLRP3炎症小体组装可诱导暴露于LPS或CUMS的啮齿类抑郁样行为。星形胶质细胞特异性NLRP3敲除效应研究表明，星形胶质细胞NLRP3炎症小体通过Casp-1/GSDMD通路对星形胶质细胞焦亡发挥显著效应。 药物调控机制：因此，高效NLRP3炎症小体抑制剂是MDD的新型治疗剂。如作者前期报道，慢性SD可特异性激活NLRP3炎症小体并降低星形胶质细胞中BDNF水平以改善抑郁样行为。氟西汀可通过直接刺激星形胶质细胞5-HT2B受体抑制SD对星形胶质细胞的影响。此外，在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）卒中模型中，Li+通过调节AKT/GSK3β/TCF4/β-连环蛋白信号通路显著减弱GSDMD介导的胶质细胞焦亡，其中Li+诱导的AKT激活也可增加FoxO3a磷酸化并促进FoxO3a从细胞核向细胞质转运，细胞核中减少的FoxO3a解除其与TCF4的竞争以确认更多β-连环蛋白/TCF4复合物。增加的后者复合物进一步上调细胞核中STAT3的表达和激活，后者通过增加UCP2（可减少线粒体ROS产生）进一步抑制NLRP3炎症小体激活。Li+在缺血-再灌注损伤后的这种神经保护机制有助于改善抑郁样行为以及运动和认知能力。 结论：已有众多假说解释MDD发病机制关联许多蓬勃发展的研究（图3）。然而，仍难以仅采用一种上述假说完全揭示MDD病理生理学。主要问题可能源于理论视角局限性和检测方法局限性。神经精神和神经疾病神经生物学中一些关键科学问题仍不清楚，例如如何识别情绪障碍的病理特征变化、病理条件下脑代谢废物如何代谢、如何观察MDD患者神经细胞的即时相互作用和细胞内细胞器的实时变化？在病理条件下，从全身综合协作视角进行研究并增加新技术应用在研究中的比例，将为未来揭示MDD发病机制开辟新路径。 多细胞与多器官间相互作用的多重调节机制 近期，越来越多证据表明，单一细胞类型或脑区域的病理变化不足以解释MDD的发病机制。该节主要介绍MDD发病机制的最新研究，详细讨论神经细胞之间的多重相互作用及大脑与外周器官之间的多重调节机制。  图4 MDD的发病机制与突触、星形胶质细胞、小胶质细胞及其相互作用以及器官之间的相互作用密切相关。 遗传因素、压力和合并症被认为是MDD3最常见的致病因素。传统的单胺类理论认为，抑郁症可能是由单胺类神经递质的缺陷引起的。此外，突触间隙中其他神经递质的异常增加，如谷氨酸、GABA和ATP，与MDD的发病机制密切相关。神经元和胶质细胞之间的相互作用可以诱导氧化应激、释放促炎细胞因子、减少神经营养因子。MDD患者的肠道-大脑轴微生物群明显紊乱。当肝功能障碍发生并导致大脑中的OS和神经炎症时，也有助于MDD的病理生理学。 神经元与胶质细胞的相互作用 01 过去几十年，MDD研究已识别前额叶皮层活动降低和兴奋/抑制（E/I）失衡作为抑郁的可能机制。星形胶质细胞被认可为控制神经网络活动必需并参与高级脑活动。为探索MDD有效治疗，重点在于如何调节E/I平衡和神经元重塑。  1）神经细胞中MDD相关的标志蛋白： CNS中的星形胶质细胞与神经元和血管形成神经血管单元。神经血管单元介导其组件之间营养物和其它功能物质的交换。血脑屏障（BBB）由内皮细胞紧密连接、连续基底膜和星形胶质细胞终足组成。星形胶质细胞上表达的两种蛋白，连接蛋白30（Cx30）和Cx43，与抑郁发病机制相关。星形胶质细胞之间通信的间隙连接由膜蛋白Cx30和Cx43形成。慢性不可预见应激（CUS）和急性应激均特异性降低间隙连接形成蛋白Cx30和Cx43表达，且缺乏Cx30和Cx43的小鼠BBB完整性减弱。 除发育中星形胶质细胞骨架重要组成部分外，GFAP是成年星形胶质细胞主要中间丝蛋白。尽管GFAP表达增加常见于反应性星形胶质细胞增生，但死后结果表明MDD患者大脑中反应性星形胶质细胞增生的频率和强度降低。伴随星形胶质细胞密度降低，MDD患者脑样本中GFAP和GFAP中间丝结构域水平也降低。研究者甚至提出血清GFAP含量可用于确定MDD严重程度，但这一点存在争议。 水通道AQP4主要表达于与血管接触的星形胶质细胞终足上。水通道AQP4调节大脑中离子和水平衡，是神经血管单元的重要组成部分。临床显著抑郁患者眶额皮层（OFC）中AQP4免疫阳性星形胶质细胞的血管覆盖率低于精神健康对照患者。另一项死后研究发现，MDD患者OFC中AQP4阳性星形胶质细胞终末的血管覆盖率降低。此外，缺乏AQP4的小鼠K+缓冲能力和推测突触传递受损，这些过程损伤与抑郁样行为相关。作者前期研究报道，暴露于CUMS降低AQP4表达，导致小鼠类淋巴循环功能障碍和抑郁样行为。此外，MDD患者中AQP4阳性星形胶质细胞终足血管覆盖率降低50 %，表明AQP4水平降低或错误定位可能贡献MDD发病机制。 S100B由灰质星形胶质细胞产生和分泌，MDD患者血液和脑脊液（CSF）中S100B水平变化可引起胶质细胞功能障碍和损伤。MDD患者双侧海马CA1区锥体层S100B免疫阳性星形胶质细胞数量减少。受损星形胶质细胞分泌的S100B可进入细胞外空间和CSF，MDD患者背外侧前额叶皮层（dlPFC）S100B水平升高。MDD患者CSF或血清S100B水平升高，表明S100B是MDD抑郁发作的潜在诊断生物标志物。 神经元与小胶质细胞之间的通信在抑郁发病机制中起重要作用。CX3CL1-CX3CR1和CD200-CD200R形成配体-受体对，这些分子是维持CNS稳态最重要的趋化因子和分化簇。CX3CL1和CD200主要表达于神经元，其受体CX3CR1和CD200R表达于小胶质细胞。LPS诱导抑郁模型中海马观察到小胶质细胞激活和CX3CL1表达降低。CX3CR1缺陷小鼠显示小胶质细胞数量暂时减少和由此产生的突触修剪缺陷，可能与神经发育和神经精神疾病相关。然而，CX3CR1缺陷小鼠显示对应激诱导抑郁样行为的显著抵抗。中度至重度抑郁患者血清CX3CL1水平高于健康受试者；因此，CX3CL1可作为抑郁可卡因成瘾的目标。此外，在大鼠早期社会隔离（ESI）模型中，小胶质细胞CD200受体表达显著降低。暴露于不可避免尾休克导致海马和杏仁核CD200R表达降低，应激也发现抑制大鼠海马CD200R表达。  2）突触可塑性（Synaptic plasticity）： 长期增强（Long-term potentiation ，LTP）作为学习和条件反应的生理基础。氯胺酮具有快速抗抑郁效应，作为NMDARs非竞争性通道阻断剂。突触间隙过量谷氨酸激活突触代谢型谷氨酸受体（mGluRs），导致神经兴奋毒性。慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠抑郁模型中，显示mGluR5诱导长时程抑制（LTD）。负责突触可塑性的主要过程是mGluR介导的LTD，可能在CSDS诱导抑郁范式中抑郁样行为病理生理变化中起重要作用。 ATP可介导星形胶质细胞-神经元网络活动，ATP同样是控制突触可塑性的信号分子。ATP通过刺激PX7R增加氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPARs）表达并增加微型兴奋性突触后电流振幅。应激暴露是疾病模型主要致病因素，可增加Ca2+依赖性ATP从神经元释放，导致兴奋毒性。 发育和DNA损伤反应调节蛋白-1（REDD1）是应激反应基因，可调节发育和DNA损伤反应。大鼠PFC中病毒介导REDD1过表达足以引起焦虑和抑郁样行为及神经元萎缩。死后研究表明，MDD患者dlPFC体积更小且神经元密度更低。BDNF可调节大脑突触可塑性。TrkB是BDNF功能受体。BDNF通过增加CUMS小鼠模型突触可塑性产生抗抑郁样效应。  3） 神经元-胶质细胞完整性（Neuron-glia integrity）： 术语“三方突触”最初用于描述星形胶质细胞与神经元在谷氨酸能突触处的密切关系，类似于上述谷氨酸-谷氨酰胺循环。此外，将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）的酶谷氨酸脱羧酶也存在于抑制性GABA能神经元中。增加抑制性神经传递、谷氨酸能/GABA能E/I失衡和慢性应激相关情绪功能障碍降低PFC活动。局部回路中，各种谷氨酸能和GABA能神经元以复杂方式相互作用以实现E/I平衡。元回归分析表明，PFC中谷氨酰胺和谷氨酸水平降低，与MDD治疗相关。通过死后MDD大脑中抑制性GABA能和兴奋性谷氨酸能信号相关分子基因和蛋白表达，发现MDD整体拓扑E/I失衡。显示皮质-皮下边缘区域失衡，GABA能信号减少，谷氨酸能信号增加。同时，默认模式网络（DMN）组成区域GABA能信号减少，而外侧前额叶皮层（LPFC）增加。刺激新皮层神经末梢P2X7R可阻断突触前膜GABA和谷氨酸重摄取并促进这两种神经递质释放，P2X7R激活减少GLAST表达。这导致神经元损伤、突触数量减少、神经发生减少甚至损害调节情绪的关键大脑回路。 星形胶质细胞是突触基本元素，参与突触发生和成熟，并维持突触稳态。细胞外空间离子稳态对中枢神经系统功能至关重要。星形胶质细胞在维持CNS细胞外K+稳态以及H+、Cl-和Ca2+稳态中起重要作用。此外，它在维持递质稳态中也起重要作用，其中谷氨酸和GABA发挥特别重要作用。 除三方突触外，近期四部分细胞外基质和小胶质细胞五部分突触概念也支持胶质功能障碍在精神疾病常见早期病理特征中起关键作用。生理条件下，小胶质细胞通过产生细胞因子发挥神经保护作用。然而，病理条件下，小胶质细胞也可通过吞噬突触和激活小胶质细胞炎性因子影响兴奋性和抑制性突触平衡。此外，细胞外基质（ECM）在维持成熟神经网络正常通信中起重要作用，可限制谷氨酸突触限制。ECM成分主要由神经元和星形胶质细胞产生，小胶质细胞也可调节ECM重塑。  多器官相互作用机制 02 大脑和外周器官细胞因子水平异常、脑/免疫系统平衡破坏以及外周器官与大脑之间通信功能障碍可引起神经炎症和抑郁症状。例如，肝硬化和抑郁与肠道菌群失调相关，导致肠屏障破坏增加细菌易位。增加细菌易位然后激活循环免疫细胞，产生细胞因子并诱导全身炎症。与健康人群相比，MDD患者慢性肝病发病率和患病率更高。炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）伴肠通透性增加（可能具有炎症和自身免疫来源）是MDD和焦虑常见共病。  1）神经内分泌-免疫轴： 小胶质细胞分泌趋化因子破坏BBB完整性并增加免疫细胞进入脑实质能力。应激反应是行为、神经内分泌、自主和免疫反应的复杂阵列，使个体能够适应不愉快心理和生理刺激。HPA轴是协调该反应的关键内分泌系统。应激可激活小胶质细胞（被认为是CNS重要免疫细胞）。激活小胶质细胞释放的介质可刺激HPA轴并诱导GC产生。同样高水平GCs也可激活小胶质细胞，形成恶性循环。 色氨酸（TRP）可转化为多种生物活性分子，超过95 % TRP代谢为犬尿氨酸（KYN）及其分解产物，仅一小部分TRP转化为5-HT。吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）是通过KYN途径代谢TRP的免疫诱导酶，在免疫反应中起重要作用。大脑中，KYN代谢为神经毒性物质喹啉酸（QUIN）。 HPA轴主要GC皮质酮在啮齿类中调节应激反应。应激、高GC水平和严重抑郁均相关。与皮质酮诱导细胞毒性相关转录组变化分析显示，神经突生长相关基因与抑郁相关。MDD治疗可能靶向神经突形成相关基因表达，如钙蛋白酶2（Capn2）、囊泡相关膜蛋白（Vamp7）和C型利钠肽（Cnp）。 高脂饮食（HFD；约16周）消耗导致焦虑和快感缺失行为，4个月HFD消耗导致皮质酮和血糖水平增加，这也激活先天免疫系统，增加炎性细胞因子（即IL-6、IL-1β、TNF-α）释放。长期HFD消耗引起的行为异常被氯胺酮快速逆转。此外，给予HFD喂养大鼠P2X7R拮抗剂大大缓解其焦虑。  2）微生物-肠-脑轴： 近年来，报道MDD中微生物-肠-脑轴破坏。应激刺激可影响肠道微生物群，进而诱导炎性介质（主要是IL-6和IFN-γ）产生和短链脂肪酸水平减少。肠道微生物群扰动可能引起炎性细胞因子水平增加，这也可能破坏肠屏障。肠道微生物群和炎症剂改变影响外周KYN途径、代谢和毒素代谢。微生物群改变产生的促炎细胞因子或有毒副产物可能通过BBB进入大脑。这增加脑内细胞因子如IL-1β和IL-6水平以及脑驻留细胞NLRP3炎症小体激活。特别是，小胶质细胞和星形胶质细胞分别被激活和萎缩。这些胶质细胞变化影响参与学习记忆、情绪调节和情绪调节的大脑网络，可能引起抑郁症状或焦虑发作。 根据临床研究，TRP和色氨酸分解代谢物（TRYCATs）可能在精神疾病（包括MDD）中起关键作用。外周和中枢炎症均可刺激KYN途径并触发TRP代谢及随后各种TRYCATs合成，包括毒性NMDAR激活剂QUIN，影响谷氨酸传递，具有多种免疫调节效应，并对CNS具有神经毒性和神经保护作用。研究证明，外周注射LPS通过发挥神经毒性效应增加中枢和外周TRP通过KYN途径代谢，诱导CNS中小胶质细胞和星形胶质细胞再激活。QUIN过量产生（NMDAR激动剂）刺激谷氨酸释放并抑制重摄取，导致神经元兴奋毒性。  3）肝-脑轴： 肝病患者常与抑郁斗争。一项美国肝病和重度抑郁频率研究发现，肝病与重度抑郁和自杀念头相关。进一步基于人群的队列研究发现，MDD患者慢性肝病患病率和发病率远高于一般人群。肝硬化患者抑郁发病率高；此外，抑郁是肝硬化死亡的独立预测因子。 肝脏调节的内部代谢机制可控制抑郁样行为。 肝脏中环氧二十碳三烯酸（EET）信号关键酶是环氧水解酶（sEH）。慢性应激选择性加剧sEH诱导肝脏抑郁相关变化，同时显著降低血浆14,15-EET水平。肝环氧水解酶2（Ephx2）（编码sEH）删除拯救慢性轻度应激（CMS）诱导14,15-EET血浆水平降低。CUMS大鼠模型中，发现电针（EA）下调前额叶皮层和肝脏P2X7R、NLRP3和IL-1β表达并缓解抑郁样行为。 结论：如图4所示，尽管MDD病因仍不清楚，但广泛接受MDD常见致病因素是遗传、应激和共病： A. 突触间隙单胺神经递质（5-HT、NE和DA）水平在MDD患者中不足，相应探索的抗抑郁药如三环抗抑郁药（TCAs）、SSRIs和SNRIs几乎均作用于抑制这些神经递质重摄取的通道。因此，根据这些传统药理学理论，这些抗抑郁药总具有延迟临床疗效，这承诺潜在新药理学机制仍需进一步研究。 B. 作为众所周知的谷氨酸-谷氨酰胺循环，星形胶质细胞在解决神经元谷氨酸毒性中起关键作用。然而，MDD病理条件下，由于星形胶质细胞EAATs表达降低，突触间隙过量谷氨酸激活突触mGluRs，导致神经元兴奋毒性。此外，过量谷氨酸也可被谷氨酸脱羧酶（GAD）脱羧为GABA并激活突触后膜GABA受体。作者前期研究中，MDD模型小鼠分选星形胶质细胞中5-HT2B表达选择性降低。抗抑郁药SSRIs和瘦素可增加星形胶质细胞5-HT2B受体表达。 C. OS在抑郁出现中起关键作用，包括升高星形胶质细胞线粒体中ROS和NO水平。OS升高导致促炎信号通路激活，线粒体功能障碍导致ROS和NO产生增加。 D. MDD发病机制与炎症-免疫反应相关，表现为促炎细胞因子水平升高，主要是IL-1β、TNF-α和IL-6。神经细胞标志蛋白表达在神经细胞中均降低。大脑中，KYN被小胶质细胞代谢为神经毒性代谢物QUIN并被星形胶质细胞代谢为有益代谢物犬尿喹啉酸（KynA），因此MDD患者大脑中QUIN增加，KynA减少。 E. 近期，越来越多证据支持MDD发生是多个系统或器官相关疾病结果，不仅限于大脑。MDD共病引起广泛关注，肠道微生物失调、肝功能障碍、免疫系统紊乱均在MDD发病机制中起重要作用。应激条件可影响肠道微生物群，进而诱导炎性介质（主要是IL-6和IFN-γ）产生。微生物群改变产生的促炎细胞因子或有毒QUIN可能通过BBB并激活NMDARs。肝功能障碍下，大脑中氨水平增加。身体水平各种器官致病因素和细胞水平胶质细胞病理变化应引起更多关注以解释MDD发病机制。  新型诊断方法 MDD是一种全球流行的精神疾病，预计到2030年将成为疾病负担的首位。然而，目前MDD的临床诊断标准主观性强，主要基于临床症状，导致漏诊和误诊率高。该节总结MDD诊断方法的最新研究，包括血清指标、神经影像学指标和多模态量表。新型诊断方法的研究有望提高对MDD发病机制的理解和临床诊断的准确性。 潜在血清标志物 01 MDD的病理机制可通过两种方式研究：探索疾病病理生理学和识别MDD相关神经生物学指标。因此，识别MDD的潜在生物标志物可实现准确诊断、快速治疗和有效监测。近年来，越来越多研究证实氧化应激OS和神经炎症参与MDD病理过程。两种新型生物标志物——血清NOX1和Raftlin，被报道在MDD患者中具有良好诊断价值。升高NOX1和Raftlin水平在诊断MDD中的有效性已在临床试验中评估；相关机制是NOX1通过OS和炎症反应调节MDD患者的ROS-抗氧化平衡。血清趋化因子样蛋白TAFA-5（FAM19A5）水平也在MDD患者中升高，且与反应性星形胶质细胞增生、神经炎症和神经退行性变相关。此外，血清FAM19A5水平与特定脑区皮质厚度呈负相关。这些发现表明血清FAM19A5可作为MDD神经退行性变化的潜在生物标志物。  功能磁共振成像标志物 02 除血清指标外，神经影像学指标是改善MDD诊断准确性的潜在客观工具。近年来，许多研究者尝试通过MRI识别MDD患者相对于健康受试者的疾病特异性功能和/或结构异常来诊断MDD： 结构MRI技术如VBM可检测灰质体积变化。据报道，多个脑区GMV异常与MDD正相关。功能MRI研究发现，MDD患者脑功能异常不仅限于特定区域，还与FN、DMN和中线皮质区域内的连接性降低相关。 R-fMRI是一种新兴神经影像技术，用于研究脑功能连接，在临床诊断中潜力巨大。其优势包括无创、易操作、高时空分辨率，因此在MDD研究中发挥重要作用，是研究MDD发病机制和识别神经影像标志物的优选技术。指标如ALFF、fALFF、区域同质性和FC已显示作为MDD神经影像标志物的前景。近期研究发现，右侧尾状核和胼胝体中ALFF和fALFF平均值升高可作为诊断MDD的潜在标志物。基于最大MDD患者R-fMRI数据库的研究证实DMN在MDD诊断中起关键作用，复发性MDD患者DMN FC降低。这些发现表明DMN应继续作为MDD研究的重点。  新型多模态评估量表 03 鉴于结构和功能异常与MDD相关，使用多模态方法比依赖单一特征更适用于MDD诊断。然而，神经影像技术诊断MDD的有效性研究结果仍不一致，这可能源于所检查结构和功能特征类型的差异；但更重要的是，极少研究使用多模态方法诊断MDD。近期一项利用多模态MRI数据的研究通过影像组学分析成功区分MDD患者与健康对照。影像组学是一个快速发展的领域，涉及从诊断图像中提取定量信息，主要分为三个步骤：图像采集、分析和模型构建。此外，组学和神经影像技术可结合构建MDD诊断模型；特别是，5-羟色胺受体1A/1B甲基化数据可与rsFC数据整合。研究表明，这种组合比单独使用R-fMRI数据或DNA甲基化数据能更准确区分MDD患者与健康受试者。 结论：目前，MDD广泛接受的客观诊断指标或方法仍不足。除MDD发病机制不明外，检测仪器灵敏度和准确性不足也是主要原因，尤其是影像特征与疾病特异性变化之间的相关性需深入探讨。  预防MDD的发生与复发 MDD是一种全球高流行疾病，预防其发生和复发至关重要。生活方式医学是一门不断发展的医学专科，旨在通过生活方式干预预防慢性非传染性疾病。生活方式医学的目标是通过改善睡眠卫生和饮食、增加体育锻炼、避免久坐、增加社会支持和改善情绪来预防疾病的发生和复发。近年来，越来越多研究表明可通过生活方式医学手段预防MDD的发生和复发；作者在该节总结了这些报告。  图5 MDD发生和复发的预防策略示意图 MDD的各种预防策略概述包括改善睡眠、调整饮食、运动和社会干预。睡眠障碍与抑郁症的发生密切相关，快感缺失、焦虑和失眠是抑郁症患者的主要症状。行为和教育策略、认知重建疗法和昼夜节律支持可用于改善睡眠质量。饮食调整也被认为对预防MDD的发生或再次发生具有潜在作用，饮食的改善机制可能涉及调节免疫炎症反应、改善肠道微生物脑轴和突触可塑性。此外，运动是改善神经可塑性、维持神经内分泌稳态和调节神经炎症的有效方法，可以有效预防MDD的发生或再次发生。重要的是，从家人、朋友、同事和社区成员那里获得社会支持有助于MDD患者的康复，这些社会干预可以让患者获得情感支持，提高他们的自我意识。 睡眠改善 01 改善睡眠是预防抑郁发生的重要策略。失眠被纳入MDD诊断标准。然而，极少研究检验治疗失眠是否能预防抑郁症状恶化。治疗失眠可预防抑郁症状恶化： 失眠认知行为疗法（CBT-I）是推荐用于改善睡眠和情绪的失眠干预措施。作为失眠的一线治疗，CBT-I包括认知疗法、刺激控制、睡眠限制、改善睡眠卫生和放松。CBT-I还可导致失眠相关障碍的持续缓解，连续使用CBT-I治疗失眠也可减少MDD的发生和复发。  昼夜节律支持（CRS）可通过定时亮光暴露、体育活动和身体升温强化昼夜节律。尽管报道CRS仅对缓解睡眠障碍和抑郁症状有间接影响，但CRS治疗可能有助于维持CBT-I的有益影响。一项研究中，44 %未治疗患者但38 %、28 %和9 %分别接受CRS、CBT-I和CBT-I+CRS治疗患者在1年随访期间经历抑郁症状临床显著恶化。组间比较显示，CBT-I+CRS组与未治疗组和CRS组间抑郁症状恶化百分比显著差异。一项随机对照试验中，抑郁和失眠风险增加患者接受治疗师引导CBT-I联合CRS后一年内抑郁症状恶化减少；然而，未治疗高抑郁风险失眠患者经历抑郁症状临床显著恶化。 睡眠中断是抑郁发作常见症状，增加MDD风险，但睡眠障碍发作与MDD之间的相关性仍不清楚。此外，睡眠障碍症状患者MDD发生和复发风险更大。一项研究表明睡眠中断可能影响单胺功能和HPA轴，甚至导致过度觉醒和炎症。抑郁病理机制的其他研究表明MDD患者HPA轴过度活跃，负反馈敏感性降低。一项前瞻性队列研究报道睡眠障碍史可增加晚年抑郁风险，主观睡眠问题与临床显著抑郁症状相关。  饮食调整 02 饮食调整是预防MDD的有效、安全且广泛适用的方法，特别是通过抑制MDD相关病理性炎症。各种营养素具有不同抗炎特性；相反，有许多促炎食物，如高精制淀粉、糖和饱和脂肪且低纤维和Omega-3脂肪酸的食物，可促进炎症发生以增加MDD风险。一项研究报道，消费促炎饮食个体被诊断抑郁的几率高于消费抗炎饮食个体。促炎食物对先天免疫系统的刺激可导致轻度炎症和慢性疾病，可能贡献MDD风险增加。此外，越来越多研究表明在分子和细胞水平，饮食因素对神经元功能和突触可塑性有影响，这可能与MDD病因有关。因此，坚持更健康饮食可降低MDD发病率，对临床治疗和预防抑郁具有重要意义。 此外，越来越多研究识别微生物群、肠道通透性和免疫炎症过程之间相互作用在MDD病理生理学中的重要性。由于肠道某些分类群细菌与外周炎症和大脑的相互作用可能与抑郁病理生理相关，调节肠-微生物-脑轴可能是精神疾病的治疗和预防策略。恢复肠道正常菌群可预防MDD发生，益生菌可正常化肠道生态系统。此外，通过改变微生物群和调节肠道通透性，无麸质饮食可改变肠-微生物-脑轴活动，已发现与MDD发病机制相关。其他研究报道，同时消费无麸质饮食和益生菌补充剂可能抑制MDD患者免疫炎症级联反应，炎症减少可改善肠道屏障完整性并缓解抑郁症状。类似地，膳食纤维也可通过调节肠道微生物群改善免疫功能以预防MDD发生，这归因于抑制OS和炎症。  运动 03 增加证据表明体育锻炼可预防某些精神疾病以及心血管疾病。该发现提示体育锻炼可能预防MDD。一些研究报道，体育锻炼可通过影响许多分子和细胞通路有效预防抑郁；例如，体育锻炼可刺激VEGF表达，导致细胞水平变化，如刺激血管生成、增加血管系统对神经营养因子和氧的输送、增加神经发生率和诱导突触发生。最终，VEGF改善海马功能，海马是与抑郁和应激调节相关的脑区之一。运动还降低促炎因子（如IL-6）水平并增加抗炎因子（如IL-10）水平，这有利于预防MDD发生。此外，每天约45分钟体育锻炼可显著降低MDD风险。高强度活动如有氧运动、舞蹈和使用运动器械，以及低强度运动如瑜伽和拉伸，均可减少MDD发生。具体而言，有氧运动和拉伸结合作为多模式治疗策略在抑郁住院患者中具有显著抗抑郁作用。 MDD患者久坐时间显著多于普通人，他们从事的体育活动低于推荐水平，即每周平均150分钟中至高强度体育活动。该发现表明减少久坐行为或增加体育活动水平应作为预防疾病发生的优先事项。在精神病中心，有氧运动作为有价值的预防方法受到越来越多关注。研究报道，增加有氧运动和拉伸运动后可见MDD患者抑郁症状减少，有氧运动8周后抑郁症状缓解更显著。奖励正性（RewP）和错误相关负性（ERN）被识别为抑郁运动治疗反应的潜在生物标志物。在MDD个体中，发现有氧运动有益于改善抑郁症状，尤其是在抑郁症状更严重和基线RewP更高的个体中。RewP可能有助于识别哪些人将从运动作为抑郁治疗中受益。  社会干预 04 社会支持指社会关系和交易提供的帮助。社会支持可从多种个体获得，包括家庭成员、朋友、同事和社区成员。此外，多种因素影响社会支持水平，包括支持数量和质量以及个体主观感知的社会支持。据报道，MDD患者常缺乏社会支持，获得足够社会支持可赋予更大抗应激能力并预防MDD的发生和复发。低功能社会支持或自我感知差的社会支持导致抑郁患者症状和治疗结果更差。一项前期研究也报道，缺乏足够社会支持患者更可能经历MDD。社会支持可能通过神经内分泌途径影响抑郁，社会支持可改善个体心理健康并使其更抗应激。   结构社会支持、社交网络规模和精神健康障碍研究表明，较少社会接触和孤独可导致更严重抑郁症状。对于MDD患者，不仅需要增加社会接触频率，还需改善自我意识并培养紧密功能支持关系。研究报道，控制所有其他变量时，社会支持的每个方面均与MDD明确相关，且在某种程度上，MDD患者恐慌障碍的发生与差功能支持更强烈相关。该发现表明功能支持可能是对抗MDD的重要保护因素。社会支持本身，尤其是情感支持，可能缓解和预防抑郁症状，来自家庭成员或朋友的支持可替代正式医疗保健。 结论：总之，MDD的病理发展是从亚临床状态向临床病理变化的逐渐过渡。识别该过程中量变到质变导致病理变化的核心靶点至关重要，上述预防干预措施如睡眠改善、体育锻炼、饮食调整和社会干预可能延长或逆转亚临床病理阶段（图5）。  治疗药物与策略 抗抑郁药的分子机制 01 图6 三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和氯胺酮的分子机制。 TCAs可以通过阻断H1受体（H1Rs）来抑制蛋白激酶C（PKC）通路，TCAs通过抑制突触前膜中的多巴胺转运体（DATs）来减少多巴胺（DA）的再摄取，并增加突触间隙中的DA浓度，增加DA对突触后膜多巴胺受体（DARs）的影响。激活的DARs增加Ca2+依赖性CaMKII和CaMK4，以及CREB的分泌。另一方面，DA刺激的DARs还可以激活cAMP-PKA通路，进而通过刺激MAPK/ERK1/2通路来激活CREB和BDNF的水平。TCAs、SSRIs和SNRIs都可以抑制SERTs对5-HT的再摄取，特别是SSRIs对SERTs具有选择性抑制作用，SERTs可以增加突触间隙中5-HT的浓度，并通过影响突触后膜中的5-HTR发挥抗抑郁作用，还可以激活cAMPPKA通路。此外，TCAs和SNRIs还可以抑制NETs对NE的再摄取，这也会增加突触间隙中NE的浓度，进而激活NE对肾上腺素受体（ADR）的作用，并激活突触后膜中的cAMP-PKA通路。除AC/cAMP/PKA通路外，NE对ADR的影响还可以通过刺激TrkB激活蛋白激酶B（Akt）磷酸化和雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点（mTORC1），从而促进突触后密度95（PSD95）和谷氨酸受体1（GluR1）的分泌。氯胺酮是GABA能中间神经元NMDAR的拮抗剂，它抑制GABA能中间神经亚群的兴奋，从而降低γ-氨基丁酸（GABA）对γ-氨基酪酸B型受体（GABABR）的影响，缓解GABA能中间细胞对谷氨酸释放的抑制，谷氨酸释放进一步刺激突触后膜上的AMPAR，增加BDNF水平，甚至BDNF的释放刺激上述TrkB/AKT/mTORC1通路。 1）三环抗抑郁药（TCAs）： 20世纪50年代末，首批TCAs被批准并用于抑郁治疗。TCAs具有共同的三环化学结构，主要TCAs包括丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明和多塞平。TCAs的药理机制主要涉及其与大脑神经递质的相互作用，导致神经递质水平变化和抗抑郁效应。 TCAs的作用机制常见如下：首先，可抑制神经递质重摄取，导致抗抑郁效应。例如，它们影响5-HT、NE和较小程度DA的水平，引起突触间隙神经递质浓度增加并增加神经递质信号传递以发挥药理作用。然而，不同TCAs抑制5-HT和NE重摄取程度各异。例如，阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明强烈抑制5-HT重摄取，氯米帕明特异性抑制NE重摄取，去甲替林可抑制NE和5-HT重摄取同时发挥中枢抗胆碱能效应。此外，TCAs可拮抗5-HT2A和5-HT2C，从而增加皮质区域NE和DA释放。TCAs还可结合组胺受体，尤其是H1受体。通过阻断H1受体，它们可诱导镇静和嗜睡，这可能有益于伴睡眠障碍的抑郁患者。此外，TCAs还可阻断毒蕈碱乙酰胆碱受体，发挥抗胆碱能效应并导致口干和便秘等副作用。 除上述已知药理机制外，一些近期研究报道阿米替林可诱导成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激活，导致GDNF产生。此外，阿米替林可增加Cx43表达以促进星形胶质细胞间间隙连接细胞通信（GJIC），从而缓解抑郁症状。这表明TCAs可能还通过涉及星形胶质细胞且独立于单胺系统的额外机制改善严重抑郁。需要进一步探索以完全理解具体机制。另一项研究证明，FKBP51（糖皮质激素受体（GR）通路的关键调节剂）可结合氯米帕明并阻碍其与PIAS4相互作用。抑制该相互作用随后阻碍苏素化；该改变代表抗抑郁药发挥作用的新发现机制。  2）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）： 根据研究，大多数严重抑郁患者仍被建议考虑SSRIs作为初始治疗选择。主要代表SSRIs药物包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和艾司西酞普兰。 SSRIs的作用机制常见如下：首先，SSRIs可选择性抑制SERT，抑制突触间隙5-HT重摄取从而发挥药理效应。第二，SSRIs可影响5-HT信号通路，激活5-HT1A。此外，研究表明拮抗5-HT2A/2C受体可增强氟西汀等SSRIs效应。第三，长期使用SSRIs可增加蓝斑（LC）中5-HT传递，从而增加GABA释放以发挥对NA神经元的抑制效应。第四，长期使用SSRIs与某些脑区神经可塑性和神经发生相关。SSRIs被发现增加BDNF表达（一种对神经元生长和存活至关重要的蛋白质），通过作用于TrkB，这可能贡献于SSRIs的长期治疗效应。因此，作者前期报道和其它研究均表明星形胶质细胞5-HT2B受体可能是SSRIs的潜在药理靶点。 根据作者前期研究，在缺乏SERT情况下，SSRIs如氟西汀可作为星形胶质细胞5-HT2B受体的直接激动剂发挥抗抑郁样效应。在暴露于CUMS的小鼠分选星形胶质细胞中，氟西汀激活5-HT2B受体，促进ERK磷酸化。这增加下游c-Fos表达，进而促进BDNF合成。此外，氟西汀给药通过体内AKT/STAT3和ERK/STAT3通路有效抑制SD诱导的NLRP3炎症小体刺激，且SD通过刺激星形胶质细胞P2X7Rs显著触发抑郁样行为。如前所述，瘦素可能通过LepR/JAK2/STAT3通路增加星形胶质细胞中5-HT2B受体表达，且由于瘦素介导的5-HT2B受体表达增加，氟西汀可能更有效地增加BDNF水平和缓解抑郁样行为。近期，氟西汀显示作为5-HT2B激动剂，该发现也得到其它研究组支持。据报道，氟西汀抑制A1反应性星形胶质细胞激活并减少CMS暴露小鼠异常行为。体外，Gq蛋白和β-抑制蛋白1对氟西汀对A1星形胶质细胞激活的效应非必需，下游通过星形胶质细胞5-HT2BR的信号传导负责氟西汀对原代培养中A1星形胶质细胞激活的抑制效应。  3）5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）： SNRIs常被推荐作为MDD治疗的初始选择。代表SNRIs包括米那普仑、度洛西汀、去甲文拉法辛和文拉法辛。 SNRIs的分子机制可总结如下：首先，SNRIs抑制去甲肾上腺素转运体（NET），阻止NE再摄取进入突触前神经元，导致突触间隙NE浓度增加。第二，类似SSRIs，SNRIs也抑制SERT，导致突触间隙5-HT浓度增加。例如，帕罗西汀和文拉法辛可抑制SERT并在较小程度上抑制NET。第三，SNRIs抑制NE和5-HT两者再摄取；因此，它们具有双重作用机制。这种双重抑制效应被认为贡献SNRIs比SSRIs更广泛的治疗效应。慢性氟西汀治疗显示增加大鼠PFC中Cx43表达，这进一步防止CUS诱导的星形胶质细胞间隙连接功能障碍并逆转间隙连接阻断引起的抑郁样行为。 在一项随机对照试验中，度洛西汀和去甲文拉法辛治疗后拍摄MRI扫描，结果显示与疼痛体验相关的丘脑-皮质-导水管周围网络可能是抗抑郁药的重要作用靶点。 4）新型潜在药理靶点： 上述抗抑郁药已被用作MDD的临床治疗，但由于延迟临床疗效、对部分患者治疗反应差以及难以有效控制自杀发生率，难以阐明每种药物的确切药理机制。近期，几种药理制剂已被发现作为潜在抗抑郁药。 氯胺酮作为NMDAR非竞争性拮抗剂，显示在几小时内诱导快速且显著的抗抑郁效应。由于氯胺酮快速抗抑郁效应不同于传统抗抑郁药的延迟效应，对该药物的研究持续进行并揭示其作用机制和潜在药物靶点。氯胺酮可增加前额叶皮层，尤其是海马中BDNF水平以发挥抗抑郁样效应。研究表明氯胺酮可通过BDNF信号依赖的激活蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号级联增加突触蛋白合成。氯胺酮可能通过上游激酶Akt诱导mTOR激活，调节GSK-3β磷酸化，并发挥抗抑郁效应。氯胺酮可阻断PFC和海马中突触后主要神经元的NMDARs，通过稳态机制增加突触功能，并逆转慢性应激引起的突触缺陷。此外，通过抑制NMDARs，氯胺酮可减少特定皮质GABA能中间神经元的兴奋，导致谷氨酸释放暂时增加，从而刺激突触后AMPA谷氨酸受体。这进而导致BDNF释放、TrkB受体激活以及随后Akt/mTORC1信号通路激活。这些分子事件最终贡献突触数量和功能增加，导致抑郁症状改善。 类似氯胺酮，一些其它致幻剂也可产生快速且持久的抗抑郁效应。裸盖菇素作为一种经典致幻剂，可通过激活5-HT2A受体发挥抗抑郁作用。因此，阻断5-HT2A受体不能产生裸盖菇素的抗抑郁效应，仅诱导小鼠致幻样行为。这表明5-HT2A受体可能不是其抗抑郁效应的真正药理靶点。另一项研究报道，麦角酸二乙酰胺（LSD）和裸盖菇素的组合可能通过促进神经可塑性发挥长期抗抑郁效应，这不涉及致幻效应。此外，靶向5-HT2A受体，LSD和裸盖菇素的组合可导致介导信号通路的偏向激活，并产生无致幻副作用的抗抑郁效应。 因此，裸盖菇素给药可快速且持久地诱导小鼠内侧额叶皮层神经元树突重塑，且裸盖菇素诱导的新形成树突棘可成功转化功能性突触，表明突触重新布线可能也是裸盖菇素快速抗抑郁效应的药理机制之一。进一步解离致幻剂效应与致幻剂可能有助于开发更具特异性且治疗能力更好的抗抑郁药。 一些MDD新型潜在治疗靶点也被报道，如TGF-β1和生长相关蛋白43（GAP-43）。多项研究表明抗抑郁药可能引起TGF-β1表达变化。氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林显示具有增加TGF-β1水平的潜力，这可能贡献其抗抑郁效应。文拉法辛还被报道在卒中后通过增加星形胶质细胞产生FGF-2和TGF-β1发挥神经保护作用。然后，慢性地昔帕明给药显示上调大鼠海马中GAP-43表达，可能影响CNS中神经元可塑性。GAP-43已被建议作为抗抑郁药药理效应的相关靶点。 上述大多数抗抑郁药已根据各自潜在药理作用广泛用于MDD患者（图6）。因此，确切的神经分子机制需要深入研究，且新的潜在治疗靶点和策略仍需进一步探索。 新型治疗策略 02 1）新动物模型： 建立具有人类代表性病理特征的动物模型是推进MDD研究的关键。目前广泛使用的MDD动物模型包括CUMS、行为绝望（BD）、习得性无助（LH）、CSDS、药物戒断和转基因动物模型。 CUMS模型作为MDD最常用动物模型之一，表现出抑郁样行为。根据一项涉及408篇应激方案的元分析，CUMS模型最常用应激源包括食物和水剥夺、光周期修改、湿垫料、笼子倾斜、社会应激和强迫游泳。近期，作者通过环境干扰构建了一种改进的抑郁模型，称为慢性不可预见轻度束缚（CUMR）模型。用于构建该CUMR小鼠模型的应激源包括活动限制、潮湿垫料、笼子摇晃、悬尾、强迫游泳和45 °笼子倾斜。这些应激源均限制小鼠活动；此外，干扰生理节律的应激源——慢性不可预见节律干扰（CURD）可引起小鼠躁狂样行为（图7）。CUMR和CURD模型中疾病相关病理变化和血清指标与临床患者高度相似，且治疗药物可有效改善这些模型中脑功能和行为。   图7 用于CURD和CUMR的方案和压力源 为了建立CUMR模型，各种压力源的组合包括约束（a）、潮湿垫层（b）、笼子摇晃（c）、尾部悬挂（d）、强迫游泳（e）和笼子倾斜（f）的干扰。在这六种压力源中，随机选择了两种，每天给药，持续3周。另一方面，为了建立CUMR模型，一组行为约束包括昼夜节律（g）、睡眠剥夺（h）、锥光干扰（i）、跟踪聚光灯干扰（j）、高温应激（k）、频闪照明（l）、噪声干扰（m）和足部电击（n）。同样，从这八个约束中随机选择两个，每天应用三周。 2）光疗： 光疗在调节情绪行为中起重要作用，并可对情绪和警觉性产生强烈且快速的效应。越来越多证据支持光疗对MDD的治疗功效。光疗和抗抑郁药组合对情绪和睡眠有更好效果。特定波长光刺激视网膜并影响大脑中5-HT和激素产生。此外，光疗可通过靶向视网膜-丘脑腹外侧膝状体核/膝状体间叶-外侧缰核（视网膜-vlGN/IGL-LHb）回路缓解抑郁样行为；该机制可能解释光疗如何缓解MDD。  3）重复经颅磁刺激： 重复经颅磁刺激（rTMS）是临床实践中用于治疗MDD患者的有效方法。多项评估和分析显示，rTMS可有效治疗不同年龄组患者，包括老年患者。建议在老年患者抑郁治疗中早期使用rTMS可能产生更好结果。此外，研究显示rTMS可有效治疗围产期抑郁。增加证据表明，左dlPFC前刺激位点rTMS可产生最佳治疗结果。一项随机对照试验证明，rTMS治疗抑郁的功效与精确靶向dlPFC相关，其活动与膝下扣带皮层活动呈负相关。识别最佳刺激位点可能进一步增强rTMS治疗抑郁的能力。近期进行了一项回顾性研究，包括29项系统评价并重新分析15项元分析以评估经颅磁刺激（TMS）治疗成人MDD的有效性和安全性。研究结果表明，TMS对MDD的功效在不同设置下存在显著差异，并显示某些人群耐受性差，需进一步研究以识别TMS治疗MDD的特定受益人群，并基于全面详细信息个性化治疗。  4）心理干预： MDD特征为逐渐发作和高复发风险。美国医学会建议对MDD高风险个体进行心理干预。抑郁治疗常用干预措施包括接受与承诺疗法、认知疗法、认知行为疗法（CBT）、人际疗法和心理动力疗法。具体而言，心理干预和抗抑郁药组合有效降低MDD复发风险。 5）针灸： 针灸主要包括传统体针、艾灸、电针和激光针灸，是一种用于治疗各种疾病的中医治疗方式。与药物治疗相比，针灸更具成本效益且副作用更少。电针刺激可有效治疗MDD；然而，针灸治疗抑郁的具体机制仍不清楚。前期研究中，ST36穴位电针可防止CUMS暴露小鼠前额叶皮层星形胶质细胞萎缩并缓解抑郁样行为。一项涉及46名女性重度抑郁患者的8周临床研究结果表明，针灸可能通过调节重度抑郁患者皮质纹状体奖赏/动机回路实现治疗效应。此外，研究表明电针可能通过升高环磷酸腺苷反应元件结合蛋白磷酸化和BDNF水平促进神经元再生并发挥抗抑郁效应。GV20和GV24穴位针灸可能通过调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）信号通路缓解抑郁症状。电针的抗抑郁效应也可能与增加腹内侧前额叶皮层（vmPFC）突触传递相关。近期一项涉及43项成人MDD针灸随机对照试验的元分析证明，针灸单独或与抗抑郁药组合显著降低汉密尔顿抑郁量表评分，且与抗抑郁药相比不良反应更少，但仍需进一步严格实验以确定MDD针灸最佳频率以获得更好疗效。 总之，常见的抗抑郁药可以改善一些抑郁症患者的一些抑郁症状，但总是与不良反应或复发的风险有关。尽管一些新开发的治疗方法可以在一定程序中改善抑郁症症状，但潜在治疗机制与病理机制之间的相容性仍需进一步研究。特别是针灸的治疗原理仍有待深入探索，中医药在抑郁症中的伴随治疗机制和应用潜力值得深入探讨。 临床研究进展 综上所述，MDD的病理特征和抗抑郁药药理机制已被广泛研究。此外，已有许多MDD临床研究，人类死后组织研究、临床医学影像研究、多组学研究以及新治疗药物的临床前/临床试验提高了对该疾病机制的理解。  人类死后组织的转录研究 01 近期一项八项转录组数据集的元分析识别了566个疾病相关基因，这些基因在MDD患者中持续上调或下调。这些基因表达的脑区包括杏仁核、膝下前扣带回和背外侧前额叶皮层，相关分子通路包括神经营养支持减少、神经信号传递和GABA功能。通过发现结合钙结合蛋白小清蛋白、钙视网膜蛋白和神经肽生长抑素的非重叠蛋白，识别了以不同方式控制主要锥体神经元的GABA中间神经元亚群。MDD患者死后组织研究报道皮质GABA水平和特定GABA神经元群体降低，且MDD患者中SST mRNA水平特异性降低。 中缝背核（DR）是前脑5-羟色胺能输入最大且最重要的管道。人类大脑死后样本中，中缝背核内几种转录调节因子失调，包括转录相关元件（如EGR1、TOB1和CSDA），它们结合基因以直接或响应环境线索刺激其表达，以及核受体（NR4A2、NR4A3、THRA和THRB），它们被配体激活并通过靶向基因调节翻译。此外，GRs的转运体通常通过负反馈调节HPA轴活动。根据死后脑组织研究，MDD患者HPA轴过度活跃可能由甲基化介导的GR转录变化引起。神经生长因子诱导蛋白A（NGFI-A）（一种结合GR外显子1F的酶）在MDD患者海马中表达降低，这可能贡献大脑中低甲基化水平。此外，死后MDD患者中总GR水平未变，而杏仁核和扣带回中GRα水平降低。  MDD的性别相关分子标志物 02 女性比男性更易经历复发性MDD，且一生中经历MDD的可能性是男性的两倍。与男性患者相比，女性MDD患者症状在疾病过程中出现更早、持续时间更长且更严重；此外，她们更常经历饥饿变化、体重波动和睡眠困难。 在因MDD自杀患者死后样本中，发现女性额极皮层DNA甲基转移酶（DNMTs）表达比男性更显著增加；升高甲基化与男性GABAA受体α-1亚基水平降低相关，支持转录中性别相关表观遗传改变。一项基因阵列元分析也揭示MDD性别差异，抑郁女性比抑郁男性更可能具有生长抑素产生降低（根据死后分析，生长抑素是皮质边缘脑区GABA神经元生物标志物）。X连锁染色体多态性影响GABA合成酶和生长抑素表达。死后脑组织分析显示，抑郁女性前额叶皮层多个谷氨酸相关基因转录增加，而抑郁男性无此表现；抑郁女性表现更多谷氨酸受体表达改变，而抑郁男性仅显示GRM5下调。 尸检脑标本中，MDD男性与对照间无转录差异，且发现MDD女性中缝背核腹侧5-羟色胺能神经元中5-HT1D受体和调节5-HT活性的转录因子NUDR和REST水平更高。5-HT受体和调节剂在蛋白水平表现性别特异性表达改变，且死后研究主要聚焦女性受试者。发现MDD女性前额叶皮层5-HT1AR和调节5-HT信号的NUDR蛋白水平低于对照受试者；然而，MDD男性与对照相比未观察到此差异。NA/NE系统，尤其是蓝斑，是表现性别相关变异并影响MDD风险的另一个单胺能系统。事实上，一些研究者发现，自杀女性受试者蓝斑中微小RNA（miRNAs）水平高于自杀男性受试者。MiR-1179与神经精神疾病相关GRIA3和MAOA相关。 OS常与MDD发作相关。一项研究发现，而MDD男性中半胱氨酸和1-甲基肌苷水平高得多，MDD女性中这些代谢物显著降低。这些代谢物与OS相关。此外，几项研究发现MDD与脂质代谢间显著联系；例如，由于1-O-烷基-2-酰基-PEs水平在MDD中降低，显示与抑郁程度负相关，溶血磷脂（LPC）和磷脂（PC）水平在MDD中升高，显示与抑郁严重程度显著正相关。类似地，一项研究发现男性和女性具有不同脂质浓度。这些临床数据表明MDD性别差异可能源于OS和脂质代谢差异，但需进一步研究建立此联系。  多组学研究 03 转录组研究探索基因表达与疾病间关系，被视为研究致病基因突变、疾病发展进展机制和疾病相关靶基因的重要工具。背外侧前额叶皮层组织已被用于识别MDD患者中显示表达变化的基因和miRNAs以及改变的生物过程。MDD中表达改变的基因包括丝氨酸蛋白酶抑制剂家族H成员1（SERPINH1）、IL-8、人线粒体肽类似物8（MTRNRL8）和趋化因子配体4（CCL4）。根据基因本体论富集分析，MDD与少突胶质细胞发育、谷氨酸能神经传递调节和催产素受体表达相关基因表达降低相关。这些发现证实血脑屏障损伤和小胶质细胞、内皮细胞、ATP酶和星形胶质细胞功能加剧MDD；这些细胞、分子和结构在MDD中的参与应进一步研究。 基因组学领域聚焦基因转录、基因间精确相互作用和基因活性控制。MDD与众多生物过程相关，包括能量代谢。当检查抑郁大鼠海马中糖原分解和糖原合成相关基因转录时，发现编码GLUT3的Slc2a3 mRNA表达显著增加。MDD中甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和乳酸脱氢酶B（LDHB）mRNA水平显著降低。使用全基因组微阵列检查IL18-/-小鼠脑组织基因转录，结果显示尿皮质素3（Ucn3）表达增加。Ucn3控制身体如何处理葡萄糖；因此，Ucn3表达改变将导致能量失衡。在MDD患者大脑中进行基因共甲基化分析。结果显示线粒体相关基因甲基化显著降低，表明线粒体功能受损。 代谢组学近期已成为识别与多种疾病相关标志物和通路的有用技术。它常用于分析疾病发生进展机制和小分子化合物效应。一项研究对14名未服药MDD患者、14名缓解期MDD患者和18名健康对照的CSF进行靶向代谢组学分析。色氨酸、酪氨酸、嘌呤途径及相关通路分析显示，缓解期患者甲硫氨酸水平较高，而色氨酸和酪氨酸水平较低。同一组患者也显示甲硫氨酸与谷胱甘肽比率变化，表明OS和甲基化改变。未服药MDD患者这些相同代谢物水平改变，尽管不显著。   临床医学影像研究 04 MRI近年已被广泛用于识别与MDD相关的脑改变模式。许多研究证明结构和fMRI作为监测MDD治疗反应的可靠影像模式具有突出潜力。一项研究表明，MDD患者多种额叶区域体积大幅减少，如前扣带皮层和OFC，这些区域与应激管理和情绪处理问题相关。MDD患者也表现顶叶结构改变。最一致的发现是总灰质体积改变和皮质厚度增加。 MDD额叶功能改变争议激烈。一项研究发现，处理愉快刺激时，MDD患者楔前叶、膝上前扣带皮层、背内侧PFC和背内侧丘脑活动降低。另一项研究发现，处理有利自我放纵信息时，MDD患者表现内侧PFC和前扣带皮层活动更高。与健康对照相比，MDD患者右侧海马、海马旁回、左侧杏仁核和整个尾状核活动功能改变，表明颞叶可能参与MDD发病机制。 尽管无法在体直接评估人突触密度，正电子发射断层扫描可用于收集有用信息。认为功能连接损伤和突触萎缩是导致MDD症状的两个因素。使用突触囊泡糖蛋白2A估计突触密度的间接方法。研究者使用SV2A放射性配体[11C] UCB-J通过正电子发射PET检查未服药MDD患者突触密度。结果显示，与各种过程（如情绪控制和思维）连接区域突触密度减少与抑郁障碍严重程度相关。此外，发现与健康受试者相比，MDD受试者dlPFC静息态全脑连接性降低。发现dlPFC-后扣带皮层连接与抑郁症状严重程度呈负相关，并与dlPFC突触活动相关，表明突触丢失可能损害通常对立的两个网络中心内的拮抗作用。  新治疗药物的临床前和临床试验 05 新治疗药物MDD相关临床试验总结见表1。 表1.治疗抑郁症新药的临床实验  Esmethadone是一种新型非竞争性NMDAR拮抗剂，通过改善大鼠强迫游泳测试表现显示快速抗抑郁样作用。Esmethadone还可缓解与抑郁症状相关的神经功能障碍，通过增加突触和脊柱密度并恢复脊柱发生，此外纠正抑郁模型抑郁样行为。一项II期临床研究发现，Esmethadone减少MDD患者认知症状，一项I期临床调查显示，Esmethadone增加正常个体循环BDNF水平。一项涉及从传统抗抑郁药获益不足患者的II期研究中，Esmethadone证明即时、强效且持久的抗抑郁益处。 氯胺酮是最著名快速作用抗抑郁药和NMDAR拮抗剂。GluN1、GluN2和GluN3是NMDAR亚基。氯胺酮通过结合GluN1天冬酰胺616残基和GluN2A亮氨酸642残基发挥快速有效抗抑郁效应。一项临床试验评估补充注射亚麻醉剂量氯胺酮对MDD患者自杀念头的影响，结果显示接受氯胺酮MDD患者自杀念头减少大多持续。几项研究中，单剂量氯胺酮注射后立即减少强迫游泳测试不动性，并具有类似抗抑郁药效应。 氯胺酮的S-对映异构体艾司他明已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抑郁治疗。此外，氯胺酮制剂也在开发中，鼻内艾司他明喷雾显示治疗MDD高效。此外，羟诺酮（HNK）作为氯胺酮代谢物，可通过NMDAR非依赖性机制发挥抗抑郁效应。这些机制之一涉及增加BDNF水平；越来越多研究显示BDNF信号是抗抑郁药的重要靶点。因此，氯胺酮也可发挥抗炎效应，大量证据表明神经炎症与MDD发病机制密切相关。目前临床治疗药物的开发主要针对已发现的药理学靶点，主要集中在关键受体或酶上。然而，在神经细胞器水平上，线粒体和相关RNA药物的能量代谢紊乱，以及精神病理学条件下脂质和葡萄糖代谢的功能障碍，仍需要深入探索。总的来说，治疗药物机制的研究总是需要病理机制的发展作为支持。 目前临床治疗药物的开发主要针对已发现的药理学靶点，主要集中在关键受体或酶上。然而，在神经细胞器水平上，线粒体和相关RNA药物的能量代谢紊乱，以及精神病理学条件下脂质和葡萄糖代谢的功能障碍，仍需要深入探索。总的来说，治疗药物机制的研究总是需要病理机制的发展作为支持。 结论与未来展望 疾病现状与治疗困境 01 MDD是一种异质性疾病，其病理机制、药理作用尚未完全明确。 当前诊断和治疗方法存在局限性。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂是临床一线药物，但相当一部分患者疗效不佳。 现实世界研究显示，近30 %的患者即使经过多轮治疗也无法缓解。 现有理论与研究局限 02 当前理论（如神经递质与受体、HPA轴、细胞因子神经可塑性假说及系统性影响等假说）仍不足以完全揭示MDD发病机制。 需对现有抗抑郁药的药理作用进行更深入的研究。 研究意义与目标 03 更全面地理解MDD的病理生理机制，是开发有效预防和治疗方法的关键。 此举旨在减轻该疾病带来的巨大负担与痛苦。 阐明驱动病理改变和症状的细胞过程，将为开发全新疗法提供关键见解。 未来研究方向 04 MDD与神经系统中多种细胞及结构改变相关联。然而，其中大多数改变难以在活体内被稳定观测到。因此，未来的研究需重点关注以下几个方向： 模型开发：动物模型研究为理解MDD病理生理学做出了重要贡献，未来应致力于开发更具代表性的MDD动物模型。 技术革新：鉴于目前对该疾病的认识仍不完整，且其本身具有高度复杂性，亟需发展更先进的成像技术和软件，以推动对该疾病的深入理解。 新药研发：传统抗抑郁药物在疗效上的局限性，必须进一步推进新药的发现与研发工作。 系统视角：MDD与全身多个系统密切相关，进一步阐明MDD与其他病理状况相关的机制将至关重要。 参考文献 Cui L, Li S, Wang S, et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):30. Published 2024 Feb 9. doi:10.1038/s41392-024-01738-y Pubmed链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38331979/ 【危机与就医指引 | Safety First】 若出现自杀意念/计划、严重绝望或无法自理，请立即就医或拨打当地紧急救援电话，并联系家人/朋友陪同就医。 非紧急但需要专业帮助时，请就近寻求：精神科/心理科门诊、正规心理治疗机构，或学校/企业EAP热线。 *我们不提供个体化诊疗建议，文章仅用于大众科普。任何治疗调整须由合格专业人员评估后作出。*

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，给患者带来极大的身心负担。其病因复杂，涉及环境、免疫失调、皮肤屏障受损等多个方面。目前，临床一线药物如糖皮质激素存在易复发、耐药性等问题，因此，寻找安全有效的治疗新方法迫在眉睫。近年来，植物精油因其抗炎、抗氧化、抗菌等特性，在AD治疗中展现出巨大潜力。本文将探讨植物精油治疗AD的作用机制，以及药物递送系统如何改善精油特性，为AD治疗提供新的思路。一、AD的发病机制 AD是一种复杂的、多因素共同作用的慢性炎症性皮肤病。其发病机制涉及免疫失衡、皮肤屏障功能障碍、微生物菌群紊乱及器官间相互作用等多个层面，形成恶性循环，共同导致疾病的发生与发展。 1)免疫失衡与炎症反应 AD的核心病理特征是免疫系统功能紊乱，表现为多种炎性细胞因子水平异常及相关信号通路的过度激活。 l 关键细胞因子与通路：在TNF-α和IFN-γ等因子刺激下，角质形成细胞内的NF-κB、MAPK及JAK/STAT等关键促炎信号通路被激活，启动并放大炎症级联反应。 l Th1/Th2免疫失衡：IL-4和IL-13水平升高，驱动Th2型免疫反应过度活化，导致Th1/Th2平衡被打破。同时，过度的Th1反应会诱导M1型巨噬细胞极化，进一步加剧皮肤炎症。 l 炎症小体与细胞焦亡：IL-1β和IL-18等促炎因子通过激活NLRP3炎症小体，可能诱导细胞焦亡，这种程序性细胞死亡方式直接参与并加重AD及痤疮等皮肤病变。 l 瘙痒-搔抓恶性循环：组胺等炎症介质刺激神经末梢引发剧烈瘙痒。患者搔抓行为进一步破坏本已脆弱的皮肤屏障，使外界刺激物（如空气污染物）更易入侵，激活芳香烃受体，加剧神经源性炎症与瘙痒，形成恶性循环。 2)皮肤屏障功能受损与菌群失调 皮肤物理屏障的破坏与微生物生态的失衡互为因果，是AD发生发展的关键环节。 l 皮肤屏障结构破坏：金黄色葡萄球菌等致病菌分泌的蛋白酶会加速角质层分解。同时，炎症反应导致丝聚蛋白和天然保湿因子合成减少、角质层脂质流失，使皮肤屏障功能严重受损。 l 皮肤微生物菌群失衡：AD患者皮肤微生物多样性显著下降，表现为丙酸杆菌等共生菌减少，而金黄色葡萄球菌和马拉色菌等机会致病菌过度增殖。研究显示，重度AD病灶中的金黄色葡萄球菌数量可高达健康人的368.3倍。 l 继发感染与氧化应激：受损的屏障更易受微生物和过敏原侵袭，促进活性氧大量产生，加剧氧化应激损伤，并增加皮肤对有害物质的敏感性。 3)肠道-皮肤轴功能紊乱 肠道作为人体最大的免疫器官，其菌群稳态通过“肠道-皮肤轴”对皮肤健康产生深远影响。 l 肠道菌群多样性降低：AD患者普遍存在肠道菌群多样性减少及血清代谢物水平降低的现象。 l 短链脂肪酸生成不足：肠道菌群失衡导致乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌减少，进而影响短链脂肪酸的生成。SCFAs是维持肠黏膜屏障完整性的关键物质，其减少会引发“肠漏”。 l 全身性炎症与皮肤影响：“肠漏”使脂多糖等微生物产物进入血液循环，引发低度全身炎症，并激活Th2免疫通路。这些循环中的炎症因子及细菌产物可直接或间接作用于皮肤，促进AD发展。 4)肺-皮关联（中医“肺主皮毛”理论） 现代研究初步揭示了肺脏功能与AD之间的联系，与中医“肺主皮毛”的理论相呼应。 l 双向影响通路：AD患者皮肤屏障受损引发的全身免疫失衡，可影响呼吸道菌群，促进TSLP等细胞因子生成。TSLP进入血液循环后可反作用于皮肤，加重炎症。 l 共同炎症介质：研究发现，肺组织损伤和皮肤角质形成细胞受损均能快速释放IL-33，提示肺与皮肤可能通过共享的炎症介质进行交流。 l 临床共病现象：AD患者并发哮喘的几率显著增高，进一步佐证了肺与皮肤在病理生理上的密切关联。 表1 AD发病的核心机制 二、植物精油的化学组成、物理特性及其提取技术 植物精油是从芳香植物中提取的天然活性复合物，凭借其卓越的生物活性和多功能属性，在医药与护肤领域展现出广阔的应用前景。 1)精油的核心特性与应用价值 植物精油是集化学复杂性、物理独特性与功能多样性于一体的天然产物。 基本定义与来源：精油是植物在叶、花、根、皮等部位通过分泌细胞、腺毛等特殊结构产生的天然挥发性、脂溶性芳香物质混合物。 化学组成：其化学成分复杂多样，主要包括四大类： l 萜烯类：如单萜、倍半萜，构成精油的主体骨架。 l 含氧衍生物：如醇、酚、醛、酮、酯等，是精油香气和主要活性的来源。 l 芳香族化合物：如肉桂醛、丁香酚，源自苯丙烷代谢途径。 l 特殊成分：少量含氮、含硫化合物，贡献特殊气味或活性。 物理特性：常温下多为无色或淡黄色液体，通常密度小于水（肉桂油等少数除外），具有高挥发性和独特的芳香气味。 双重应用价值： l 治疗性：作为辅助药物，用于抗炎、抗菌，辅助治疗皮肤病及痤疮。 l 护理性：作为日常护肤品成分，发挥抗氧化、保湿、维护皮肤健康等功效。 2)精油提取技术概览 精油的提取方法直接影响其品质、得率和活性成分的完整性，主要分为传统方法与现代先进技术。 l 传统提取方法：技术成熟、操作简便，是目前应用最广泛的提取方式。 l 蒸汽/水蒸馏法：最经典的方法，适用于薄荷、薰衣草等大多数草本植物，能有效分离挥发性成分。 l 冷压法：专门用于柑橘类果皮，通过机械压榨获取，能完美保留其清新天然的香气。 l 溶剂萃取法：针对玫瑰、茉莉等热敏性且无法压榨的娇贵花材，使用有机溶剂溶解，获得香气完整的“原精”。 l 现代先进技术：代表了行业发展的方向，旨在实现更高效、环保的提取。代表技术包括超临界CO₂流体提取、亚临界液体提取、无溶剂微波提取等。核心优势是具有提取时间短、能耗低、溶剂残留少或无溶剂、碳排放低等优点，能更好地保护热敏性成分，是未来技术升级的主要趋势。 表2 精油特性与提取技术对比 三、植物精油在药物递送中的多重角色及作用 1)直接治疗作用 机制：通过多靶点干预，缓解AD症状。 案例：薰衣草精油可抑制与AD神经高敏相关的神经营养因子表达，缓解瘙痒和炎症，且几乎不引起皮肤致敏反应。 2)协同药物增效 机制：与糖皮质激素联用，提升治疗效果，减少不良反应。 案例：红花山姜根茎精油与糖皮质激素联合使用的纳米乳系统，显著提升治疗效果，改善皮肤屏障功能，增强抗菌效果，且降低细胞毒性。 3)促渗透剂 机制：解决角质层增厚导致的药物渗透难题，通过解构脂质层、改变蛋白质构象、优化药物分配特性发挥作用。 优势：皮肤代谢迅速，无体内蓄积风险，安全性高。 案例：薰衣草和薄荷精油可提高亲脂药物透皮效率，皮肤刺激指数低。丹参/肉桂/冰片复方精油可增宽角质细胞间隙，优化促渗效果。 表3 植物精油在AD治疗中的多重作用及作用效果 四、基于药物递送系统的植物精油功效提升及优势 尽管植物精油在AD治疗中展现出巨大潜力，但其固有的易挥发、稳定性差、生物利用度低及潜在刺激性等物理化学缺陷，严重制约了其临床转化与应用。药物递送系统通过纳米封装等先进技术，为克服这些瓶颈提供了革命性的解决方案，从而最大化精油的治疗价值。药物递送系统通过将精油包裹于特定载体中，系统性地改善了其理化性质与生物学行为，主要体现在以下五个方面： 1)提高生物活性 递送系统通过增强精油的皮肤渗透性和溶解度，显著提升其药理活性。纳米级载体能够更有效地穿透皮肤屏障，将活性成分递送至作用靶点，从而以更低剂量达到更优的治疗效果。 2)实现缓释与控释 载体可作为精油的“储存库”，控制其释放速率，在皮肤表面维持持久、稳定的治疗浓度。这不仅延长了作用时间，减少了用药频率，还能避免因浓度骤升骤降带来的刺激。 3)增强物理与化学稳定性 递送系统为精油提供了一个保护性微环境，有效屏蔽光、热、氧气等外界因素的破坏，防止其氧化降解和活性成分挥发，确保产品在储存和使用过程中的有效性。 4)降低皮肤毒性与刺激性 通过将精油封装于载体内部，可显著降低其与皮肤直接接触的浓度，有效缓解或消除光毒性、细胞毒性和致敏风险，使其对于皮肤屏障本已脆弱的AD患者更加安全。 5)赋予靶向性与协同增效 先进的递送系统（如抗体修饰的脂质体）可实现特定靶点（如致病菌）的精准给药。同时，递送系统本身或其辅料可与精油产生协同作用，进一步增强整体疗效（如精油与抗生素联用）。五、精油治疗AD的作用机制 鉴于AD患者数量持续增长及现有疗法的局限性，植物精油凭借其天然、多靶点的特性，展现出作为高效、低毒替代或辅助疗法的巨大潜力。其作用不仅局限于皮肤局部，更延伸至情绪调节与全身健康，同时也为AD的综合管理提供了新思路。 1)核心治疗作用机制 植物精油通过直接干预AD的核心病理环节，发挥显著的治疗效果。 l 抗炎与屏障修复：精油能有效抑制关键炎症信号通路（如MAPK/NF-κB, JAK/STAT），降低TNF-α、IL-6等促炎因子水平，同时上调丝聚蛋白（FLG）和兜甲蛋白（LOR）等屏障蛋白的表达，从根源上抑制炎症并修复受损的皮肤屏障。例如，青蒿精油、迷迭香精油和薄荷精油在动物模型中均被证实能有效减轻皮肤炎症、增厚和细胞浸润。 l 抑制有害菌增殖：精油作为天然亲脂物质，能破坏细菌（尤其是金黄色葡萄球菌）的细胞膜结构，导致其内容物泄漏而死亡，从而有效控制AD患者的皮肤感染。例如，荆芥、牛至、依兰、鼠尾草等精油对金黄色葡萄球菌表现出显著的抑制效果。 l 清除过量自由基：AD的炎症过程会产生大量氧化自由基，加剧皮肤损伤。精油富含抗氧化成分，能清除自由基，抑制脂质过氧化，保护皮肤细胞免受氧化应激伤害。例如，薰衣草-百里香复方精油、葡萄柚精油、蜡梅精油等均展现出强大的抗氧化能力。 2)创新干预途径：嗅觉与情绪调节 精油的作用超越了传统皮肤病学，开辟了通过嗅觉系统干预疾病的新途径。 l 皮肤嗅觉受体（ORs）干预：研究发现，嗅觉受体在皮肤细胞中广泛表达，并参与AD的病理过程。精油的某些成分（如丁香精油中的丁香酚）可作为这些受体的配体，为开发新型外用靶向疗法提供了可能。 l “皮肤-大脑”轴情绪调节：精油分子可通过嗅觉传导和肺部吸收双重途径快速影响中枢神经系统。它们能调节神经递质、促进神经发生，有效缓解AD患者常伴发的焦虑、抑郁和睡眠障碍，实现“局部治疗-全身调节”的协同效应。例如，佛手柑精油可缓解压力，薰衣草精油能改善睡眠，柑橘精油有助于减轻焦虑。 3)安全性考量与规范使用 尽管精油功效显著，但其高浓度和强生物活性也带来了潜在风险，必须审慎使用。 l 潜在毒性：未经稀释的精油可能引起皮肤光敏反应（尤以柑橘类为甚）、黏膜刺激和接触性致敏。 l 高风险人群：女性、40岁以上人群、腿部皮炎患者及按摩师等职业接触人群的致敏风险更高。 l 使用原则：必须使用基础油（如荷荷巴油、甜杏仁油）进行稀释，常规推荐浓度为2%-5%，强刺激性精油应降至0.5%以下。 l 监管现状：全球监管体系不一（如美国FDA、欧盟化妆品法规、澳大利亚TGA），凸显了建立统一安全标准和指导原则的紧迫性。 表4 植物精油在AD治疗中的作用与安全性 六、总结 特应性皮炎作为一种以皮肤屏障功能障碍、炎症反应、菌群失衡等为特征的慢性皮肤病，传统糖皮质激素治疗存在易复发、耐药性等问题。植物精油凭借抗炎、抗氧化、抗菌等多靶点作用，在AD治疗中潜力显著，但其高挥发性、低水溶性等缺陷限制临床应用。纳米乳液、脂质体等药物递送系统可有效提升精油稳定性、渗透性与靶向性，降低刺激性，临床证实其能显著改善症状，且与传统药物联用具协同增效作用。展望未来，仍需聚焦精油标准化质控、环保载体开发、透皮机制及“皮肤-脑轴”调控研究，推动全球监管统一，通过多学科创新使精油成为AD综合治疗的重要选择，从而为安全有效新疗法提供可能。 参考文献： [1] Delanghe L, De Boeck I, Van Malderen J, Allonsius CN, Van Rillaer T, Bron PA, Claes I, Hagendorens M, Lebeer S, Leysen J. Mild atopic dermatitis is characterized by increase in non-staphylococcus pathobionts and loss of specific species. Sci Rep. 2024 Oct 10;14(1):23659. doi: 10.1038/s41598-024-74513-2. [2] Sroka-Tomaszewska J, Trzeciak M. Molecular Mechanisms of Atopic Dermatitis Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Apr 16;22(8):4130. doi: 10.3390/ijms22084130. [3] Edslev SM, Agner T, Andersen PS. Skin Microbiome in Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol. 2020 Jun 9;100(12):adv00164. doi: 10.2340/00015555-3514. 立即扫码加入药事纵横交流群