TRBV9

TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 今天分享一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery（IF 122.7）的综述提出的、可能治愈身免疫性疾病的、包含三个步骤的框架性理念1： 1. 控制炎症 2. 重置免疫系统 3. 促进稳态和组织修复 这篇文献较难，涉及许多基础知识，因此附上先前文章链接： 1. 抗体类药物 2. 先天性免疫 3. 适应性免疫 4. 免疫思维导图（含免疫耐受） 自身免疫性疾病能治愈吗？ 文中提到，基于一些事实，自身免疫性疾病具有治愈可能，包括： 患有多发性硬化的女性，妊娠期间复发率下降，产后逐渐恢复到妊娠前水平； 类风湿性关节炎的女性，妊娠期间疾病活动度改善，产后逐渐恢复到妊娠前水平； 在恶性肿瘤（如副肿瘤性皮肌炎、副肿瘤性天疱疮和副肿瘤性 Lambert-Eaton 肌无力综合征）引发的自身抗体介导的疾病患者中，自身免疫表现在手术切除或治疗潜在恶性肿瘤后得到改善并经常消退； 自体造血干细胞移植 （aHSCT） 在一些疾病中的应用提示了实现长期疾病控制的潜力，包括多发性硬化、系统性硬化和难治性狼疮； 器官移植领域提示了长期免疫耐受的可能性。 为了实现这种可能性，作者提出了如下三步。 01 第一步：控制炎症 目前获批的、针对自身免疫疾病的治疗均为第一步，即控制炎症。 该步骤的重点为，靶向与发病机制相关的细胞或通路。而在寻找精准的作用机制、控制炎症的同时，也力求不会因广泛免疫抑制导致明显的不良反应。 文中列举了一些已获批的例子，以及一些研究中的方向，如下图所示。 图：已获批的治疗和研究中的策略。图片改编自参考文献1 然而，即使是能清除B细胞的治疗，如靶向CD20的利妥昔单抗，其停药后复发也较为常见，提示这些治疗无法消除自身免疫记忆。 02 第二步：重置免疫系统 免疫记忆在炎症持续的过程中扮演重要角色。该步骤的重点为，消除疾病相关的免疫记忆，保留有益的免疫记忆。 适应性免疫记忆存在于B细胞和T细胞的一些特定亚群中，因此，重置免疫系统理论上也主要从这两大类细胞着手。 靶向B细胞 在激活和分化过程中，B细胞将经历表观遗传和转录过程的重新编程，依靠谱系特异性受体进行维持和增殖，导致不同阶段的B细胞表达不同的细胞表面标志物。 图：不同标志物在不同阶段B细胞表面的表达。图片源自参考文献1 在靶点选择方面，相比于CD20，靶向CD19能覆盖更多阶段的B细胞。 在治疗方式选择方面，相比于单抗等传统治疗方式，靶向CD19的CAR T细胞疗法似乎能实现更深的B细胞清除，可能与T细胞介导的穿孔素或Fas依赖杀伤机制相关。 一项发表于Nature Medicine（IF：58.7）的病例报道中，5例难治性SLE患者应用靶向CD19的CAR T细胞疗法后，均在3个月内实现缓解，耐受性良好，且在停用背景免疫抑制治疗（包括糖皮质激素）、B细胞计数恢复的情况下仍能维持缓解，报告时平均缓解时长达8个月。 图：5例难治性SLE应用靶向CD19的CAR T细胞疗法后，随着时间推移，CAR T细胞逐渐减少，B细胞逐渐恢复，但患者可维持较长时间缓解。图片源自参考文献3. 在一些其他难治性自身免疫性疾病中，包括抗合成酶抗体综合征、系统性硬化、重症肌无力、多发性硬化，也报告了相似的显著疗效，显示出通过CAR T细胞疗法重置免疫系统的可能性。 靶向浆细胞 抗CD20治疗（浆细胞不表达CD20）不能完全减少SLE自身免疫性抗体，提示浆母细胞、长寿命记忆浆细胞可能发挥了关键作用。 浆细胞表达BCMA，APRIL和BAFF（也称BLyS）可结合BCMA以促进浆细胞存活。同时靶向APRIL和BAFF的TACI-Fc融合蛋白泰它西普，在SLE II期研究中显示出一定疗效，进一步印证了浆细胞在SLE中的作用。 图：泰它西普不同剂量和安慰剂治疗下48周疗效。图片源自参考文献4 同时靶向CD19和BCMA的CAR T细胞治疗，在一例SLE合并弥漫大B细胞淋巴瘤的患者中，诱导了疾病缓解，并在无免疫抑制剂或放化疗的情况下持续缓解≥23个月，也显示出CAR T细胞治疗的免疫重置潜力。 图：同时靶向CD19和BCMA的CAR T细胞治疗，可同时清除记忆B细胞和长寿命浆细胞。图片源自参考文献5 考虑到单独靶向CD19的CAR T细胞治疗已在SLE中显示出的潜力，针对自身免疫性疾病是否需要同时靶向BCMA是值得商榷的，因其可能带来不必要的免疫抑制风险。 部分由CD19低表达或阴性的长寿命浆细胞驱动的疾病，如轻链沉积病，则可能更需要考虑BCMA相关疗法，而非CD19相关的B细胞清除疗法。 图：CD19、BCMA及CD38、CD20在不同阶段B细胞表面的表达情况。图片源自参考文献2 一些针对多发性骨髓瘤（一种恶性浆细胞病）的治疗，如硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、达雷妥尤单抗（CD38靶向药），在SLE个案报道中显示出一定潜力。但停药后有疾病活动倾向，提示了自身免疫性B细胞的再激活，需要对其进行调节或对B细胞进行更完整的清除。 靶向自身免疫性B细胞 由于每个B细胞表面只会表达一种BCR，针对产生自身抗体的B细胞进行清除可能是可行的，该策略有助于保留正常免疫细胞，目前处于临床前阶段。 考虑到浆母细胞和浆细胞表面BCR表达下调，因此，对于浆母细胞/浆细胞驱动的疾病，该策略的应用可能受限。 靶向T细胞记忆 在一些自身免疫性疾病中（如白癜风），由于组织驻留记忆T细胞（TRM）的存在，使得当前治疗（如JAK抑制剂）无法实现治愈，且停药后易于复发。 针对一些通路的治疗可抑制记忆T细胞，如CCR4单抗（CCR4参与T细胞转运过程），CD103 ADC（CD103表达于记忆T细胞，与记忆细胞驻留相关），IL-7Rα或IL-15Rα抑制剂（IL-7和IL-15信号与T细胞生存相关），转录因子Hobit和BLIMP1抑制剂（这些转录因子与TRM细胞发展和组织驻留相关），但这些靶点选择性不高，尤其是IL-7Rα，可能导致广泛的免疫抑制和有益的免疫记忆缺失（如破伤风疫苗接免疫记忆）。 图：抑制IL-17或IL-15，或转录因子以促进记忆T细胞的清除。图片源自参考文献1 和BCR类似，每个T细胞也只表达一种TCR，因此针对抗原特异性T细胞进行清除似乎成为首选项。与BCR直接识别抗原不同，TCR识别抗原需要其他细胞通过MHC分子提呈。 然而，MHC分子具有丰富的多态性，且清除所有抗原特异性T细胞需要不同的pMHC分子，再加上患者差异，使得该治疗方式的设计变得相对困难（当然也能设计出来）。 图：pMHC CAR T细胞设计。图片源自参考文献1 一个更可行的的方式是，清除在某些疾病中扩增的特定T细胞亚群，如清除TRBV9+ (TRBV9 = T cell receptor beta variable 9) T细胞，可能对强直性脊柱炎有效，该疗法目前处于3期临床研究阶段。 促进T细胞耐受 在抗原提呈过程中，如果缺乏共刺激信号，T细胞将不会被激活，该过程被称为失能（Anergy）。 CTLA4融合蛋白 阿巴西普 和 贝拉西普 被开发用于阻止T细胞的激活和增殖，国外分别用于类风湿性关节炎/银屑病关节炎/多关节幼年特发性关节炎的治疗，和肾移植排斥反应的预防。其与CD80/86结合后，可阻止APC的CD80/86与T细胞的CD28受体结合产生共刺激信号，被认为与诱导失能相关。 图：阿巴西普和贝拉西普作用机制。图片为自绘 T细胞耗竭（Exhaustion）的情况下，不缺乏共刺激信号，而是在抗原持续暴露下表达了大量的抑制性免疫检查点，如PD-1、BTLA、LAG3等，虽然在肿瘤中是不利因素，需要对其进行抑制，但在自身免疫疾病中，则可能需要对其进行刺激，以促进T细胞耗竭。相关疗法处于早期研究阶段。 诱导耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cells）可通过多种机制促进免疫耐受，包括克隆删除、失能、耗竭，分泌抗炎性的IL-10，以及促进效应T细胞转化为Treg细胞。因此，利用APC诱导免疫耐受也是一个研发方向。 图：通过纳米颗粒递送自身抗原，耐受性APC提呈至自身免疫性T细胞，在缺乏共刺激信号的情况下，诱导其失能，或促进其分化为Treg细胞。图片源自参考文献1 此外，通过减少自身抗体负荷，可能有助于防止自身免疫反应的持续性，例如通过抑制肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD），可减少瓜氨酸化多肽的产生，有利于限制类风湿性关节炎患者自身免疫性T细胞和B细胞记忆的形成，帮助实现免疫重置。 03 第三步：促进免疫稳态和组织修复 Treg细胞在免疫耐受和免疫稳态中发挥重要作用。 IL-2是所有T细胞的关键生长因子，虽然一些IL-2R激动剂可倾向于针对Treg细胞，但仍然观察到其他炎症细胞激活，且用于治疗一些自身免疫病的临床研究结果令人失望；与此相似，TNFR2激动可促进Treg细胞增殖，但也在多种其他免疫细胞表达。因此作者提到，该策略可能更适合用在炎症控制之后以预防复发。 抗原特异性工程Treg细胞治疗，通过向表达抗原的组织的特异性归巢作用，能较多克隆Treg细胞更好地控制自身免疫反应。例如，能识别HLA-A2的CAR Treg细胞，有助于预防HLA-A2+器官移植排斥。 图：工程Treg细胞，通过释放颗粒酶、IL-10促进自身反应性T细胞凋亡；通过表达抗pMHC CAR促进耐受性APC导致自身免疫性T细胞失能或克隆删除；通过释放生长因子促进组织修复。图片源自参考文献1 最后，文中还提到了一些其他机制，包括对IBD的屏障修复、对克罗恩病组织纤维化的调节、促进胞饮作用、阻断坏死性凋亡、调节神经免疫轴，这些机制均有助于组织修复，促进免疫稳态。 总结 这篇文章提出了针对自身免疫性疾病的三步序贯疗法：控制炎症，重置免疫系统，促进免疫稳态和组织修复。 这些步骤可能彼此重叠，但该文章旨在提出一个框架，为治愈自身免疫疾病提供思路。其中，CAR T细胞疗法比较令人欣喜，可以预见，除了发现新靶点外，这些新型治疗或将成为治疗自身免疫性疾病的重要武器。 治愈的希望，相信已经不远。 参考文献： 1. Ramírez-Valle F, et al. Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jun 5. doi: 10.1038/s41573-024-00959-8. 2. Chung JB, et al. Chimeric antigen receptor T cell therapy for autoimmune disease. Nat Rev Immunol. 2024 Jun 3. doi: 10.1038/s41577-024-01035-3. 3. Mackensen A, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. 4. Wu D, et al. Telitacicept in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2024 Mar 12;83(4):475-487. 5. Zhang W, et al. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR. Stem Cell Rev Rep. 2021 Dec;17(6):2120-2123. 本次充电结束，感谢陪伴！ 文章编号：020 声明：本文非商业用途，不作为任何疾病的诊疗推荐，部分内容可能与当前国内临床实践不同，请以正规医疗机构的医生意见为准。 END 免责声明：来源干细胞之父平台往期发布内容，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769

在一项新的研究中，研究人员开发出一种方法，可以找到驱动自身免疫的关键蛋白片段，以及对这些蛋白片段作出反应的免疫细胞。这一发现为诊断和治疗自身免疫性疾病开辟了一条有希望的途径。 自身免疫性疾病被认为是错误识别的结果。巡逻中的免疫细胞全副武装，准备保卫身体免受病原体的入侵。当它们将正常的人体细胞误认为是受感染的细胞，并将它们的武器对准自己的健康组织时，这种疾病就产生了。然而，在大多数情况下，找到错误识别的源头---看起来与病原体的蛋白危险地相似的正常人类蛋白的微小片段---对科学家们来说一直是个挑战。这个难以破解的难题阻碍了为许多自身免疫性疾病开发有效诊断和特异性疗法的努力。 这种情况最终可能会改变。在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院、斯坦福大学医学院和英国牛津大学的研究人员开发出一种方法，可以找到驱动自身免疫的关键蛋白片段，以及对这些蛋白片段作出反应的免疫细胞。这一发现为诊断和治疗自身免疫性疾病开辟了一条有希望的途径。相关研究结果于2022年12月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides”。 论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院关节炎研究教授Wayne M. Yokoyama博士说，“在所有基因中，HLA基因在人类群体中的变异量最大。有许多自身免疫性疾病与HLA基因的特定变体有关，而在大多数情况下我们不知道其中的原因。这篇论文概述了一种策略，以弄清为什么某些HLA变体与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据，表明人类和微生物蛋白之间的交叉反应性至少在两种疾病中驱动了自身免疫反应，而且可能在还有许多其他疾病中也是如此。如今我们了解了潜在的驱动因素，我们可以开始关注最有可能为患者带来好处的方法。” 两种自身免疫性疾病强直性脊柱炎（涉及脊柱和骨盆的关节炎）和急性前葡萄膜炎（以眼睛的炎症为特征）都与一种叫做HLA-B*27的HLA变体密切相关。强直性脊柱炎和HLA-B*27之间的联系是在50年前发现的，这是第一个在疾病和HLA变体之间确定的联系，而且它仍然是任何疾病和HLA变体之间已知的最强联系之一。 HLA蛋白家族参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体和区分微生物蛋白和人类蛋白，并且在不同的个体之间有很大的差异。HLA蛋白的功能就像手一样，捡起躺在地上的任何蛋白片段---不论是来自微生物或还是来自人类---并将它们展示给称为T细胞的免疫细胞，以确定它们是否是危险的标志（微生物）或不是（人类）。 T细胞不识别蛋白片段本身；它们识别这种蛋白片段和携带它的手。科学家们长期以来一直认为，这只特殊的手---HLA-B*27---加上一种未知的人类蛋白片段的组合，在患有这两种疾病的人中被误认为是危险的，从而引发了眼睛或脊柱中的自身免疫性攻击。但是几十年来，他们无法找到这种蛋白片段。一些科学家开始猜测，这种错误识别假设是错误的，而是其他一些原因导致了HLA-B*27和这两种疾病之间的关联。 从外周血单核细胞中分离TRBV9+ TCR。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7。 论文共同通讯作者、牛津大学的K. Christopher Garcia博士；论文共同第一作者、牛津大学的Xinbo Yang博士；论文共同通讯作者、牛津大学的Geraldine M. Gillespie博士；论文共同通讯作者、牛津大学的Andrew J. McMichael博士；论文共同第一作者、牛津大学的Lee Garner博士与Yokoyama博士、论文共同第一作者、华盛顿大学圣路易斯医学院的Michael Paley博士一起利用一种新方法来寻找这种难以捉摸的片段。他们确定了某些T细胞在强直性脊柱炎患者的血液和关节以及葡萄膜炎患者的眼睛中含量丰富。 Garcia和Yang随后设计了一种方法来识别当与HLA-B*27结合时驱动T细胞反应的蛋白片段，并将这些片段与人类基因组和五个细菌基因组进行映射，以识别这些片段可能来自的蛋白。通过使用这种方法，他们能够将数百万个潜在蛋白缩小到一个非常简短的人类和微生物蛋白清单。他们接着确定了来自两组患者的T细胞表面上的检测分子---称为T细胞受体（TCR）---的结构，并对它们进行了比较。这些相似之处是惊人的。 Garcia说，“这项研究揭示了从头开始研究T细胞特异性和活性的力量；也就是说，确定在特定反应中最活跃的T细胞，然后确定它们对什么作出反应。显然，来自这些患者的TCR看到了一系列常见的抗原，而这可能是驱动自身免疫的原因。在人类身上证明这一点是非常困难的，但这是我们未来的方向，可能会导致开发新的疗法。” 这些发现揭示了强直性脊柱炎、急性前葡萄膜炎和潜在的许多其他自身免疫性疾病的生物机制的关键方面。 Gillespie说，“通过结合最近开发的技术，我们重新审视了一个古老的假设，即问HLA-B*27的传统抗原呈递功能是否有助于强直性脊柱炎和急性前葡萄膜炎等自身免疫性疾病的疾病起始或发病机制。我们发现病理部位中的T细胞能识别与自身抗原和微生物抗原结合的HLA-B*27，这为了解这些具有强烈的炎症特征的复杂疾病增加了一个非常重要的层面。我们希望这项研究有朝一日能够为更多的靶向治疗铺平道路，不仅是针对这两种身免疫性疾病，最终也是针对其他自身免疫性疾病。” 通过为对微生物有反应的T细胞也可能对正常人的蛋白有反应这一观点提供强有力的支持，这些发现有望加速改善针对自身免疫性疾病的诊断工具和治疗。 Paley说，“对于强直性脊柱炎，从最初的症状到实际诊断之间的平均时间是7到8年。通过改进诊断方法缩短这一时间，可能对患者的生活产生巨大影响，因为可能能更早地开始治疗。至于治疗方法，如果我们能够靶向消除这些致病的T细胞，我们就有可能治愈患者，甚至可能预防携带高风险基因变体的人患病。这里面有很大的临床获益潜力。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Xinbo Yang et al. Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05501-7.