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*仅供医学专业人士阅读参考为了更好地激活抗肿瘤免疫应答，真正帮到冲锋陷阵的免疫检查点抑制剂（ICIs）们，科学界最近没少“跨界”找灵感，比如前两天奇点糕提到抑制RNA解旋酶DHX9，用“病毒模拟”激活固有免疫应答，就算是跨界借用了人体抵御病原体感染的机制。而近日，哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所和Gilead公司研究团队在Cancer Discovery期刊发表的一项最新研究，也颇有些异曲同工之妙：研究首次揭示，抑制癌细胞中表达水平适应性上调的核酸外切酶TREX1，使其催化细胞质DNA降解的能力下降，就可有效激活STING-IFN通路，为抗肿瘤免疫应答松绑，也给免疫治疗送上“神助攻”[1]。论文首页截图上次抑制DHX9是要模拟病毒感染，这回研究选择抑制TREX1，则是要对一类名为“干扰素通路病”（interferonopathy）的疾病反其道而行之，那么就又到了奇点糕的科普时间：Aicardi-Goutières综合征等疾病的发生发展，都与STING-IFN通路持续激活，导致一系列异常自身免疫和炎症应答紧密相关，且TREX1功能缺失性突变已被明确证实有致病性[2]。但那句话怎么说的来着？“甲之蜜糖，乙之砒霜”，抗癌战场上怕的就是STING-IFN通路激活不充分，抑制抗肿瘤免疫应答呢，所以围绕“干扰素通路病”和TREX1突变相关的研究成果，正好拿来借鉴：正常情况下，TREX1可抑制STING通路对细胞质DNA异常积聚的感知，从而负向调控STING-IFN通路，因此模拟其功能缺失性突变，就能激活STING-IFN通路。TREX1突变参与AGS等I型干扰素通路病的机制示意图（图片来源：Nature Reviews Immunology）之前就有研究显示，大名鼎鼎的抑癌基因p53也可以利用这套机制，通过促进TREX1降解来激活STING通路抑癌[3]，既然p53用得，那抗癌治疗也用得，对不对？为了验证这种猜想，并进一步明确TREX1在癌症免疫应答中的作用，本次研究也就展开了。研究者们选用非小细胞肺癌（NSCLC）特定细胞系（KL H1944，特点为对STING通路激活高度敏感），证实在瞬时MPS1抑制剂处理、有效激活STING通路后，TREX1这个负调控因子的表达就会显著上调。这可以看作癌细胞对STING通路激活的“拆招”，不然STING通路进一步激活下游的IFN通路抗肿瘤免疫应答，可就会给癌细胞带来杀身之祸了。而以功能缺失性突变（如TREX1-D18N/D200N）型TREX1来重构，则无法抑制敲除TREX1后STING通路激活导致的STAT1上调、IFN-β和趋化因子CXCL10分泌增多等改变，说明保留催化功能的TREX1，才能帮癌细胞抑制STING-IFN通路。而且，敲除癌细胞的TREX1可同时通过内分泌和旁分泌机制，有效放大STING-IFN信号，激活I型干扰素应答。随之而来的，就是CD8+T细胞和NK细胞在CXCL10等趋化因子的作用下，被有效募集到肿瘤部位，而且被敲除TREX1的癌细胞对IFN-γ极为敏感，使NK细胞诱导癌细胞凋亡的效果增强，甚至肿瘤免疫原性也整体大幅提升，这又对抗肿瘤免疫应答是一大助力。抑制TREX1激活抗肿瘤免疫应答的机制示意图最后，研究者们在其它类型癌细胞系中评估了TREX1对免疫应答的影响：首先在低分化子宫内膜癌细胞系中，敲除TREX1带来了与前述相似的有利改变；素来以免疫“冷肿瘤”出名的结直肠癌（CT26细胞），生长速度也被敲除TREX1有效抑制；而对免疫治疗耐药的黑色素瘤细胞系，敲除TREX1也展现出逆转耐药、协同增效PD-1抑制剂治疗的明确作用。这么看来，TREX1很有希望成为免疫治疗时代，又一个能被广泛利用、激活免疫应答的抗癌靶点，一些在研小分子TREX1抑制剂也已经悄然亮相国际级学术会议[4-5]，下次如果被它们的疗效数据惊艳到，各位可要记得控制好表情，回忆起奇点糕们的机制解读哦~参考文献：[1]Tani T, Mathsyaraja H, Campisi M, et al. TREX1 inactivation unleashes cancer cell STING-interferon signaling and promotes anti-tumor immunity[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Kretschmer S, Lee-Kirsch M A. Type I interferon-mediated autoinflammation and autoimmunity[J]. Current Opinion in Immunology, 2017, 49: 96-102.[3]Ghosh M, Saha S, Li J, et al. p53 engages the cGAS/STING cytosolic DNA sensing pathway for tumor suppression[J]. Molecular Cell, 2023, 83(2): 266-280. e6.[4]Salojin C, Gardberg A, Vivat V, et al. 765 The first-in-class small molecule TREX1 inhibitor CPI-381 demonstrates type I IFN induction and sensitization of tumors to immune checkpoint blockade[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(Suppl 2): A800.[5]Francica B, Burdette D, Clark R, et al. Systemic small molecule TREX1 inhibitors to selectively activate STING in the TME of metastatic disease[J]. Cancer Research, 2022, 82(12 Suppl): 2075.本文作者丨谭硕

点击蓝字GBIHealth关注我们SUBSCRIBE to us药讯精选GBI NEWS以岭药业Claudin18.2单抗BIO-008治疗实体瘤临试申请获受理1月11日，石家庄以岭药业股份有限公司发布公告称，旗下生物创新药BIO-008注射剂的药物临床试验申请获国家药监局受理。BIO-008是以岭药业自主研发、具有独立知识产权的1类治疗用生物制品，拟用于治疗晚期实体瘤。BIO-008是一款靶向Claudin18.2的单克隆抗体，通过抗体和补体依赖介导的细胞毒性作用，诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖，杀伤Claudin18.2阳性肿瘤细胞。该产品体内外活性和安全性良好，具有较高的临床开发价值。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情君圣泰HTD1801 NASH IIb期临试完成首例给药1月11日，君圣泰宣布，HTD1801治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床IIb期研究完成首例患者给药。本项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期多中心研究旨在评估与安慰剂相比，HTD1801对患有NASH和肝纤维化且合并2型糖尿病（T2DM）或前期糖尿病受试者的组织学改善程度，研究将入组约210名经活检确诊NASH且肝纤维化处于II期或III期的成年受试者，给予HTD1801治疗至多60周。HTD1801是同类首创的新分子实体, 由于双活性中心构型，其具有多靶点多通路的作用机制。该药正在被开发用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病和2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情道明生物CFI-402257在美获快速通道资格道明生物宣布FDA已授予CFI-402257快速通道资格。CFI-402257为同类最佳苏氨酸酪氨酸激酶（"TTK，亦称Mps1"）抑制剂，用于治疗先前使用CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后疾病进展的ER阳性/HER2阴性乳腺癌晚期的成年患者，可作为单一疗法，亦可与氟维司群联合治疗。在之前的研究中，CFI-402257已显示出具有可控安全性和持久性的早期迹象。道明生物是一家处于临床阶段的多分子类型肿瘤公司，致力于癌症创新药开发，内部开发的临床管线包括CFI-400945（PLK4抑制剂）、CFI-402257和CFI-402411（HPK1抑制剂），临床前管线包含多个基于生物和下一代TCR的自体细胞治疗项目。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情企业动态GBI NEWS默沙东莫诺拉韦首发报价1500元国家医疗保障局办公室印发《新冠治疗药品价格形成指引（试行）》，2023年1月1日起批准上市的抗新冠病毒的创新治疗药品采取首发报价集中受理。杭州默沙东制药有限公司主动参照有关要求，就此前附条件批准上市的莫诺拉韦胶囊提交了首发报价和有关资料。2023年1月10日，默沙东莫诺拉韦胶囊报价1500元/瓶（0.2g，40粒/瓶）在天津市医药采购中心公示，公示日期截至2023年1月16日。莫诺拉韦是全球首款获批的口服抗新冠病毒药物，它是核糖核苷类似物β-D-N4-羟基胞苷（NHC）的前药，由美国埃默里大学的研究人员发现并由默沙东与美国生物制药公司Ridgeback Therapeutics共同开发。该药物具有抗冠状病毒和其他RNA病毒的活性，其药理机制是干扰病毒的基因编码使之出错，以防止病毒复制。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情中国生物获得博安生物博优倍中国大陆独家商业化权益中国生物制药有限公司发布公告称，附属公司正大青岛已与博安生物签署合作协议，获得后者骨质疏松症治疗药物地舒单抗注射液（博优倍）在中国大陆地区的独家商业化权利。根据协议，正大青岛负责在中国大陆独家推广博优倍。在协议签署后正大青岛将在约定的相关年度向博安生物支付履约保证金，博安生物将在协议期内向正大青岛支付服务费。协议期限为五年，期限届满后，正大青岛在同等条件下有权优先延续该产品的商业化授权。博优倍由博安生物自主研制，于2022年11月在中国获批上市，用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。该产品是全球首个获批上市的地舒单抗（普罗力）生物类似药。除了在中国，博安生物也在欧美同步进行博优倍的国际临床和注册，并计划将其推广至全球市场。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情康希诺拟赴瑞士上市，推进国际化战略康希诺发布公告称，拟筹划境外发行全球存托凭证（GDR）并在瑞士证券交易所上市。康希诺称，公司旗下新冠疫苗产品获得海外多个国家的紧急使用许可/附条件上市，并被纳入WHO紧急使用清单，此次境外发行GDR并上市将进一步推进公司的国际化战略，提升公司海外声誉，进一步拓展海外业务、临床试验选择及商务合作机会。同时，康希诺此次境外发行将与境外资本市场实现直接对接，提升公司海外品牌知名度和多渠道融资能力，为公司国际化战略发展提供充足的资金和金融资源保障；引入境外专业投资机构和产业投资者也将有助于优化公司股权结构，完善治理水平。康希诺表示，本次境外发行GDR并上市不会导致公司控股股东和实际控制人发生变化。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情政策要闻GBI NEWSCDE公开征求第六十六批化学仿制药参比制剂目录意见国家药监局药审中心（CDE）发布《化学仿制药参比制剂目录（第六十六批）》（征求意见稿），并于2023年1月20日前征求意见。本次目录共新发布药品27品规，增补已发布33品规药品。另有17品规药品未通过审议，原因包括不具备参比制剂地位、复方依据不充分等。**关注GBISOURCE数据库公众号在线查看新闻详情联系我们投稿 & 发稿/ 媒体合作▶▶ 任何关于投稿、企业发稿、媒体合作事宜请联系：sylvia.hua@generalbiologic.com或致电：+86 21 5302 2951 ext.68订阅及或定制“新闻资讯”▶▶ 点击左下“阅读原文”，并完成表单填写，查看更多药品、竞品、政策等最新资讯点击 阅读原文 定制/订阅医疗行业新闻资讯

纽约 2023年1月10日 /美通社/ -- 道明生物，一家处于临床阶段的生物技术公司，于今日宣布，美国食品药品监督管理局（ " FDA " ）已授予CFI-402257快速通道资格，CFI-402257为同类最佳苏氨酸酪氨酸激酶（ " TTK，亦称Mps1 " ）抑制剂，用于治疗先前使用CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后疾病进展的ER阳性/HER2阴性乳腺癌晚期的成年患者，可作为单一疗法，亦可与氟维司群联合治疗。 “ 市场迫切需要一种新型、安全且有效的疗法来治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌，特别是当标准护理方案效果不佳时， ” 道明生物CSO 及联合创始人Mark Bray 博士表示， “ CFI-402257作为单一疗法以及与氟维司群联合治疗采用CDK4/6抑制剂失效的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，已显示出具有可控安全性和持久性的早期迹象。我们感谢FDA授予的快速通道资格，并期待CFI-402257用于ER阳性/HER2阴性乳腺癌治疗的后续发展。 ” 快速通道资格旨在精简开发和加快审查可能治疗严重或危及生命的疾病，并可能解决未满足的医疗需求的创新药物。获得这一资格的药物可以与FDA进行更频繁的互动，并有可能获得加速批准的途径。 关于 ER 阳性 \/HER2 阴性乳腺癌 全球范围内，乳腺癌是世界上发病率最高的癌症 之一，在许多国家是女性第二大癌症死因。ER阳性\/HER2阴性乳腺癌亚型是乳腺癌最常见的亚型，占所有乳腺癌类型的68%，仅在美国就有近120万女性患有此病。ER阳性患者的标准治疗方法是CDK4\/6抑制剂与内分泌疗法相结合，此种疗法在延长该患者群体的生存期方面非常成功。然而，此种治疗抗药性的中位数为2年内。因此，对此标准疗法有抗药性的ER阳性患者正在增加，属未被满足的医疗需求，需要新的治疗方案。 关于道明生物 道明生物是一家处于临床阶段的多分子类型肿瘤公司，开发新药以解决癌症患者未被满足的需求。公司稳健的内部开发的临床管线包括CFI-400945（PLK4抑制剂）、CFI-402257和CFI-402411（HPK1 抑制剂）。公司亦有一条稳健的临床前管线，其中包含多个基于生物和下一代TCR的自体细胞治疗项目。欲了解更多信息，请访问 www.treadwelltx.com。 联系方式 ir@treadwelltx.com