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ADC是抗体-药物偶联体的简称。它的出现跨时代地提高了药物投递到靶细胞的精确性。但其挑战自诞生之日起也一望而知：第一，由于ADC偶联的抗体太大，药物无法进入细胞，只能在胞外空间施展作用，或者只能依赖个别的胞吞作用进入细胞。如果实在不能进入细胞，ADC就只能通过胞外诱导靶细胞死亡来达到效果。第二，为了保证药物投递的精确性，必须靶细胞特异性抗原，然后再制备单克隆抗体。制备难度较大。第三，在制造ADC的过程中，由于抗体太大，活性基团太多，很难把药物精准地偶连到理想的位置上。01 多肽-药物偶联物的问世PDC（peptide-drug conjugate，多肽-药物偶联物）。PDC的思路出奇的简单：ADC的问题都是因为抗体蛋白太大了。如果能改小，甚至能自己合成多肽，问题就简单多了。多肽的合成早已被攻克，但早期用天然氨基酸合成的多肽很容易被体液中的蛋白酶降解。研究者于是加入了人工氨基酸。这样的好处有三点：一，大大降低了多肽被水解的概率，提高了存活率；二，通过设计人工氨基酸，可以精确地控制多肽的溶解度；三，可以指定连接药物的位点、种类和数量。精确设计的PDC有多好用呢？一个经典案例是：一种特异性针对蛋白水解通路的PDC（proteolysis targeting chimera, PROTAC）可以携带E3泛素连接酶抑制药物，进入细胞，找到那条通路，像黑客般把整个通路按自己的意思操控，而不伤及其他通路和细胞的存活。这比起动辄只能杀死整个细胞的ADC来说当然又进了一大步。02多肽-药物偶联物的设计PDC好做吗？如果已经有药用价值的小分子，却无法到达靶细胞或者靶通路，那么就根据靶细胞来设计靶向设计多肽。反过来，如果已知一种多肽有极高的靶向特异性，那么可以根据其靶点设计和它搭档的药用小分子，使其帮助多肽克服自身的局限性。多肽-药物连接的方法有很多，我们通常从多肽的活性中心入手。药物可以尝试着连接在半胱氨酸的巯基、或者赖氨酸、酪氨酸、或者人工氨基酸的侧链基团上。当然，这种情况下高通量的“预测-试错-改进”循环实验是不可避免的。图1更时髦的PDC甚至发展出了机械臂，那就是在多肽和药物之间连上一条分子胳膊。有了胳膊的连接，多肽和药物之间就有了各自活动的一点空间。这不仅能使PDC同时连接两个较大较远的靶蛋白，也可以对抗病原体产生的抗药性突变：当多肽或者药物的结合位点发生突变的时候，由于胳膊的缓冲，胳膊的另一端还能牢牢抓住需要结合的靶蛋白（图一）。图2：上：单个药物（红色）无法应对靶蛋白（绿色）抗药性突变。下：蛋白-药物偶联体（蓝色-红色）有效应对抗药性突变。03目前上市的PDC目前，全球拥有多款PDC药物实现上市，但大多用于诊断性用途，仅有三款PDC用于治疗性用途。Lutathera是全球第一款PDC上市药物，也是一种肽受体放射性核素治疗药物（RDC）， 2018年，FDA批准其用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。2021年2月，FDA批准了Oncopeptides公司Pepaxto的上市，是全球第一款上市的靶向氨肽酶类的PDC药物。联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。不过由于一系列原因，Pepaxto被FDA光速批准后又光速撤回。 图3：FDA批准的抗癌PDC集合：A. Lutathera. B. Pepaxto. C. Pluvicto304多肽-药物偶联物的广泛应用目前全球大多数PDC药物处于临床前阶段，但各种重大疾病它都来插上一手。目前PDC类药物主要分为以下几类：1. 抗病毒药物抗HIV类PDC药物主要的作用位点在细胞表面受体，思路是阻断HIV进入细胞（图二）。登革病毒入侵细胞后需要蛋白水解酶系统将打包好的病毒蛋白（DENV）解压缩。PDC类药物主要被开发作用于这个水解酶系统。表1：三类抗HIV PDC在第三类药物的研发过程中，研究者还进一步实验了多肽和药物之间聚乙二醇手臂的长度。当聚合度为4和8时，需要1.11和1.52nM的药物剂量来阻断HIV。而聚合度为12和24时，仅需要0.35和0.12nM的药物就可以完成阻断。接下来的修饰包括将药物的多肽，即P52的部分替换成了一个不仅可以识别CCR5，本身又能抗HIV感染的蛋白SP22（图4C）。这样一来，多肽-药物偶联物的两个部分就都起到了对HIV病毒的双重抑制。它的效果被证明远优于经典的恩夫韦肽（Enfuvirtide）。图4：A.B.C三类抗HIV PDC。左至右分别为结构及分子药理。2. 抗菌药抗菌PDC的主要使命是结合其他抗生素一起对抗细菌的抗药性突变，或者直接搭载抗生素绕过已经有抗药性的细菌防御系统。PDC抗菌药对革兰氏阴性菌的疗效有较大改善。目前主要的研究集中在多肽与万古霉素（vancomycin）的偶联（图5）。表2：三类万古霉素PDC图5：A.B.C三类万古霉素偶联的抗菌PDC。左中右分别为结构，分子药理和药物活性基团。3. 抗神经退行药物主要有偶联乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏（Galantamine）的PDC，用于治疗阿尔茨海默症。有偶联水溶性维生素E（Trolox），用于对抗淀粉样蛋白沉积的PDC。有利用脂筏结构的beta-分泌酶（β-Secretase）抑制剂PDC。还有偶联hD2/3多巴胺受体拮抗剂的PDC。表3：抗神经退行性疾病PDC的主要变体4. 抗疼痛药物主要有控制G蛋白偶联受体（GPCR），μ-和κ-阿片受体（MOR，KOR）通路的PDC。5. 抗炎症药物主要有桦木酸-多肽偶联药用于抗菌、抗癌、抗炎、抗疟疾治疗。甲氨蝶呤类偶联药用于关节炎治疗。以及β-Carboline类偶联药物用于缺血/再灌注损伤。表4：抗疼痛和炎症PDC的主要变体参考文献：[1] Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Trevor T. Dean, Juliet Jelú-Reyes, A’Lester C. Allen, and Terry W. Moore. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661.[2] Wang, C.; Wang, H.; Wang, X.; Sun, L.; Wang, Q.; Li, Q.;Liang, R.; Dou, D.; Yu, F.; Lu, L.; Jiang, S. Multitargeted Drug Design Strategy for Discovery of Short-Peptide-Based HIV-1 Entry Inhibitors with High Potency. Eur. J. Med. Chem. 2023, 252, No. 115294.[3] A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions[4] Wu, Mo & Huang, Wei & Yang, Nan & Liu, Yanyong. (2022). Learn from antibody–drug conjugates: consideration in the future construction of peptide-drug conjugates for cancer therapy. Experimental Hematology & Oncology. 11. 10.1186/s40164-022-00347-1.  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

ADC是抗体-药物偶联体的简称。它的出现跨时代地提高了药物投递到靶细胞的精确性。但其挑战自诞生之日起也一望而知：第一，由于ADC偶联的抗体太大，药物无法进入细胞，只能在胞外空间施展作用，或者只能依赖个别的胞吞作用进入细胞。如果实在不能进入细胞，ADC就只能通过胞外诱导靶细胞死亡来达到效果。第二，为了保证药物投递的精确性，必须靶细胞特异性抗原，然后再制备单克隆抗体。制备难度较大。第三，在制造ADC的过程中，由于抗体太大，活性基团太多，很难把药物精准地偶连到理想的位置上。01 多肽-药物偶联物的问世PDC（peptide-drug conjugate，多肽-药物偶联物）。PDC的思路出奇的简单：ADC的问题都是因为抗体蛋白太大了。如果能改小，甚至能自己合成多肽，问题就简单多了。多肽的合成早已被攻克，但早期用天然氨基酸合成的多肽很容易被体液中的蛋白酶降解。研究者于是加入了人工氨基酸。这样的好处有三点：一，大大降低了多肽被水解的概率，提高了存活率；二，通过设计人工氨基酸，可以精确地控制多肽的溶解度；三，可以指定连接药物的位点、种类和数量。精确设计的PDC有多好用呢？一个经典案例是：一种特异性针对蛋白水解通路的PDC（proteolysis targeting chimera, PROTAC）可以携带E3泛素连接酶抑制药物，进入细胞，找到那条通路，像黑客般把整个通路按自己的意思操控，而不伤及其他通路和细胞的存活。这比起动辄只能杀死整个细胞的ADC来说当然又进了一大步。02多肽-药物偶联物的设计PDC好做吗？如果已经有药用价值的小分子，却无法到达靶细胞或者靶通路，那么就根据靶细胞来设计靶向设计多肽。反过来，如果已知一种多肽有极高的靶向特异性，那么可以根据其靶点设计和它搭档的药用小分子，使其帮助多肽克服自身的局限性。多肽-药物连接的方法有很多，我们通常从多肽的活性中心入手。药物可以尝试着连接在半胱氨酸的巯基、或者赖氨酸、酪氨酸、或者人工氨基酸的侧链基团上。当然，这种情况下高通量的“预测-试错-改进”循环实验是不可避免的。图1更时髦的PDC甚至发展出了机械臂，那就是在多肽和药物之间连上一条分子胳膊。有了胳膊的连接，多肽和药物之间就有了各自活动的一点空间。这不仅能使PDC同时连接两个较大较远的靶蛋白，也可以对抗病原体产生的抗药性突变：当多肽或者药物的结合位点发生突变的时候，由于胳膊的缓冲，胳膊的另一端还能牢牢抓住需要结合的靶蛋白（图一）。图2：上：单个药物（红色）无法应对靶蛋白（绿色）抗药性突变。下：蛋白-药物偶联体（蓝色-红色）有效应对抗药性突变。03目前上市的PDC目前，全球拥有多款PDC药物实现上市，但大多用于诊断性用途，仅有三款PDC用于治疗性用途。Lutathera是全球第一款PDC上市药物，也是一种肽受体放射性核素治疗药物（RDC）， 2018年，FDA批准其用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。2022年，诺华的另一款RDC药物靶向PSMA的Pluvicto获批用于治疗前列腺癌患者，是治疗用核药的又一个里程碑事件。2021年2月，FDA批准了Oncopeptides公司Pepaxto的上市，是全球第一款上市的靶向氨肽酶类的PDC药物。联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。不过由于一系列原因，Pepaxto被FDA光速批准后又光速撤回。 图3：FDA批准的抗癌PDC集合：A. Lutathera. B. Pepaxto. C. Pluvicto304多肽-药物偶联物的广泛应用目前全球大多数PDC药物处于临床前阶段，但各种重大疾病它都来插上一手。目前PDC类药物主要分为以下几类：1. 抗病毒药物抗HIV类PDC药物主要的作用位点在细胞表面受体，思路是阻断HIV进入细胞（图二）。登革病毒入侵细胞后需要蛋白水解酶系统将打包好的病毒蛋白（DENV）解压缩。PDC类药物主要被开发作用于这个水解酶系统。表1：三类抗HIV PDC在第三类药物的研发过程中，研究者还进一步实验了多肽和药物之间聚乙二醇手臂的长度。当聚合度为4和8时，需要1.11和1.52nM的药物剂量来阻断HIV。而聚合度为12和24时，仅需要0.35和0.12nM的药物就可以完成阻断。接下来的修饰包括将药物的多肽，即P52的部分替换成了一个不仅可以识别CCR5，本身又能抗HIV感染的蛋白SP22（图4C）。这样一来，多肽-药物偶联物的两个部分就都起到了对HIV病毒的双重抑制。它的效果被证明远优于经典的恩夫韦肽（Enfuvirtide）。图4：A.B.C三类抗HIV PDC。左至右分别为结构及分子药理。2. 抗菌药抗菌PDC的主要使命是结合其他抗生素一起对抗细菌的抗药性突变，或者直接搭载抗生素绕过已经有抗药性的细菌防御系统。PDC抗菌药对革兰氏阴性菌的疗效有较大改善。目前主要的研究集中在多肽与万古霉素（vancomycin）的偶联（图5）。表2：三类万古霉素PDC图5：A.B.C三类万古霉素偶联的抗菌PDC。左中右分别为结构，分子药理和药物活性基团。3. 抗神经退行药物主要有偶联乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏（Galantamine）的PDC，用于治疗阿尔茨海默症。有偶联水溶性维生素E（Trolox），用于对抗淀粉样蛋白沉积的PDC。有利用脂筏结构的beta-分泌酶（β-Secretase）抑制剂PDC。还有偶联hD2/3多巴胺受体拮抗剂的PDC。表3：抗神经退行性疾病PDC的主要变体4. 抗疼痛药物主要有控制G蛋白偶联受体（GPCR），μ-和κ-阿片受体（MOR，KOR）通路的PDC。5. 抗炎症药物主要有桦木酸-多肽偶联药用于抗菌、抗癌、抗炎、抗疟疾治疗。甲氨蝶呤类偶联药用于关节炎治疗。以及β-Carboline类偶联药物用于缺血/再灌注损伤。表4：抗疼痛和炎症PDC的主要变体参考文献：[1] Peptide–Drug Conjugates: An Emerging Direction for the Next Generation of Peptide Therapeutics. Trevor T. Dean, Juliet Jelú-Reyes, A’Lester C. Allen, and Terry W. Moore. Journal of Medicinal Chemistry 2024 67 (3), 1641-1661.[2] Wang, C.; Wang, H.; Wang, X.; Sun, L.; Wang, Q.; Li, Q.;Liang, R.; Dou, D.; Yu, F.; Lu, L.; Jiang, S. Multitargeted Drug Design Strategy for Discovery of Short-Peptide-Based HIV-1 Entry Inhibitors with High Potency. Eur. J. Med. Chem. 2023, 252, No. 115294.[3] A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions[4] Wu, Mo & Huang, Wei & Yang, Nan & Liu, Yanyong. (2022). Learn from antibody–drug conjugates: consideration in the future construction of peptide-drug conjugates for cancer therapy. Experimental Hematology & Oncology. 11. 10.1186/s40164-022-00347-1.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnODAC全票通过！MRD有望成为多发性骨髓瘤加速批准的试验终点AACR之后，又会有多少BD交易产生？夹在“见死不救”与“画饼充饥”之间的肿瘤学药物加速批准点击阅读原文，了解更多！

CAMBRIDGE, Mass. & LEICESTER, England--(BUSINESS WIRE)-- RS Oncology (RSO), a clinical stage biotechnology company developing innovative therapies to eradicate mesothelioma and other diseases, today announced the successful dosing of the first patient in the Phase 2 dose expansion portion of its United Kingdom multicenter study (MITOPE; NCT05278975). This press release features multimedia. View the full release here: Prof. Dean Fennell, Director of the Mesothelioma Research Programme at Leicester University Hospitals in the lab with Dr. Joanna Dzialo and Dr. Aleksandra Bzura. The research and clinical teams are investigating RSO-021 anticancer activity in patients with malignant pleural mesothelioma and metastatic disease to the lung. (Photo: Dan Ryan) Malignant pleural effusion (MPE) is the build up of fluid in the lining membrane (pleura) of the lungs. MPE is a common clinical symptom in patients with various malignancies (~15% of end-stage cancer patients) and produces significant morbidity in the majority of affected patients. RSO’s novel, investigational anti-cancer treatment, RSO-021, is administered weekly directly into the pleural space following MPE drainage via an indwelling pleural catheter. RSO recently (4Q 2023) completed the Phase 1 dose escalation portion of its MITOPE trial and established a recommended Phase 2 dose and safety/tolerability pro RSO-021 in a relapse setting. Recently, RSO has expanded the Phase 2 portion of MITOPE and is now investigating RSO-021 anticancer activity in patients: First presenting with MPE due to malignant pleural mesothelioma (MPM) and before standard-of-care (SOC) treatment (a window of opportunity arm). With MPE who have failed first line SOC treatment and have relapsed disease. With local metastatic lung disease and MPE. With MPE due to advanced metastatic breast, ovarian and non-small cell lung cancers (in combination with systemic paclitaxel). “Mesothelioma has notoriously been a difficult cancer to treat, especially since patients are often diagnosed in the more advanced stages,” said Prof. Dean Fennell, Director of the Mesothelioma Research Programme at Leicester University Hospitals. “RSO-021 exhibits a unique mechanism of action that we believe could provide new hope to patients with this disease.” “RSO-021 is an exciting novel anti-cancer treatment that can potentially help a global population of cancer patients who are left with little to no options,” said Jarrett Duncan, CEO of RS Oncology. “Commencing the Phase 2 portion of our trial presents a major milestone for patients and their caregivers.” About RSO-021 RSO-021 is a novel small molecule treatment that irreversibly binds mitochondrial peroxiredoxin 3 (PRX3). Preclinical studies with RSO-021 have shown that inhibition of the antioxidant signaling network results in selective killing of malignant cells by upregulating oxidative stress; in contrast, healthy cells are spared. About RS Oncology RS Oncology is a biotechnology company leading scientific discoveries and global collaborations to improve the lives of patients with the most aggressive cancers. The initial focus is to develop our novel therapy for pleural mesothelioma and other cancers with metastatic disease to the lung. Our novel investigational therapy, RSO-021, is currently being evaluated in the Phase 2 portion of the UK-based, multicenter MITOPE study (NCT05278975).