MMPs x VEGFR

IL-1/IL-1R概述1IL-1家族IL-1家族是一类重要的细胞因子，包含IL-1、IL-33和IL-36等多种成员，它们分别与不同受体结合，诱导受体与IL-1RAcP形成异聚体，招募MyD88启动信号级联反应，促进炎症基因表达。而IL-1家族受体(IL-1Rs)属于Ig样受体超家族，具有Toll/白细胞介素-1受体(TIR)结构域，与先天免疫反应相关。图1 IL-1家族细胞因子及其受体概述2IL-1的复杂生物学特性白细胞介素-1(IL-1)作为免疫和炎症反应的调节因子，对多种细胞尤其是免疫细胞有重要影响。IL-1在介导肿瘤、自身炎症、自身免疫、感染和退行性疾病中发挥关键作用，在中枢神经系统中，IL-1诱导发热和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活。IL-1基因定位于人和小鼠的2号染色体，其活性在基因转录、表达、分泌和受体结合等多个层面受到调控。它有IL-1α和IL-1β两种形式，由不同的基因编码，合成与释放机制各有不同，尽管它们结合相同的受体并显示出相似的生物学特性，但对炎症和癌症的影响不同。其中IL-1β在生物学活性和疾病中的作用最为显著，目前针对IL-1β的研究也最为深入。图2 IL-1介导的炎症机制和治疗靶点①IL-1α：在多种细胞中组成性表达，可定位于细胞核、细胞质和细胞膜，在不同部位具有不同功能。细胞凋亡时，它与染色质紧密结合，不诱导炎症；而在坏死信号存在时，它被释放并激活炎症反应，还可能作为癌蛋白促进肿瘤发展。②IL-1β：主要由造血细胞响应TLR刺激而产生，IL-1β前体(pro-IL-1β)无功能活性，需要在炎性小体(如NLRP3)的作用下由蛋白酶切割激活，可通过多种途径释放，分泌受到严格调控。此外，IL-1β可激活炎症相关基因、影响细胞代谢活动基因、调节免疫反应相关基因的表达，可诱导其他促炎细胞因子、趋化因子等的合成，参与适应性免疫反应的调节，具有多种生理和病理功能，在血管病理、风湿性疾病和恶性肿瘤中发挥重要作用。3IL-1R复合物的组成部分及其功能IL-1R1：IL1-R1是位于细胞表面的膜蛋白，由三个胞外结构域和一个胞内结构域组成，主要负责启动IL-1介导的细胞信号传导，与IL-1结合后招募IL-1R3形成三聚体信号复合物，激活细胞内信号通路，最终引发多种细胞反应，其功能异常与多种免疫和炎症性疾病相关。图3 特异性表达IL1R1的细胞系和组织IL-1R2：IL-1R2结构与IL-1R1相似，是IL-1的诱饵受体，可结合IL-1α和IL-1β，但因缺乏细胞内TIR结构域无法启动信号级联反应。它可作为IL-1的储存库和运输载体，其表达受多种因素调节，在不同疾病状态下表达水平有所变化，基因多态性也会影响其功能。图4 免疫细胞中IL-1R1和IL-1R2的诱导及其功能IL-1R3(IL-1RAcP)：作为共受体，能与多种IL-1家族细胞因子的配体结合受体形成异聚体复合物，促进细胞质TIR结构域二聚化，启动独特的反应。IL-1Ra：是IL-1α/β的内源性抑制剂，与IL-1R1的结合亲和力高于IL-1α和IL-1β，可阻止IL-1R3的招募，抑制IL-1信号转导，从而发挥抗炎作用，还具有抗凋亡功能。图5 IL-1及其受体IL-1的生理功能及信号通路1IL-1的生理功能和免疫调节作用免疫细胞调节：IL-1作用于多种免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、B细胞等），可刺激T细胞和B细胞的活化和增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力。在病原体入侵时充当“警报信号”，吸引免疫细胞迁移至感染部位。因此，IL-1信号的失调可能导致自身免疫疾病。图6 IL-1调节免疫细胞维持上皮屏障：在多种上皮细胞中，IL-1参与维持屏障功能。在皮肤中，角质形成细胞分泌的IL-1可在受伤后被激活，参与免疫细胞招募；在胃肠道，IL-1对胃酸分泌、黏液分泌等有调节作用，同时在肠道炎症和肿瘤发生中起一定作用；在呼吸道，IL-1调节黏液分泌和气道表面液体代谢，促进肺泡上皮细胞再生；在内皮细胞，IL-1参与炎症反应、凝血和血管生成等过程。促进炎症反应：IL-1通过诱导其他炎症因子(如TNF-α、IL-6)和趋化因子(如CXCL8/IL-8)的产生，增加毛细血管的通透性，使免疫细胞更容易渗出血管并到达感染部位，促进炎症反应，引发发热、T细胞激活和抗病原体等反应。图7 IL-1调节多种维持体内平衡的细胞2IL-1的信号传导IL-1R1对IL-1的亲和力高于IL-1R2，是IL-1相关信号通路的主要介导者。IL-1通过与IL-1R1和IL-1R3结合形成异源三聚体，进而激活NFκB、MAPK等信号通路，启动促炎功能。图8 IL-1R组分在IL-1信号转导中的作用受体亲和力受多种因素影响，如遗传突变、可变剪接、翻译后修饰、调节蛋白以及辅助因子和共价修饰等。不同的亲和力状态会影响细胞内信号通路的激活，进而调节炎症和免疫反应。图9 IL-1受体亲和力和信号传导IL-6在疾病中的作用机制1IL-1在肿瘤中的作用诱导癌变：慢性炎症是癌变的标志之一，IL-1在其中发挥重要作用。IL-1已被证明在多种类型的肿瘤中上调，包括乳腺癌、结肠癌、头颈部癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤。IL-1可诱导免疫、上皮和癌前细胞产生DNA损伤分子，增加突变积累，促进肿瘤发生，其对癌变的影响取决于细胞因子网络的调控。此外，IL-1水平高的患者通常预后较差。调节肿瘤微环境：肿瘤微环境中的炎症可介导多种细胞间的相互作用，促进肿瘤细胞的存活、增殖和转移。IL-1作为重要的炎症调节因子，可由肿瘤细胞、髓样细胞等多种细胞产生，通过激活相关信号通路，促进血管生成、调节免疫细胞功能，为肿瘤细胞营造有利的生长环境。例如，IL-1α可通过VEGFR-2途径诱导血管内皮生长因子(VEGF)的合成和分泌，促进血管生成，为肿瘤的生长和转移提供必要条件；IL-1β可诱导巨噬细胞趋化，使其在肿瘤微环境中聚集，促进肿瘤进展。影响免疫细胞功能：IL-1对不同免疫细胞的功能产生不同影响，从而影响肿瘤的免疫逃逸和发展，在多种癌症中，抑制IL-1R信号可减少肿瘤转移。在髓样细胞方面，IL-1β可促进髓源性抑制细胞(MDSCs)的积累，MDSCs能抑制T细胞的激活，帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视；在T淋巴细胞方面，IL-1对不同亚型的T细胞免疫反应影响各异，在某些情况下可促进Th2、Th17细胞的分化和扩增，抑制Th1细胞极化和细胞毒性CD8+T细胞的激活，导致免疫抑制，有利于肿瘤细胞的生长和转移。在特定条件下，IL-1也可激活抗肿瘤的Th1细胞和细胞毒性CD8+T细胞，发挥抗肿瘤作用。参与肿瘤细胞的耐药机制：IL-1信号通路可能与受体酪氨酸激酶通路协同作用，使癌细胞产生耐药性。在头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和结直肠癌等癌症中，IL-1的产生增加与对EGFR阻断剂、放疗和BRAF抑制剂等治疗的耐药性有关。IL-1是衰老相关分泌表型(SASP)的上游调节因子，可促进癌症干细胞的干性和耐药性。图10 IL-1在肿瘤进展中的作用示意图2IL-1在自身免疫疾病中的作用异常的IL-1信号可导致自身免疫疾病，通过放大T细胞反应、破坏Tregs的稳定性和自身耐受性以及作用于非免疫细胞等机制，参与多种自身免疫疾病的病理过程。在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎等疾病中，IL-1可刺激IL-17的产生，加重病情。IL-1还可使Tregs的Foxp3表达降低，使其转化为产生IFN-γ和IL-17的效应T细胞，破坏自身耐受性。此外，IL-1在1型和2型糖尿病、类风湿关节炎、系统性硬化症等疾病中，通过影响非免疫细胞的功能，导致组织损伤和疾病进展。3IL-1在伤口愈合和血栓形成中的作用皮肤受伤时，IL-1参与炎症反应和免疫细胞招募，并促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，加速伤口愈合。此外，IL-1还可调节基质金属蛋白酶(MMPs)的活性，参与组织重塑，但过度的IL-1会导致慢性伤口不愈合。在血栓形成方面，过多的IL-1信号会促进血栓形成，抑制IL-1可减少相关疾病中的血栓事件。以IL-1/IL-1R通路为靶点的治疗策略IL-1/IL-1R复合物轴的异常调节与多种疾病的发病机制相关，针对IL-1的治疗在癌症治疗中显示出一定的潜力。目前已开发出多种靶向IL-1α、IL-1β或IL-1R1的治疗策略。如阿那白滞素(Anakinra)、利纳西普(Rilonacept)、卡那单抗(Canakinumab)等已获批用于治疗炎症性疾病，还有一些处于研发阶段的药物，如Bermekimab、AMG108等。此外，多项临床试验正在开展，探索抗IL-1治疗与其他药物联合使用的疗效。表1 过去十年中开发的靶向IL-1通路的药物IL-1在特定疾病类型中的作用1自身炎症性疾病自身炎症性疾病(AIDs)是一类罕见且异质性的疾病，由先天免疫反应失调引起，多在儿童早期发病，其发病机制包括炎性小体功能失调、激活机制异常及调节途径缺陷等。目前已发现30多种基因定义的自身炎症性疾病，多与IL-1途径直接或间接相关。IL-1介导自身炎症的临床特征：IL-1介导的自身炎症性疾病的主要临床特征包括发热，以及episodic或慢性的全身和/或组织炎症。常见受累部位有皮肤和肌肉骨骼系统，部分疾病还会累及浆膜、中枢神经系统和结膜等特定部位。患者常伴有疲劳或不适，实验室检查通常显示急性期标志物升高和血液、组织中的中性粒细胞增多。IL-1驱动的单基因/多基因自身炎症性疾病：单基因自身炎症性疾病由炎症控制相关单基因突变引起，可导致炎性小体激活和IL-1释放。多基因自身炎症性疾病（如慢性复发性多灶性骨髓炎、化脓性汗腺炎谱系疾病等）具有多种遗传病因，与IL-1介导的疾病途径相关，对IL-1阻断治疗有部分反应。表2 IL-1驱动的单基因自身炎症性疾病总结表3 IL-1作用的多基因自身炎症性疾病总结自身炎症性疾病的治疗：秋水仙碱是早期治疗IL-1介导疾病的药物，IL-1R拮抗剂阿那白滞素、重组IL-1R利纳西普和人单克隆抗体卡那单抗等IL-1靶向疗法相继获批，它们安全有效，但存在个体差异和局限性。当前趋势是联合蛋白靶点或开发小分子抑制剂，如针对NLRP3、半胱天冬酶1等的抑制剂，以提高治疗效果。2心血管疾病动脉粥样硬化：IL-1参与动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂，通过影响内皮细胞功能、诱导炎症反应和促进血栓形成等发挥作用。NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化相关，胆固醇晶体可激活该炎性小体，促进IL-1β释放。临床研究如CANTOS试验表明，阻断IL-1β可降低心血管事件风险。图11 IL-1/炎性小体和动脉粥样硬化血栓形成急性心肌梗死(AMI)：AMI时，缺血再灌注损伤导致细胞死亡，释放DAMPs，激活NLRP3炎性小体，引发炎症反应，导致心肌细胞死亡和心脏功能受损。抑制NLRP3炎性小体或IL-1活性可减小梗死面积，改善心脏功能。临床研究显示，IL-1阻断剂阿那白滞素可降低AMI患者发生心力衰竭的风险。心力衰竭(HF)：炎症促进HF的发生发展，IL-1可直接影响心脏收缩功能，导致心肌收缩和舒张功能下降。IL-1阻断剂治疗HF患者可改善心肺功能和生活质量，降低HF住院率。不同类型的HF患者对IL-1阻断剂的反应有所差异。图12 IL-1和AMI和心力衰竭中的炎性小体炎症性心脏病：在心肌炎、心脏结节病和心包炎等炎症性心脏病中，NLRP3炎性小体和IL-1均发挥重要作用。例如，在心肌炎中，抑制NLRP3炎性小体或IL-1可改善病情；在心包炎中，秋水仙碱和阿那白滞素等治疗有效。图13 NLRP3炎性小体形成的示意图 3附上IL-1/IL-1R的氨基酸序列IL-1α：MAKVPDMFEDLKNCYSENEEDSSSIDHLSLNQKSFYHVSYGPLHEGCMDQSVSLSISETSKTSKLTFKESMVVVATNGKVLKKRRLSLSQSITDDDLEAIANDSEEEIIKPRSAPFSFLSNVKYNFMRIIKYEFILNDALNQSIIRANDQYLTAAALHNLDEAVKFDMGAYKSSKDDAKITVILRISKTQLYVTAQDEDQPVLLKEMPEIPKTITGSETNLLFFWETHGTKNYFTSVAHPNLFIATKQDYWVCLAGGPPSITDFQILENQAIL-1β：MAEVPELASEMMAYYSGNEDDLFFEADGPKQMKCSFQDLDLCPLDGGIQLRISDHHYSKGFRQAASVVVAMDKLRKMLVPCPQTFQENDLSTFFPFIFEEEPIFFDTWDNEAYVHDAPVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSSIL-1R1：MKVLLRLICFIALLISSLEADKCKEREEKIILVSSANEIDVRPCPLNPNEHKGTITWYKDDSKTPVSTEQASRIHQHKEKLWFVPAKVEDSGHYYCVVRNSSYCLRIKISAKFVENEPNLCYNAQAIFKQKLPVAGDGGLVCPYMEFFKNENNELPKLQWYKDCKPLLLDNIHFSGVKDRLIVMNVAEKHRGNYTCHASYTYLGKQYPITRVIEFITLEENKPTRPVIVSPANETMEVDLGSQIQLICNVTGQLSDIAYWKWNGSVIDEDDPVLGEDYYSVENPANKRRSTLITVLNISEIESRFYKHPFTCFAKNTHGIDAAYIQLIYPVTNFQKHMIGICVTLTVIIVCSVFIYKIFKIDIVLWYRDSCYDFLPIKASDGKTYDAYILYPKTVGEGSTSDCDIFVFKVLPEVLEKQCGYKLFIYGRDDYVGEDIVEVINENVKKSRRLIIILVRETSGFSWLGGSSEEQIAMYNALVQDGIKVVLLELEKIQDYEKMPESIKFIKQKHGAIRWSGDFTQGPQSAKTRFWKNVRYHMPVQRRSPSSKHQLLSPATKEKLQREAHVPLGExtracellularHelicalCytoplasmic18-336337-356357-569IL-1R2：MLRLYVLVMGVSAFTLQPAAHTGAARSCRFRGRHYKREFRLEGEPVALRCPQVPYWLWASVSPRINLTWHKNDSARTVPGEEETRMWAQDGALWLLPALQEDSGTYVCTTRNASYCDKMSIELRVFENTDAFLPFISYPQILTLSTSGVLVCPDLSEFTRDKTDVKIQWYKDSLLLDKDNEKFLSVRGTTHLLVHDVALEDAGYYRCVLTFAHEGQQYNITRSIELRIKKKKEETIPVIISPLKTISASLGSRLTIPCKVFLGTGTPLTTMLWWTANDTHIESAYPGGRVTEGPRQEYSENNENYIEVPLIFDPVTREDLHMDFKCVVHNTLSFQTLRTTVKEASSTFSWGIVLAPLSLAFLVLGGIWMHRRCKHRTGKADGLTVLWPHHQDFQSYPKExtracellularHelicalCytoplasmic14-343344-369370-398抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Zhukova JV, Lopatnikova JA, Alshevskaya AA, Sennikov SV. Molecular mechanisms of regulation of IL-1 and its receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Dec;80:59-71. Ubhe A. IL-1 receptor antagonist: etiological and drug delivery systems overview. Inflamm Res. 2024 Dec;73(12):2231-2247. Caiado F, Manz MG. IL-1 in aging and pathologies of hematopoietic stem cells. Blood. 2024 Jul 25;144(4):368-377. Kim DH, Lee WW. IL-1 Receptor Dynamics in Immune Cells: Orchestrating Immune Precision and Balance. Immune Netw. 2024 May 29;24(3):e21. Broderick L, Hoffman HM. IL-1 and autoinflammatory disease: biology, pathogenesis and therapeutic targeting. Nat Rev Rheumatol. 2022 Aug;18(8):448-463.Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Woo J. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022 May;153:155850.Malcova H, Strizova Z, Milota T, Striz I, Sediva A, Cebecauerova D, Horvath R. IL-1 Inhibitors in the Treatment of Monogenic Periodic Fever Syndromes: From the Past to the Future Perspectives. Front Immunol. 2021 Feb 1;11:619257.Pyrillou K, Burzynski LC, Clarke MCH. Alternative Pathways of IL-1 Activation, and Its Role in Health and Disease. Front Immunol. 2020 Dec 18;11:613170.Gelfo V, Romaniello D, Mazzeschi M, Sgarzi M, Grilli G, Morselli A, Manzan B, Rihawi K, Lauriola M. Roles of IL-1 in Cancer: From Tumor Progression to Resistance to Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2020 Aug 20;21(17):6009.Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukin-1 and the Inflammasome as Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease. Circ Res. 2020 Apr 24;126(9):1260-1280.

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c） 血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

【导读】 肿瘤微环境（TME）中的髓源性抑制细胞（MDSCs）通过发挥免疫抑制作用促进肿瘤的恶性进展。LPS在多种实体瘤中已被广泛证实存在。LPS 可促进肿瘤的恶性进展，其机制尚未完全阐明。 1月7日，南开大学与天津市第一中心医院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Rbfox3 Promotes Transformation of MDSC-Like Tumor Cells to Shape Immunosuppressive Microenvironment”，本研究中，研究人员在低剂量且长期脂多糖（LPS）刺激诱导的肿瘤组织中发现了一种类似髓源性抑制细胞（MDSC）的肿瘤细胞（MLTC）。MLTC 能够同时表达肿瘤细胞和 MDSC 的标志物。与 MDSC 类似，MLTC 能够产生精氨酸、一氧化氮和活性氧，并抑制自然杀伤细胞（NK 细胞）和 T 细胞的活性，从而促进免疫抑制微环境的形成。MLTC 还能促进肿瘤细胞增殖和血管生成拟态的形成。 藏红花素能够通过破坏 Rbfox3 的相分离颗粒来抑制 MLTC 的生成，并增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗肿瘤效果。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404585 研究背景 01 髓源性抑制细胞（MDSCs）是源自骨髓的异质性细胞。在肿瘤微环境（TME）中，MDSCs 数量的显著增加会促进肿瘤生长。MDSCs 会减少自然杀伤（NK）细胞的数量并抑制 NK 细胞的功能。此外，MDSCs 还会直接利用肿瘤微环境中的血管内皮生长因子（VEGF）来促进肿瘤生长、发展以及血管生成模拟。MDSCs 还会分泌基质金属蛋白酶（如 MMP2 和 MMP9），从而诱导肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMT）、迁移和侵袭。 粒细胞/多形核细胞和单核细胞来源的髓源性抑制细胞（MDSCs）根据其在粒细胞或单核细胞谱系中的起源进行分类。单细胞测序表明，不同亚型的 MDSCs 具有不同的功能，其中多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）对肿瘤部位最为特异。然而，MDSCs 的复杂性限制了对这一细胞群体的功能和起源的深入了解。 癌细胞具有与胚胎细胞相似的特性，并表现出一定的可塑性。癌细胞能够表达干细胞基因，包括 Nodal、Oct4、Sox2 和 Nanog，从而生成癌干细胞样细胞。支持癌细胞分化的一个经典例子是乳腺癌细胞在长期诱导下分化为脂肪细胞。黑色素瘤主要起源于黑色素细胞，而黑色素细胞胚胎源自具有高度分化特性和强大分化能力的神经嵴细胞，因而具有很高的可塑性。然而，黑色素瘤细胞是否能转化为 MDSC 样细胞尚未见报道。 MLTCs 通过模拟 MDSCs 来执行免疫抑制功能，并在体外促进肿瘤细胞的恶性进展 02 研究人员推测 MLTCs 具有与髓源性抑制细胞相似的功能。蛋白质印迹分析表明，MLTCs 中精氨酸酶 1 和诱导型一氧化氮合酶的表达水平高于 B16 细胞。因此，研究人员假设 MLTCs 可通过表达精氨酸酶 1、诱导型一氧化氮合酶或活性氧发挥与髓源性抑制细胞相同的作用。研究人员还检测了黑色素瘤的特征蛋白 Melan-A。结果表明，MLTCs 表达特征性黑色素细胞蛋白。研究人员推测 MLTCs 不仅表达与髓源性抑制细胞相关的蛋白，还具有免疫抑制活性。随后，研究人员使用 Annexin V/PI 双染法进行了细胞凋亡检测。简而言之，从小鼠外周血中提取淋巴细胞，并在非接触条件下与等量的 B16 细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）或髓样淋巴细胞肿瘤细胞（MLTCs）（1:1）共培养 48 小时。结果表明，MLTCs 促进了淋巴细胞凋亡。研究人员采用 CFSE 染色法检测了 MLTCs 对成熟淋巴细胞增殖的影响。研究人员使用 NK 细胞提取试剂盒获取小鼠 NK 细胞，并在与 B16 细胞、MDSCs 或 MLTCs 共培养后分离 NK 细胞。将处理过的效应细胞（NK 细胞）与靶细胞（YAC-1 细胞）共培养，结果显示 MLTCs 抑制了 NK 细胞的细胞毒性活性。这些实验证实了 MLTCs 的免疫抑制功能。 与髓源性抑制细胞（MDSCs）类似，髓样淋巴细胞肿瘤相关细胞（MLTCs）具有免疫抑制能力以及促进肿瘤细胞增殖的能力 研究人员将髓样淋巴细胞肿瘤细胞（MLTCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）分别与正常 B16 细胞共培养。与对照组相比，MLTC 共培养组中 B16 细胞克隆的数量增加了两倍多。同时，研究人员发现共培养组中的 B16 细胞具有较长的伪足，这是强侵袭能力的标志。在划痕实验中，与 MLTC 共培养的实验组的伤口愈合能力比对照组更快。研究人员研究了 MLTC 对血管生成模拟的影响。与 MLTC 或 MDSC 共培养的 B16 细胞表现出更强的血管生成模拟能力。蛋白质印迹分析表明，与 MLTC 或 MDSC 共培养的组中 VEGFR2、VE-钙黏蛋白和 MMP2 的表达水平更高。上述实验表明，MLTC 具有免疫抑制功能，并促进肿瘤细胞克隆形成、迁移和血管生成模拟。 研究人员还发现藏红花素与 PD-1 的联合使用能够有效抑制 MLTC 的形成和肿瘤生长，其抗肿瘤效果优于单独使用任一药物。 补充信息 03 藏红花素是一种水溶性类胡萝卜素，具有强大的药理活性，能够抑制活性氧的产生并抑制促炎细胞因子的生成。此外，藏红花素具有抗迁移、抗侵袭和抗血管生成拟态的能力，能够显著减弱肿瘤细胞外基质的黏附，是一种潜在的抗癌药物，例如对乳腺癌具有潜在疗效。藏红花素可通过靶向 Rbfox3 抑制 MLTCs 的生成，并增强 PD-1 抗体的抗肿瘤效果，有望开发成为抗肿瘤药物。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404585 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情