HER2 x GSPT1

▎药明康德内容团队编辑 过去，传统的小分子和抗体药物仅能靶向约20%的蛋白，其余约80%被视为“不可成药”。然而，随着靶向蛋白降解（TPD）机制的提出，尤其是在分子胶和蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术方面取得的突破，这些“不可成药”靶点逐渐变得可及，显著扩展了可靶向的疾病机制和适应症范围。今天，药明康德内容团队将结合公开资料以及《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章，带领读者深入了解蛋白降解领域的产业进展及其所面临的挑战。 扩大可及靶点范围 靶向蛋白降解技术，尤其是通过分子胶和PROTAC，大大扩展了可成药的靶点，使得此前难以触及的目标变得可行。传统上，一些蛋白如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），因其表面光滑、缺乏结合位点，使得传统小分子抑制剂难以发挥作用，从而被认为“不可成药”。然而，分子胶和PROTAC降解剂利用E3连接酶的特性，募集这些难以靶向的蛋白进行泛素化，从而实现降解和抑制。例如，Monte Rosa Therapeutics开发的口服分子胶降解剂MRT-2359，通过引导E3连接酶与转译终止因子GSPT1的相互作用，实现GSPT1的降解。MYC转录因子是许多人类癌症的主要驱动因子之一，研究表明MYC活性依赖于GSPT1，通过降解GSPT1，MRT-2359可能破坏蛋白质合成机制，在MYC驱动的肿瘤中展现抗癌活性。最新的1/2期临床试验结果显示，在接受治疗的实体瘤患者中，MRT-2359在所有剂量（0.5 mg至2.0 mg）下均可降低GSPT1表达水平约60%。在6例生物标志物阳性患者中，2例出现部分缓解，1例病情稳定。 在PROTAC领域，Kymera Therapeutics开发的KT-333是一款潜在的“first-in-class”STAT3靶向降解剂。根据今年6月公布的1期临床试验数据，该药在多种血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，包括两名经典霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解。新闻稿中指出，KT-333是首款进入临床的靶向未成药转录因子的降解剂。Kymera还与赛诺菲（Sanofi）合作开发潜在的“first-in-class”降解剂KT-474，靶向过去被认为“不可成药”的IRAK4蛋白，该蛋白在先天与适应性免疫反应的交汇点起关键作用。该公司在7月宣布将扩大化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以加速推进该创新疗法的关键临床研究。 ▲靶向创新靶点的蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]） 靶向蛋白降解领域所面临的挑战 然而，靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战，尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。与传统药物发现不同，传统的靶点识别依赖于对蛋白质结构的深刻理解，而靶向降解剂的开发则需要针对那些可能缺乏传统结合位点的蛋白质。因此，靶点发现通常依赖于无偏筛选技术（unbiased screening），潜在靶蛋白往往通过偶然发现而非理性设计获得。例如，分子胶通常通过E3连接酶上的独特结合位点来诱导靶蛋白的泛素化，但这些位点的发现常带有偶然性，这限制了有效降解剂开发的可预测性。 此外，设计有效的双功能降解剂还面临配体结合能力（ligandability）的挑战。双功能降解剂需要同时结合靶蛋白和E3连接酶，这使得找到可以连接两种不同分子的配体变得困难，同时还需保持药物的稳定性和有效性。由于这些结构上的要求，早期许多双功能降解剂主要靶向已有抑制剂的靶点，从而延缓了针对新靶点的降解剂的开发进程。即使成功识别出能结合靶蛋白的分子，确保降解剂在病变细胞中诱导目标蛋白降解而不影响健康细胞仍是一项复杂的平衡工作。研究人员必须细致调整降解剂的亲和力和特异性，以维持治疗窗口并减少脱靶效应，从而降低患者的副作用风险。 另一项挑战在于对新型E3连接酶的识别。目前，大多数正在开发的蛋白降解剂使用E3连接酶cereblon，因其具备与多种蛋白底物结合的特性。然而，若需将蛋白降解剂应用于更多靶点，则需识别新的E3连接酶，这一过程需要大量的发现与验证工作。 蛋白降解剂开发的创新策略 SEED Therapeutics是应对降解剂药物理性开发和创新连接酶识别挑战的先驱之一。该公司强调在分子胶药物开发中，选择适当的E3连接酶至关重要。其研发流程始于评估靶蛋白与E3连接酶之间的互补性，利用AlphaFold等计算工具并考虑E3连接酶在细胞内的位置；接着，在细胞模型中研究E3连接酶与靶蛋白的相互作用，验证其对靶蛋白的泛素化能力；通过高通量筛选发现合适的降解剂并进行验证；最终，通过药物化学优化提升药物的效能、特异性和稳定性。SEED公司主打项目包括一款基于DCAF15连接酶降解剪接因子RBM39的潜在“best-in-class”口服降解剂，预期可用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等疾病，并计划于2025年进入临床试验阶段。最近在预印本平台bioRxiv发布的一项研究报告还介绍了一种通过天然E3连接酶Nedd-1靶向KRAS致癌蛋白的降解剂。癌症研究所蛋白质降解中心主任Zoran Rankovic博士指出，这类利用创新连接酶降解剂的开发将成为蛋白降解领域的重要趋势。 在提升药物治疗指数、减少降解剂对健康细胞的影响方面，一些公司采取了将降解剂与抗体偶联的策略。这种被称为抗体偶联降解剂（DAC）的技术，通过抗体实现组织特异性的递送，提升药物耐受性。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物的研究进展。药明康德赋能基因泰克设计出了一款BRD4降解剂GNE-987，该药物在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中展现出显著的剂量依赖性体内活性，而单独使用靶向CLL1的抗体或未偶联的降解剂均未表现出体内活性。这些结果首次验证了DAC在靶向递送和克服降解剂不良药代动力学特征方面的有效性。 参考阅读：从诺奖到药物设计新宠，“强强联手”的DAC能否突破“不可成药”困境？ 2022年，Orum Therapeutics公司开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。随后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）于去年达成对Orum的收购协议，获得其潜在“first-in-class”的DAC疗法ORM-6151（现称BMS-986497）。这是一款创新的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA批准进入1期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。百时美施贵宝肿瘤发现部门负责人Neil Bence博士表示：“抗体结合方法是提升GSPT1降解效果及耐受性的理想选择。” 总之，靶向蛋白降解技术的进展标志着药物发现领域的关键性转变，分子胶和PROTAC的应用为治疗开辟了前所未有的可能性。通过扩展可成药的靶点范围，尤其是在治疗选择受限的疾病领域，该技术正重新定义对患者治疗的潜在影响。尽管该领域在设计和发现阶段仍面临诸多挑战，随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新，靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Protein degraders push into novel target space. Retrieved October 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9 [2] Monte Rosa Therapeutics Announces Interim PK/PD and Clinical Data for MRT-2359 in Phase 1/2 Trial for MYC-Driven Solid Tumors. Retrieved October 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/17/2761331/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-Interim-PK-PD-and-Clinical-Data-for-MRT-2359-in-Phase-1-2-Trial-for-MYC-Driven-Solid-Tumors.html [3] Targeting oncogenic K-Ras mutants with a small-molecule degrader through Nedd4-1. Retrieved October 15, 2024 from https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.26.591418v2.full.pdf [4] Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. Retrieved June 14, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/14/2898896/0/en/Kymera-Therapeutics-Presents-New-Clinical-Data-from-the-Ongoing-Phase-1-Trial-of-STAT3-Degrader-KT-333-at-EHA-Annual-Meeting.html [5] Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2 [6] SEED Therapeutics (SEED) Enters into Strategic Research Collaboration with Eisai Co., Ltd. to Discover and Develop Novel Molecular Glue Degraders for Neurodegeneration and Oncology Indications. Retrieved August 6, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/06/2924891/0/en/SEED-Therapeutics-SEED-Enters-into-Strategic-Research-Collaboration-with-Eisai-Co-Ltd-to-Discover-and-Develop-Novel-Molecular-Glue-Degraders-for-Neurodegeneration-and-Oncology-Indi.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，近两周（9月30日~10月12日），有21款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了双抗、抗体偶联药物（ADC）双抗、ADC、核药、蛋白降解疗法、基因编辑疗法、TCR-T细胞疗法、间充质干细胞药物、治疗实体瘤的CAR-T细胞药物、双环肽偶联药物以及小分子药物等等。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 瑞核医药：镥[177Lu]PSMA-0057注射液、镓[68Ga]PSMA-0057注射液 作用机制：靶向PSMA的核药 适应症：前列腺癌 瑞核医药1类新药镥[177Lu]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性前列腺癌的治疗。同时该公司的镓[68Ga]PSMA-0057注射液获批临床，拟用于筛选适合接受镥[177Lu]PSMA-0057注射液治疗的PSMA阳性的前列腺癌患者。公开资料显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，以其为靶点的放射性药物治疗前列腺癌已经得到临床研究验证。 广东省创新药转化医学研究院有限公司；原力生命科学：INV-9956胶囊 作用机制：CYP11A1抑制剂 适应症：前列腺癌 广东省创新药转化医学研究院有限公司和原力生命科学联合申报的INV-9956胶囊获批临床，拟开发用于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌。根据原力生命科学新闻稿，这是其自主研发的一款强效且高选择性的口服CYP11A1抑制剂，此前已经在美国获批IND。类固醇激素是驱动前列腺癌的关键因素之一，细胞色素P450 11A1（CYP11A1）是类固醇合成过程中的重要限速酶，靶向CYP11A1提供了抑制类固醇激素生产的有效手段。 艾伯维（AbbVie）：ABBV-706注射用冻干粉 作用机制：靶向SEZ6的ADC 适应症：小细胞肺癌 艾伯维研发的1类新药ABBV-706注射用冻干粉获批临床，拟单药治疗复发/难治小细胞肺癌。公开资料显示，ABBV-706是一种靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC），有效载荷为TOP1i，目前正在国际范围内处于1期临床研究阶段。该产品有望用于治疗小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤和神经内分泌癌。 睿跃生物：注射用CG009301 作用机制：GSPT1靶向蛋白降解剂 适应症：血液恶性肿瘤 睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤（包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等）。根据睿跃生物新闻稿介绍，CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。公开资料显示，GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。 圣域生物：SYN818片 作用机制：靶向DNA聚合酶θ（Polθ）的小分子抑制剂 适应症：晚期实体瘤 圣域生物1类创新药物SYN818片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。根据圣域生物新闻稿介绍，SYN818是一种新型强效、高选择性的抑制剂药物，其通过精准靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而有选择性的杀死肿瘤细胞。研究表明，SYN818不仅对同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质。 湃隆生物：GTA182片 作用机制：脑通透性PRMT5抑制剂 适应症：MTAPnull/lost晚期实体瘤 湃隆生物1类新药GTA182片获批临床，拟开发治疗MTAPnull/lost晚期实体瘤。根据湃隆生物公开资料，GTA182片是一款可穿透血脑屏障的蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂，具有甲硫腺苷 (MTA) 协同作用，对MTAP缺失的癌细胞具有高度选择性，不针对MTAP正常表达的非癌细胞。这种选择性有望为MTAP缺失型癌症患者提供更有效、更安全的治疗选择。 镔铁生物：IX001 TCR-T注射液 作用机制：针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法 适应症：胰腺癌 镔铁生物1类新药IX001 TCR-T注射液获批临床，拟开发适应症为基因型为HLA-A*11:01，肿瘤抗原KRAS G12V表达为阳性的晚期胰腺癌。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS  G12V突变TCR-T细胞疗法。该产品通过基因修饰技术，将能够特异性识别KRAS G12V突变的TCR基因序列转入T细胞，使其能够精准识别并有效杀伤胰腺癌细胞。 臻知医学：IPM001注射液 作用机制：多抗原靶点自体免疫细胞注射液 适应症：原发性肝细胞癌 臻知医学申报的IPM001注射液获批临床，拟开发用于治疗经二线系统性抗肿瘤治疗失败或不耐受的进展期原发性肝细胞癌。根据臻知医学新闻稿介绍，IPM001是其自主研发的多抗原靶点自体免疫细胞注射液，为一种工程化T细胞注射液，可靶向数十种中国人群肝癌相关抗原与新生抗原。在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品展现了良好的药物安全性，对于经多线系统性抗肿瘤治疗失败的进展期原发性肝细胞癌患者表现出良好的临床疗效。 原天生物：YT001注射液 作用机制：间充质干细胞治疗产品 适应症：膝骨关节炎（KOA） 原天生物1类生物制品新药YT001注射液获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，这是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 恒瑞医药、拓界生物：SHR-6934注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：心力衰竭 恒瑞医药和拓界生物联合申报的SHR-6934注射液获批临床，拟开发用于治疗心力衰竭。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款治疗用生物制品。心力衰竭的发病率和致死率都极高，并且预后不良，约一半的心衰患者在确诊后五年内死亡。随着心脏疾病、糖尿病等患者的生存期延长、老龄化程度加深，全球心衰患者数量将持续增长。 思道医药：注射用DM001 作用机制：EGFR/TROP2双抗ADC 适应症：实体瘤 思道医药1类新药注射用DM001获批临床，拟开发用于晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌、转移性三阴性乳腺癌、晚期或转移性EGFRmut或EGFRwt非小细胞肺癌和其他实体瘤。根据思道医药新闻稿介绍，DM001是一款注射用EGFR/TROP2双抗ADC。该产品此前获得美国FDA IND批准，目前正在美国和澳洲开展临床1期研究。 瑞风生物：RM-101注射液 作用机制：基于AAV的基因编辑类药物 适应症：Usher综合征2型相关RP 瑞风生物申报的RM-101注射液获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关RP（视网膜色素变性）或非综合征型RP。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。 瑞宏迪医药：RGL-193注射液 作用机制：AAV双基因药物 适应症：帕金森病 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，这是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 艺妙医疗：IM96嵌合抗原受体T细胞注射液（IM96 CAR-T细胞注射液） 作用机制：靶向GUCY2C的CAR-T疗法 适应症：结直肠癌 艺妙医疗申报的IM96 CAR-T细胞注射液获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，这是其与北京大学肿瘤医院合作开发的用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 BicycleTx：BT8009 作用机制：靶向Nectin-4的双环肽偶联药物 适应症：尿路上皮癌 Bicycle公司申报的BT8009获批临床，拟开发治疗尿路上皮癌。公开资料显示，BT8009是Bicycle Therapeutics公司研发的第二代双环肽偶联毒素在研疗法，靶向Nectin-4。Bicycle公司致力于利用诺贝尔化学奖获得者Gregory Winter爵士的科研成果以及双环肽技术开发变革性药物。双环肽是由9-20个氨基酸组成的多肽，能以高亲和性和选择性与靶标结合，具有高肿瘤渗透性特性，且肽类的性质提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径。在全球范围内，BT8009已启动在转移性尿路上皮癌症中的2/3期注册试验。 康抗生物：KGX101 作用机制：细胞因子IL-12前药产品 适应症：晚期或转移性实体瘤 康抗生物在研新药KGX101（注射用肿瘤特异性重组IL-12 Fc融合蛋白）获批临床，拟开发用于晚期或转移性实体瘤。根据康抗生物公开资料介绍，KGX101为一款新一代细胞因子IL-12前药产品。它通过肿瘤特异性蛋白酶切Linker融合掩蔽蛋白，既提高了活性药物在肿瘤区域的富集程度，又降低了细胞因子的系统性毒性。一旦Linker被肿瘤微环境中的特异性金属基质蛋白酶切除，KGX101就能够像IL-12一样，有效刺激肿瘤中的免疫细胞，重塑肿瘤微环境，从而达到治疗目的。 恒瑞医药：HRS-9563注射液 作用机制：化药新药 适应症：高血压 恒瑞医药HRS-9563注射液获批临床，拟用于治疗高血压。目前尚未从公开渠道查询到该产品的适应症，从受理号可知这是一款化药新药。 武汉人福创新药物研发中心：HW211026软膏 作用机制：化药 适应症：光化性角化病 武汉人福创新药物研发中心申报的1类新药HW211026软膏获批临床，拟用于光化性角化病的治疗。从受理号可知这是一款化药新药。光线性角化病（日光性角化病）是长期暴晒所引起的癌前增生，会导致皮肤粗糙、有鳞屑，呈各种颜色，并且可进展为鳞状细胞癌。 强生：JNJ-78278343注射液 作用机制：KLK2-CD3双抗 适应症：前列腺癌 强生公司（Johnson & Johnson）1类新药JNJ-78278343注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期前列腺癌成人男性患者。根据强生公开资料，这是一款KLK2-CD3双特异性抗体在研新药，在国际范围内处于1期临床研究阶段。KLK2是一种高度前列腺特异性抗原。JNJ-78278343被设计用于靶向KLK2，并通过与T细胞上的CD3结合而诱导T细胞活化。该产品给药后可结合T细胞上的CD3和表达KLK2的肿瘤细胞上的KLK2，将T细胞重定向到肿瘤细胞，产生T细胞介导的KLK2表达肿瘤细胞的裂解。 博致生物：注射用PTX-912 作用机制：IL-2前药融合蛋白 适应症：局部晚期/转移性实体瘤 博致生物申报的注射用PTX-912获批临床，拟开发用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。根据博致生物公开资料，PTX-912是该公司自主开发的新一代免疫细胞靶向的IL-2前药融合蛋白，利用独创的前药技术，使IL-2前药在肿瘤微环境中被特异性激活，从而解决IL-2的外周毒性问题。同时，PTX-912可将激活后的IL-2靶向定位至肿瘤特异性的效应T细胞亚群中，以充分发挥IL-2的激活免疫和抗肿瘤的功效。目前，该产品已经启动美国1期临床试验。 亚尧生物：YY2201片 作用机制：ATR激酶抑制剂 适应症：晚期实体瘤 亚尧生物申报的YY2201片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，这是亚尧生物研发的ATR激酶抑制剂小分子药物。ATR是一种DNA修复的关键激酶，也是一种“合成致死”抗肿瘤靶点。在已完成的系列非临床研究中，YY2201片展现出良好的体内、外活性、药代动力学特征及安全性。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 13，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑 编者按：泛素介导蛋白降解系统的发现，不仅揭示了细胞内部如何处理废弃蛋白，更为现代药物开发带来了全新思路。近年来，靶向蛋白降解技术逐渐走向前台。从PROTAC到最新的抗体偶联降解剂（DAC）、异双功能分子技术的发展，正在推动多个“不可成药”靶点的成功突破。依托独特的CRDMO模式，药明康德始终走在行业前列，通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。在这篇文章中，我们将看到靶向蛋白降解技术的发展历程、DAC等新兴药物的广泛应用前景，以及药明康德赋能对疾病治疗的深远影响。 本周，诺贝尔奖的自然科学奖项陆续揭晓。其中，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。诺奖成果改变疾病治疗格局、造福患者的案例还有很多，20年前的诺贝尔化学奖就深刻影响了今天的生物医药产业。 2004年，科学界的最高殿堂迎来了3位揭开细胞奥秘的科学家。让他们获得诺贝尔化学奖的开拓性贡献，是由泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。而在十余年后，这条预言中的场景已经走进现实。 首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术。 在我们的细胞内，不再需要的蛋白质被贴上泛素标签后，会被运送到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成碎片。PROTAC的设计正是基于这项机制，在需要降解的致病蛋白和泛素之间搭建一座桥梁，由连接子两端的配体分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合。不同于需要找到合适靶点的传统小分子抑制剂，PROTAC可以通过泛素化直接摧毁致病蛋白，因此很多曾经“不可成药”的蛋白也有了靶向治疗的希望。 自PROTAC先驱之一，耶鲁大学Craig Crews教授创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas以来，这项靶向蛋白降解技术在最近10年迎来了迅速发展。目前，Arvinas有3款PROTAC候选药物分子正处于2期或3期临床试验阶段，用于前列腺癌或乳腺癌治疗。与此同时，各大药企纷纷布局，多条针对肿瘤、自身免疫疾病的PROTAC管线已进入临床阶段。 百花齐放的异双功能分子 PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。科学家们很快意识到，基于该思路，还可以设计出应用领域更加广阔的药物。 首先是蛋白降解机制的拓展。细胞降解蛋白质的途径并不是单一的。除了利用蛋白酶体降解细胞内蛋白，另一种细胞器溶酶体也能通过内吞作用、吞噬途径和自噬途径实现蛋白降解。基于这些不同的溶酶体降解途径，由诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或细胞外蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），以及基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）等靶向蛋白降解技术在过去几年内相继涌现。 通过将两种具有不同功能的蛋白连接在一起，科学家们设计出了更多功能性的异双功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术就是反其道而行之：通过连接目标蛋白与去泛素化酶，避免蛋白质的异常降解。异双功能分子的另一个新兴方向是蛋白编辑：磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）技术分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰，调节生物学功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）为代表的RNA降解技术，连接了靶向RNA的配体与核糖核酸酶招募基团，能够靶向影响多种疾病进展的非编码RNA…… 在异双功能分子百花齐放的今天，药明康德跟随产业发展以及科学和客户的需求，建立了一系列的新能力。在2024药明康德投资者开放日上，药明康德联席首席执行官杨青博士介绍了药明康德在异双功能分子领域的能力建设。在2016年PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。伴随着更多异双功能分子的出现，药明康德在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等技术平台。 在靶向蛋白降解领域，药明康德研究化学服务团队的超过1000名化学家，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。同时，药明康德生物学团队创建了超过20项针对靶向蛋白降解的检测技术，交付了超过300个靶向蛋白降解项目，其中超过10个已经进入了晚期开发或临床阶段。 目前，药明康德针对靶向蛋白降解的赋能平台已经拓展至超过十类的异双功能分子。其中，最新的进展当属在不久前进入人们视线的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）。 从PROTAC到DAC PROTAC开辟了药物设计的新途径，但这类疗法也有不完美之处。由于PROTAC的嵌合性质，双功能降解剂的一些理化性质可能会限制相关分子的药物代谢动力学（DMPK）性质，导致细胞摄取与生物利用度较差，或是很容易在体内被快速清除。 如何避开靶向蛋白降解的弱点，提高这类药物的细胞渗透性和生物利用度？一个思路是使用药物递送系统将药物准确送往目标细胞内。而另一类热门药物类型——抗体偶联药物（ADC）恰好在这些方面具有优势：ADC提供的抗原特异性识别，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的问题，提升递送效率与细胞摄取。此外，ADC还能通过肿瘤特异性或过表达抗原/受体，实现组织特异性的递送。 既然靶向蛋白降解和ADC优势互补，那么当两者强强联手，能否带来更高效的疗法？DAC正是在这样的想法下诞生。 ADC由单克隆抗体、连接子和小分子药物载荷组成，而DAC则是将小分子载荷替换成了靶向蛋白降解剂。以肿瘤治疗为例，DAC的抗体首先识别细胞表面的肿瘤相关抗原，这时DAC就可以通过受体介导的内吞作用进入细胞的溶酶体。在溶酶体里，DAC的连接子降解，这样靶向蛋白降解剂载荷就可以释放到细胞质中，更加精准而高效地发挥治疗作用。 作为靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC药物在概念提出后迅速受到了生物医药行业的关注。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物研究进展。药明康德赋能基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂。 ▲GNE-987图解（图片来源：参考资料[2]） 在癌症发展过程中，BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接，在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性，而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送，并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。 除了靶向降解BRD4，科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达，进而促进肿瘤细胞死亡。 2022年，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解（TPD²）平台，研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起，针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中，相比于已有的ADC类药物，ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。 目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞，这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。 在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士在专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。” CRDMO极致赋能 从PROTAC到DAC，药明康德通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得，离不开CRDMO模式的独特优势。 药明康德的CRDMO模式，为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务。其中，R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中，均有药明康德赋能的身影。而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，降低新药项目衔接的风险，同时提高推进速度，降低研发成本。 正如药明康德的愿景所言：让天下没有难做的药，难治的病。从PROTAC开始，靶向蛋白降解技术虽然起步不久，但在过去10年间已经迎来井喷式突破，很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待，药明康德将继续赋能全球生物医药企业，助力靶向蛋白降解疗法的研发，为更多患者带来治愈曙光。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01791 [2] Dragovich PS. Degrader-antibody conjugates. Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897. doi: 10.1039/d2cs00141a [3] Pillow, T. H. et al., Antibody Conjugation of a Chimeric Bet Degrader Enables in Vivo Activity. ChemMedChem. 2020, 15, 17– 25,  DOI: 10.1002/cmdc.201900497 [4] Venkatesan J. et al., Powering up targeted protein degradation through active and passive tumour-targeting strategies: Current and future scopes. Pharmacol Ther. 2024 Sep 23:108725. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108725 [5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/ [6] Targeted Protein Degradation (TPD). https://www.orumrx.com/science/#tpd [7] 跨越周期，CRDMO极致赋能 | 2024年药明康德投资者开放日. https://mp.weixin.qq.com/s/z0hpJ9-agyE67Rgg4cncCA 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新