GJB2

听力损失即听觉系统异常引起的听功能障碍，是最常见的感觉障碍性疾病。然而，遗传性耳聋临床尚无有效治疗药物，探究新的疗法是耳聋治疗领域的研究重点，基因治疗为遗传性耳聋提供了根治的可能。近期，由中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会主办的第四届中国细胞与基因治疗大会在天津隆重举行。本次大会上，梅斯医学特邀来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王天奇博士分享耳聋基因治疗现状及取得大重磅成果。 梅斯医学：近年来，基因疗法的快速发展给耳聋儿童带来了重获听力的希望。临床上关于耳聋基因治疗研究现状如何？目前已知导致遗传性耳聋的主要基因有哪些？ 王天奇博士：基因治疗是指将正常功能的基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入靶细胞内，以纠正、替代基因缺陷或者异常，实现治疗疾病的方法。近年来，随着基因疗法的快速发展，耳聋基因治疗为耳聋患者带来了新希望。据世界卫生组织(WHO) 统计，全球患有致残性听力损失的人数约为 4.66 亿人，占世界总人口的 5%，其中成年人 4.32 亿人、儿童 3400 万人。全球约 1/500 的新生儿患有听力损失，约 2600 万先天性耳聋患者；我国每年新增约 3 万例新生聋儿，其中约 60% 与遗传因素有关。耳聋可以由多种原因引起，但大致上可以归结为两大类：环境因素和遗传因素。值得注意的是，在所有先天性耳聋案例中，遗传因素导致的病例占据了相当大的比例。由于遗传性耳聋的原因相对清晰，因此在基因治疗领域有着广阔的前景。 耳聋基因治疗正是我们团队目前关注的重点之一，也是有望实现耳聋治疗重大突破的关键方向。至今为止，科学家已经识别出超过200种与听力损失相关的基因。在临床前动物模型中，针对 VGLUT3、GJB2、GJB6、KCNQ1、PJVK、TMC1、OTOF、STRC、SYNE4、MYO6、KCNQ4、PCDH15、ATP2B2 等致聋基因，研发了有效的基因治疗策略。 梅斯医学：从开始研究耳聋基因治疗到现在，您的团队是否取得了阶段性成果？在研究过程中，经历了哪些关键的突破点？ 王天奇博士：针对OTOF基因突变导致的耳聋患者，基因治疗提供了一种潜在的革命性治疗方法。2022年，我们的研究小组成功开发出一种针对OTOF基因缺陷的创新基因疗法。同年12月，该疗法首次应用于人体，并于次年的10月份发布了初步临床试验结果，耐受性和安全性好，且成功纠正患儿听力。这一成就标志着世界上首例遗传性耳聋基因治疗取得了实质性的进展。自那时起，全球范围内的多个研究机构纷纷加入到了耳聋基因治疗的研究行列当中。当前阶段，中国、欧洲以及美国共有四家企业正在开展相关临床试验。这些研究均显示出积极的疗效反馈，并且到目前为止没有观察到显著的副作用出现。 OTOF基因编码一种名为otoferlin的蛋白质，这种蛋白质在内耳毛细胞中发挥着关键作用，特别是在声音信号向听觉神经传递的过程中。当OTOF基因发生突变时，会导致otoferlin蛋白的功能障碍或缺失，从而引发严重的听力损失。然而，在针对OTOF基因进行基因治疗的技术难点主要在于该基因较大，其全长约为6kb。我们采用的基因疗法是使用腺相关病毒（AAV）载体进行基因置换。然而，AAV载体的有效载荷只有约4.7kb，这超出了单个AAV载体的递送上限。为了解决这个问题，我们采用了双AAV递送策略。具体来说，我们将OTOF基因一分为二，分别用两个AAV载体递送，然后在细胞内重组形成有功能的蛋白质。这种方法在全球范围内是首次利用双AAV载体实现遗传性疾病基因治疗并产生疗效的策略。 在整个药物研发过程中，我们还面临了许多其他困难。例如，如何确定将OTOF基因分成两部分的具体位点，以及如何确保这两个部分在细胞内正确重组并发挥功能。此外，还需要评估双AAV载体在体内的临床安全性和有效性。为了推进OTOF基因疗法进入临床阶段，我们还研发了一种给药装置，通过外耳道将基因治疗药物递送到耳蜗内耳。这包括整个手术路径的设计、药物给药方式的优化，以及临床前筛选和临床试验中的有效性和安全性指标的制定。 梅斯医学：未来，耳聋基因治疗还有哪些待解决的重要问题？您关注的热点方向有哪些？ 王天奇博士：遗传因素导致的耳聋仅占总耳聋病例的大约10%或更少，大多数耳聋情况实际上是由后天因素引发的。对于这类后天性耳聋患者，目前临床上缺乏有效的药物治疗方法，主要依赖助听器或人工耳蜗来改善听力状况。尽管这些设备能够在一定程度上帮助恢复听力，但它们的普及率并不高，部分原因在于长期使用可能会给佩戴者带来不便。 在遗传性耳聋领域，已知与该疾病相关的基因超过200种。然而，在这众多候选基因中，只有OTOF基因的治疗方案已经在临床试验中显示出了一定的疗效。相比之下，针对其他一些较为常见的致病基因（如GJB2、SLC26A4/Pendred综合征相关基因以及TMC1）的研究则仍处于较初级阶段，距离实现临床应用尚需时日。 此外，从基础研究到最终产品上市的过程充满了挑战。不仅需要解决科学和技术上的难题，还要克服监管审批、生产工艺优化及市场推广等一系列问题。因此，将实验室里的发现转化为真正能够惠及广大患者的医疗产品，是一条漫长而复杂的道路。在此过程中，持续不断地探索和创新将是推动这一领域向前发展的关键。 来源 | 梅斯医学官网 编辑 | Swagpp ● 深思！规培生从三甲学了腹腔镜手术，回到基层没法做！只会腹腔镜不会开腹，是误入歧途？腹腔镜已成主流，卫生院不开展，到底能做啥？ ● 睡了等于没睡！川大华西最新：碎片化睡眠损害代谢和认知能力，但补充这个东西能逆转 ● 重磅！在三明医改深刻变革下，选择大医院还是基层医院？当地医生爆料基层工资可超三甲，不拖欠！江浙沪城市社区医院必将越来越吃香！ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

来源：新华日报 据世界卫生组织统计，全球约有15亿人患有不同程度的听力损伤，重度及以上听力障碍患者约有4.3亿。其中，中国是听障人士最多的国家，达2780万人，占全国残疾总人数的30%以上。这意味着全国每50个人当中，就有一位正默默承受着无声世界的寂静。 近年来，在中国科学家团队的研发攻坚下，我国耳聋领域的科研进展和临床治疗手段取得了显著进展。其中，东南大学生命健康高等研究院柴人杰教授课题组在全球率先报道了OTOF基因治疗恢复耳聋的基础和临床研究结果，为耳聋治疗提供了重要的参考价值和意义。该成果不仅展示了中国在耳聋基因治疗领域的领先地位，也为全球耳聋患者带来了新的希望。他正带领团队奋力攻坚，为数千万耳聋患者点燃重获新“声”的希望之光。 多项全球第一 耳聋基因治疗实现“从0到1”的跨越 先天性耳聋是医学界面临的最棘手病症之一。我国每年的新生儿中约有3万聋儿，60%的先天性耳聋与遗传因素有关。OTOF基因突变是导致先天性听神经病的主要病因之一，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。 晨晨（化名）是江苏首例接受OTOF基因治疗的孩子。晨晨是一位不到2岁的小朋友，今年3月在南京鼓楼医院接受了基因疗法，术后孩子恢复良好，重回有声世界。“当孩子跟着我发出‘爸爸’两个字的时候，真激动坏了，这一刻期盼了不知道多久了。”晨晨父亲李先生接受采访时心情依旧十分激动。晨晨已经完成术后六个月的随访检查，他的听力持续提升，一些频率已经达到了正常的水平。 据了解，这一项针对OTOF基因缺陷的耳聋基因治疗已经在全国多地医院开展IIT（研究者发起的研究）临床试验。在一场学术研讨会现场，柴教授也详细地向记者介绍了这一突破性的基因治疗方法。 “2023年7月，我们在山东省第二人民医院开展了第一例OTOF基因治疗手术，这也是全球第一例进行临床结果报道的手术。我们的OTOF基因疗法至今已成功使10例患者的听力得到显著改善。”柴人杰介绍。OTOF基因治疗药物与人工耳蜗原理有很大不同。人工耳蜗需要植入，它通过频率不连续的电流刺激听觉神经，使患者听到声音。OTOF基因治疗旨在通过直接替代因基因缺陷引起的OTOF蛋白缺失，使患者恢复自然听觉。 在柴人杰看来，对耳聋基因治疗的探索不仅仅可以用于疾病恢复，更是关乎到国计民生的大事，既解决了患者的听力健康问题，也带来了更多的社会效益。 柴人杰教授 2022年，柴人杰的研究团队与国内领先的医药企业复星医药合作，通过旗下的复健资本新药创新基金，合作创立星奥拓维生物技术有限公司，专注于耳聋基因治疗技术的开发与应用，开启了针对OTOF、GJB2等基因缺陷型耳聋AAV核酸药物的基础研究和转化。“复健资本新药创新基金专注于前沿生物技术在创新药领域的孵化和转化，特别通过和青年杰出科学家合作，并给与全方位和全产业链的深度赋能。与复星医药的合作，大大加速了耳聋基因治疗产品向临床的转化，也为众多听力患者带来真正的福音。”柴人杰说。 2023年，OTOV-101启动了IIT临床试验。截至2024年9月，已在江苏、陕西、湖北等多个省份完成10例患者入组，最长随访周期超过12个月。该疗法表现出良好的安全性和治疗效果，先天重度失聪的患者在随访过程中均未出现显著不良反应，并在接受治疗后一个月听力逐渐恢复至正常水平。 “从耳聋基因治疗全球第一篇临床研究论文到第一个临床指南制定，再到参与第一个临床标准制定，我们实现了耳聋基因治疗‘从0到1’的原创理论突破。”柴人杰自豪地说。2024年1月，OTOV-101的临床数据发表在高水平期刊《AdvancedScience》杂志。这是全球首次关于耳聋基因治疗临床应用的正式报道。这一成果被美国工程院院士FrankZeng评价为耳鼻喉领域继20世纪70年代人工耳蜗发明半个世纪以来最为革命性的突破，奠定了我国在耳聋基因治疗研究领域的国际领跑地位。2024年8月，星奥拓维OTOF双载体基因疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）签发的孤儿药资格认定（OrphanDrugDesignation,ODD）。 “耳聋基因目前已确定的有225个，我们已经走出了0-1，如何更快的从1-100，100-225，让这种疗法惠及更多患者是我们要攻坚的方向。万里长征刚刚迈出第一步，未来还有很长的路要走。”柴人杰说。 扩大人工耳蜗植入受益群体 让更多的耳聋患者接触有声世界 除了先天性遗传因素导致的耳聋，还包括药物、噪音、衰老等造成的后天性耳聋。柴人杰指出：“一般来说，后天性耳聋患者的内耳没有发生基因突变，主要是因为内耳毛细胞和听觉神经元受到了不可逆的损失。”针对这些患者，团队目前也正在进行基于再生医学的干细胞疗法研究。 目前，临床上治疗耳聋的主要手段包括助听器和人工耳蜗。其中，人工耳蜗对于治疗重度、极重度感音神经性耳聋尤为有效。然而，柴人杰强调：“人工耳蜗仅能部分替代毛细胞功能，无法替代听觉神经元功能。若患者毛细胞和神经元均退化，即便植入人工耳蜗，术后效果也会受到极大限制。” 而柴人杰团队研究的干细胞治疗就能覆盖这类患者。他们致力于建立将神经干细胞移植与人工耳蜗植入相结合的新型临床综合技术体系。通过人工耳蜗替代毛细胞功能，同时利用神经干细胞再生有功能的听觉神经元，重建听觉环路，从而显著提升人工耳蜗的治疗效果。 在应用层面，柴人杰团队制备和优化了加载三维导电水凝胶和神经干细胞的新型人工耳蜗电极，并形成了程序化人工耳蜗植入技术。这不仅增强了手术的规范性和安全性，还降低了手术难度，使得更多耳科医生具备开展此类手术的能力。此举极大地拓宽了人工耳蜗植入的覆盖范围，让更多的耳聋患者得以接触有声世界。 据悉，这一新型人工耳蜗电极以及优化后的人工耳蜗植入流程已在南京鼓楼医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、苏北人民医院、苏州大学附属第一医院等多家三甲医院应用推广。 星奥拓维上海研发中心 坚守科研初心 把论文写在祖国大地上 柴人杰在江苏南京出生长大，是地地道道的南京人，从小就是别人眼中的“学霸”，保送进入中国科技大学生物科学专业。2004年，怀揣着治病救人、科研报国的理想抱负，柴人杰远赴美国贝勒大学医学院攻读博士学位，博士毕业后进入斯坦福大学医学院耳鼻喉科继续进行博士后研究。 “我在美国整整十年，从没申报过也没想过申报绿卡，只想着能够早日回国。”2013年，柴人杰从斯坦福大学医学院博士后毕业时，谢绝了高薪职位，毅然决然回到南京，在东南大学扎根，全身心投入耳聋防治的研究中。“国家的科研支持和优良环境，为我们解除了后顾之忧，让我们能够专心致志地进行科研工作。”柴人杰感慨地说。 柴人杰是教育部长江学者特聘教授，国家重点研发计划首席科学家，国家优青，现任东南大学生命健康高等研究院执行院长。先后荣获多项国家级科学技术奖项，包括江苏省科学技术奖一等奖（2024），江苏省青年科技杰出贡献奖（2024），江苏省青年五四奖章团队奖（2024），华夏医学科学技术奖一等奖（2024），第三届全国创新争先奖状（2023），第十七届中国青年科技奖（2022），教育部霍英东教育基金会高等院校青年科学奖一等奖（2022），教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖一等奖（2020），等近20项科技奖励。 在长达十几年的耳聋防治研究生涯中，柴人杰坚守科研初心，致力于保护人民的生命健康。他深知这项工作的意义重大，将其视为毕生追求的事业。面对研究过程中的重重困难，他始终以三句话自勉，并以此激励团队和学生：“做人看过程，做事看结果”；“困难没有决心大”；“做事一定要有信心、决心和恒心”。这三句话成为柴人杰的精神支柱，支撑他在科研道路上不断前行。 东南大学生命健康高等研究院实验室 柴人杰教授团队 科学无止境，精神永流传。习近平总书记在2020年科学家座谈会上强调指出：“科学成就离不开精神支撑。科学家精神是科技工作者在长期科学实践中积累的宝贵精神财富。” “科学家精神，对我们做基础研究的老师来说，其实非常简单，就是一句话：把论文写在祖国大地上。具体来说，就是把我们基础研究的成果真正地实现临床转化，真正造福于广大人民群众的生命健康。”柴人杰说。他也正在践行着自己的承诺，凭借过硬的技术和产品为所有听力疾病患者带去希望，“还失聪者一个有声世界”。

MONTPELLIER, France--( BUSINESS WIRE )--Regulatory News: Sensorion (FR0012596468 – ALSEN) a pioneering clinical-stage biotechnology company which specializes in the development of novel therapies to restore, treat and prevent within the field of hearing loss disorders, today announces it is hosting a webconference for its retail shareholders on October 10, 2024. The webconference will be held in French. Sensorion’s Chief Executive Officer, Nawal Ouzren, and management team, will host a webconference dedicated to its retail shareholders, in French, on October 10, 2024, at 6pm CET (12pm ET), to comment on the Company’s latest announcements and outlook. Click here to join the meeting Meeting ID: 312 282 544 045 Secret Code: bfjH3J You will also be able to join the webconference from Sensorion’s website . About Sensorion Sensorion is a pioneering clinical-stage biotech company, which specializes in the development of novel therapies to restore, treat, and prevent hearing loss disorders, a significant global unmet medical need. Sensorion has built a unique R&D technology platform to expand its understanding of the pathophysiology and etiology of inner ear related diseases, enabling it to select the best targets and mechanisms of action for drug candidates. It has two gene therapy programs aimed at correcting hereditary monogenic forms of deafness, developed in the framework of its broad strategic collaboration focused on the genetics of hearing with the Institut Pasteur. SENS-501 (OTOF-GT) currently being developed in a Phase 1/2 clinical trial, targets deafness caused by mutations of the gene encoding for otoferlin and GJB2-GT, in preclinical stage, targets hearing loss related to mutations in GJB2 gene to potentially address important hearing loss segments in adults and children. The Company is also working on the identification of biomarkers to improve diagnosis of these underserved illnesses. Sensorion’s portfolio also comprises clinical-stage small molecule programs for the treatment and prevention of hearing loss disorders. Sensorion’s clinical-stage portfolio includes one Phase 2 product: SENS-401 (Arazasetron) progressing in a Phase 2 proof of concept clinical study of SENS-401 in Cisplatin-Induced Ototoxicity (CIO) and, with partner Cochlear Limited, has completed in a study of SENS-401 in patients scheduled for cochlear implantation. A Phase 2 study of SENS-401 was also completed in Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSNHL) in January 2022. www.sensorion.com Label: SENSORION ISIN: FR0012596468 Mnemonic: ALSEN Disclaimer This press release contains certain forward-looking statements concerning Sensorion and its business. Such forward looking statements are based on assumptions that Sensorion considers to be reasonable. However, there can be no assurance that such forward-looking statements will be verified, which statements are subject to numerous risks, including the risks set forth in the 2023 full year report published on March 14, 2024, and available on our website and to the development of economic conditions, financial markets and the markets in which Sensorion operates. The forward-looking statements contained in this press release are also subject to risks not yet known to Sensorion or not currently considered material by Sensorion. The occurrence of all or part of such risks could cause actual results, financial conditions, performance or achievements of Sensorion to be materially different from such forward-looking statements. This press release and the information that it contains do not constitute an offer to sell or subscribe for, or a solicitation of an offer to purchase or subscribe for, Sensorion shares in any country. The communication of this press release in certain countries may constitute a violation of local laws and regulations. Any recipient of this press release must inform oneself of any such local restrictions and comply therewith.