KIFC1

来源：药渡 撰文：哲武子卿     编辑：维他命 随着各MNC继续披露各自的2024年上半年年报，其在报告期内的各种业绩也相继浮出水面。最新的企业专利布局信息，虽然大部分年报/半年报/季报均未予以详细披露，但也值得关注与分析，因为其往往能反映出MNC最前沿的研发动态与方向，从而为研发决策提供最及时的洞见，而且MNC的专利布局策略也可以被国内企业所借鉴。 本文首先分析了默沙东公司申请且在2024年上半年公开的PCT专利中涉及的靶点与技术方案，以洞察其最新的研发动态与方向；随后分析了所述靶点相关的较新的专利布局（2021年及以后公开的PCT专利），从而了解其研发重点与专利布局策略。 相关系列文章： 最新！辉瑞重点领域专利布局全分析 最新！阿斯利康重点领域专利布局分析 1 方 法 本文所用详细方法如下表1： *注：a仅根据权利要求1判断各专利的发明主题类型，某专利的其他权利要求可能会覆盖本文未涉及的发明主题类型，比如“分子结构专利”通常还会对制备方法、组合物、用途等发明主题提出权利要求；“单药用途专利”也可能会在从属权利要求中覆盖联合用药的发明主题等。 2 结 果 NO.1 小分子治疗性化合物相关专利 1 分子结构专利 A类专利（如表2.1.1-A所示） 表2.1.1-A （2）B类专利（如表2.1.1-B所示） 表2.1.1-B 2 晶型专利 （1）A类专利（如表2.1.2-A所示） 表2.1.2-A （2）B类专利（如表2.1.2-B所示） 表2.1.2-B 3 联合用药专利  （1）A类专利（如表2.1.3-A所示） 表2.1.3-A （2）B类专利（如表2.1.3-B所示） 表2.1.3-B 4 单药用途专利 （1）A类专利（无） （2）B类专利（如表2.1.4-B所示） 表2.1.4-B 5 制剂专利 （1）A类专利（如表2.1.5-A所示） 表2.1.5-A （2）B类专利（如表2.1.5-B所示） 表2.1.5-B 6 化合物制备方法专利 （1）A类专利（如表2.1.6-A所示） 表2.1.6-A （2）B类专利（如表2.1.6-B所示） 表2.1.6-B NO.2 大分子治疗性化合物相关专利 1 分子结构专利 （1）A类专利（如表2.2.1-A所示） 表2.2.1-A （2）B类专利（如表2.2.1-B所示） 表2.2.1-B 2 联合用药专利 （1）A类专利（如表2.2.2-A所示） 表2.2.2-A （2）B类专利（如表2.2.2-B所示） 表2.2.2-B 3  单药用途专利 （1）A类专利（如表2.2.3-A所示） 表2.2.3-A （2）B类专利（如表2.2.3-B所示） 表2.2.3-B 4 制剂专利（1）A类专利（如表2.2.4-A所示） 表2.2.4-A *注：a 以玻璃酸酶或其变体为递送材料。 （2）B类专利（如表2.2.4-B所示） 表2.2.4-B *注：a 以玻璃酸酶或其变体为递送材料。 5 化合物制备方法（1）A类专利（如表2.2.5-A所示） 表2.2.5-A （2）B类专利（无） NO.3 非治疗用化合物相关专利（节选） 表2.3 3 总 结 本文所述A类专利涉及的治疗用化合物的作用机制/结构类型如表3-1所总结。 表3-1 如表3-1所示， 本文所述的A类及B类专利均以治疗用小分子化合物为最常见的主题化合物； 就治疗用小分子化合物而言： A类及B类均以分子结构为最常见的发明主题，提示默沙东持续性地努力寻找新的先导化合物； A类专利涉及但未公开于默沙东最新的PIPELINE公告中的作用机制/结构类型包括：TNF受体1拮抗剂、NaV1.x阻断剂、蛋白酶抑制剂、NLRP3抑制剂、PTPN1/2抑制剂、Adenosine受体拮抗剂、Orexin受体激动剂、TLR7或TL7/8激动剂、HSET抑制剂、DGAT2抑制剂、KV3抑制剂、Topoisomerase-1抑制剂、PI4K抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂、DPPⅣ抑制剂、Oxazolidinone类抗菌剂； 就治疗用大分子化合物而言： A类及B类专利以联合用药为最常见的发明主题，且主要围绕PD-1抗体帕博利珠单抗展开，与联合用药在大分子相关临床试验（尤其是抗肿瘤临床试验）中的重要地位相一致； A类专利涉及但未公开于默沙东最新的PIPELINE公告中的作用机制/结构类型包括：胰岛素类似物、抗冠状病毒的抗体、结合CEACAM5的蛋白、抗191P4D12（Netctin-4）的ADC、抗MSLN×CD137的抗体、抗ILTx的抗体； 表3-1所示的专利发明主题分布反映了PIPELINE中已有作用机制/结构类型在研化合物的最新研发方向，尤其是包含PD-1抗体帕博利珠单抗的三联疗法专利布局。 写在文末 需要指出的是，由于默沙东只公开了Ⅱ期及更高研发状态下在研化合物的作用机制，因此上述新作用机制亦可能包括在其Ⅰ期临床试验项目中。 由于主客观条件的限制，本文在数据全面性与精确性方面抑或存在诸多不足，还望广大读者朋友不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 告别肥胖困扰！最新临床数据及上市减肥药全盘点 生物制药企业裁员阴霾持续 | 8月汇总 2024 Q2全球肿瘤药销售额TOP10

非整倍体严重损害女性生育能力，增加出生缺陷的发生率。即使是来自年轻女性的人类卵子的非整倍体率也明显高于其他哺乳动物。然而，人类卵子非整倍体高发生率的内在遗传因素在很大程度上仍然未知。2023年10月24日，复旦大学王磊、武田宇及桑庆共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“Ectopic expression of human TUBB8 leads to increased aneuploidy in mouse oocytes”的研究论文，该研究发现人类TUBB8 在小鼠卵母细胞中的异位表达通过引起着丝点微管(K-MT)附着缺陷增加了非整倍体的发生率。在表达TUBB8的小鼠卵母细胞中，拉伸的二价体受到的张力较小，导致在I中期后期，AURKB/C对HEC1的持续磷酸化状态损害了已建立的正确的K-MT附着。该研究发现，没有C端尾的TUBB8异位表达通过减少错误的K-MT附着而降低了非整倍体率。重要的是，在复发性流产患者中发现了TUBB8 C端尾部的变异。小鼠卵母细胞中TUBB8变体的异位表达也会损害K-MT附着并增加非整倍体率。总之，该研究为人类卵子非整倍体的生理机制以及反复流产的病理生理机制提供了新的认识。人类卵子经常含有不正确数量的染色体，这种情况被称为非整倍体，它是女性不育/生育能力低下、反复流产和出生缺陷的主要原因之一。20 ~ 32岁女性非整倍体卵的发生率为20% ~ 30%，高于许多其他生殖年龄物种，如小鼠(1% ~ 4%)、猪(3% ~ 10%)、牛(5.8% ~ 7.1%)、马(~15.6%)和恒河猴(7.1% ~ 18.4%)。虽然在人类卵子中观察到高频率的非整倍体，但在生理条件下导致人类卵子高频率非整倍体的具体遗传因素和确切机制仍有待阐明。人类卵子的非整倍性是由减数分裂I中染色体分离错误引起的。研究表明，瞬态三极纺锤体诱导的三向分裂可能导致后期染色体分离容易出错。人类卵母细胞中缺乏KIFC1被认为是其不稳定和多纺锤极的原因，导致非整倍性增加。此外，短暂的不稳定多极纺锤体会导致人类卵母细胞中异常的着丝点微管(K-MT)附着，从而导致染色体误分离。成对的着丝点由来自相对纺锤极的微管连接，以确保准确的染色体分离。稳定的着丝点微管(也称为k-纤维)是正确的K-MT附着所必需的。TUBB8的异位表达增加了小鼠卵母细胞非整倍体的发生率（图源自Cell Discovery ）微管通常由保守的α和β-微管蛋白异二聚体组成。人β-微管蛋白由9个同型组成，包括TUBB1、TUBB2A、TUBB2B、TUBB3、TUBB4A、TUBB4B、TUBB5、TUBB6和TUBB8。除TUBB8外，在小鼠卵母细胞中也检测到8种。之前证明了TUBB8在人类卵母细胞纺锤体中是唯一表达的，纺锤体由含有显性β-微管蛋白同型编码的TUBB821的异源二聚体聚合而成。而小鼠卵母细胞纺锤体主要由β-微管蛋白同型组成，如TUBB3、TUBB4B、TUBB5和TUBB6。此外，之前的研究表明，TUBB8变异患者表现出由广泛的纺锤体缺陷引起的卵母细胞减数分裂停滞、早期胚胎发育停滞或非整倍体。该研究证明了灵长类特异性TUBB8的异位表达诱导小鼠卵母细胞非整倍体的升级，并进一步阐明了TUBB8诱导非整倍体的机制。此外，研究发现TUBB8 C端尾部的变异更容易产生非整倍体卵子，并与复发性流产有关。这些结果为人类卵子高频率非整倍体的生理和病理生理机制提供了新的认识。文章来源“iNature”责编|探索君排版|探索君参考文献：Dong, J., Jin, L., Bao, S. et al. Ectopic expression of human TUBB8 leads to increased aneuploidy in mouse oocytes. Cell Discov 9, 105 (2023). https://doi.org/10.1038/s41421-023-00599-zEnd往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~