更新于：2024-11-01

SHIP1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

hp51CN、Inositol polyphosphate-5-phosphatase D、Inositol polyphosphate-5-phosphatase of 145 kDa

+ [12]

简介

Phosphatidylinositol (PtdIns) phosphatase that specifically hydrolyzes the 5-phosphate of phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3) to produce PtdIns(3,4)P2, thereby negatively regulating the PI3K (phosphoinositide 3-kinase) pathways (PubMed:8723348, PubMed:10764818, PubMed:8769125). Able also to hydrolyzes the 5-phosphate of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P3) and inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate (PubMed:9108392, PubMed:10764818, PubMed:8769125). Acts as a negative regulator of B-cell antigen receptor signaling. Mediates signaling from the FC-gamma-RIIB receptor (FCGR2B), playing a central role in terminating signal transduction from activating immune/hematopoietic cell receptor systems. Acts as a negative regulator of myeloid cell proliferation/survival and chemotaxis, mast cell degranulation, immune cells homeostasis, integrin alpha-IIb/beta-3 signaling in platelets and JNK signaling in B-cells. Regulates proliferation of osteoclast precursors, macrophage programming, phagocytosis and activation and is required for endotoxin tolerance. Involved in the control of cell-cell junctions, CD32a signaling in neutrophils and modulation of EGF-induced phospholipase C activity (PubMed:16682172). Key regulator of neutrophil migration, by governing the formation of the leading edge and polarization required for chemotaxis. Modulates FCGR3/CD16-mediated cytotoxicity in NK cells. Mediates the activin/TGF-beta-induced apoptosis through its Smad-dependent expression.

关联

项与 SHIP1 相关的药物

K306

靶点

SHIP1

作用机制

SHIP1激活剂

在研机构

SUNY Upstate Medical University

原研机构

SUNY Upstate Medical University

在研适应症

痴呆

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

AQX-435

靶点

SHIP1

作用机制

SHIP1激活剂

在研机构

Aquinox Pharmaceuticals, Inc.

原研机构

Aquinox Pharmaceuticals, Inc.

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

SHIP1 Inhibitor(Indiana University)

SHIP1抑制剂(Indiana University)

靶点

SHIP1

作用机制

SHIP1抑制剂

在研机构

Indiana University

原研机构

Indiana University

在研适应症

阿尔茨海默症

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 SHIP1 相关的临床试验

NCT03500159 / Terminated临床2期

A 12-Week, Randomized, Multi-Center, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Phase 2 Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of AQX-1125 (200 mg) in Male Subjects With Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome

This is a randomized, multi-center, double-blind, parallel-group study, enrolling approximately 100 male subjects diagnosed with CP/CPPS to evaluate the effect of 12-week treatment with AQX-1125 (active drug) compared to placebo.
The subjects will be randomized to receive orally once-daily either AQX-1125 (200 mg) or placebo in a 1:1 ratio across approximately 30 centers in North America (United States and Canada). The study will consist of a screening period of up to 3 weeks, a 12-week treatment period followed by a 4-week off drug safety follow-up period, and an ophthalmic safety follow-up call at 3 months and visit at 6 months post last dose, for a total study duration of about 41 weeks.

开始日期2018-04-18

申办/合作机构

Aquinox Pharmaceuticals, Inc.

NCT03478020 / Completed临床1期

Open-Label, Fixed-Sequence 3-Period Study to Determine the Effects of Repeated Oral Dosing of AQX-1125 on the Pharamacokinetics, Safety and Tolerability of a Combination Oral Contraceptive in Healthy Female Subjects

This is an open-label, fixed sequence, 4 cycle, drug-drug interaction (DDI) study of AQX-1125 in healthy female subjects on combination oral contraceptives (COC).

开始日期2017-11-22

申办/合作机构

Aquinox Pharmaceuticals, Inc.

NCT03185195 / Completed临床1期

An Open-Label,2-Part Sequential Dose Study Designed to Assess the Absolute Bioavailability, Mass Balance Recovery, Metabolite Profile and Identification of Metabolite Structure for [14C]-AQX-1125 in Healthy Subjects

This study is conducted to evaluate the absolute bioavailability, metabolism and elimination pathways of AQX-1125 in healthy male and female subjects.

开始日期2016-11-22

申办/合作机构

Aquinox Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

100 项与 SHIP1 相关的临床结果

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100 项与 SHIP1 相关的转化医学

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0 项与 SHIP1 相关的专利（医药）

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1,787

项与 SHIP1 相关的文献（医药）

2024-11-01·Life Sciences

Drugs targeting SHIP2 demonstrate potent antiproliferative effects irrespective of SHIP2 inhibition

Article

作者: Azzi, Abdelhalim ; Gomes, Nelson ; Czerwińska, Areta ; El Sayed, Abdulrahman

The SH2-containing inositol 5'-phosphatase SHIP2 plays a crucial role in negative regulation of the PI3K/AKT signaling pathway. Putative small molecule inhibitors of SHIP2, AS1949490 and K149 have been reported to elicit a range of beneficial effects in treating or preventing obesity as well as killing cancer cells. However, whether these effects are direct results of SHIP2 inhibition has not been carefully assessed, e.g., in the absence of expression of the protein. Here, we show that these inhibitors alter the PI3K/AKT signaling pathway irrespective of SHIP2 protein expression. Moreover, we found that AS1949490 and K149 alter cell growth in normal and cancer cells lacking both SHIP1 and SHIP2. Overall, our data provide evidence that the antiproliferative effects of AS1949490 and K149 cannot be attributed to SHIP1/2 inhibition.

2024-11-01·Bioorganic & Medicinal Chemistry

Discovery and evaluation of novel SHIP-1 inhibitors

Article

作者: Cullers, Clayton C. ; Zhang, Zhong-Yin ; Lin, Jianping ; Amarasinghe, Ovini ; Miao, Jinmin ; Mason, Emily R. ; Dong, Jiajun ; Qu, Zihan ; Putt, Karson S. ; Chu, Shaoyou ; Mason, Emily R ; Cullers, Clayton C ; Putt, Karson S

Src Homology 2-containing Inositol 5'-Phosphatase-1 (SHIP-1), encoded by INPP5D, has been identified as an Alzheimer's disease (AD) risk-associated gene through recent genetic and epigenetic studies. SHIP-1 confers AD risk by inhibiting the TREM2 cascade and reducing beneficial microglial cellular processes, including phagocytosis. While several small molecules have been reported to modulate SHIP-1 activity, their limited selectivity and efficacy in advanced models restricted their potential as therapeutic agents or probes for biological studies. Herein, we validated and implemented a high-throughput screening platform to explore new chemotypes that can modulate the phosphatase activity of SHIP-1. We screened 49,260 central nervous system (CNS)-penetrate compounds sourced from commercial vendors using the malachite green-based assay for anti-SHIP-1 activity. Through analysis, prioritization, and validation of the screening hits, we identified three novel types of scaffolds that inhibit the SHIP-1 phosphatase activity with IC₅₀s as low as 46.6 µM. To improve the inhibitory activity of these promising hits, we carried out structure-activity relationship (SAR) studies, resulting in a lead molecule SP3-12 that inhibits SHIP-1 with an IC₅₀ value of 6.1 μM. Kinetic analyses of SP3-12 revealed that its inhibition mechanism is competitive, with a K_i value of 3.2 µM for SHIP-1 and a 7-fold selectivity over SHIP-2. Furthermore, results from testing in a microglial phagocytosis/cell health high content assay indicated that SP3-12 could effectively activate phagocytosis in human microglial clone 3 (HMC3) cells, with an EC₅₀ of 2.0 µM, without cytotoxicity in the dose range. Given its potency, selectivity, and cellular activity, SP3-12 emerges as a promising small molecule inhibitor with potential for investigating the biological functions of SHIP-1.

2024-10-01·International Journal of Biological Macromolecules

An integrated bioinformatics approach reveals the potential role of microRNA-30b-5p and let-7a-5p during SARS CoV-2 spike-1 mediated neuroinflammation

Article

作者: Pawar, Puja ; Akolkar, Kadambari ; Saxena, Vandana

SARS-CoV-2 induced neuroinflammation contributing to neurological sequelae is one of the critical outcomes of long-COVID, however underlying regulatory mechanisms involved therein are poorly understood. We deciphered the profile of dysregulated microRNAs, their targets, associated pathways, protein-protein interactions (PPI), transcription factor-hub genes interaction networks, hub genes-microRNA co-regulatory networks in SARS-CoV-2 Spike-1 (S1) stimulated microglial cells along with candidate drug prediction using RNA-sequencing and multiple bioinformatics approaches. We identified 11 dysregulated microRNAs in the S1-stimulated microglial cells (p < 0.05). KEGG analysis revealed involvement of important neuroinflammatory pathways such as MAPK signalling, PI3K-AKT signalling, Ras signalling and axon guidance. PPI analysis further identified 11 hub genes involved in these pathways. Real time PCR validation confirmed a significant upregulation of microRNA-30b-5p and let-7a-5p; proinflammatory cytokines- IL-6, TNF-α, IL-1β, GM-CSF; and inflammatory genes- PIK3CA and AKT in the S1-stimulated microglial cells, while PTEN and SHIP1 expression was decreased as compared to the non-stimulated cells. Drug prediction analysis further indicated resveratrol, diclofenac and rapamycin as the potential drugs based on their degree of interaction with hub genes. Thus, targeting of these microRNAs and/or their intermediate signalling molecules would be a prospective immunotherapeutic approach in alleviating SARS-CoV-2-S1 mediated neuroinflammation; and needs further investigations.

项与 SHIP1 相关的新闻（医药）

2024-10-24

·生物谷

以毒攻毒，逆转免疫抑制！南京大学医学院吴俊华/江春平团队合作揭示胸腺肽α1助力溶瘤腺病毒治疗肿瘤的新突破

溶瘤病毒（OVs）是一类新型免疫治疗剂，“以毒攻毒”用于肿瘤的治疗。V型腺病毒（ADV）是研究最广泛和最有前途的 OVs 之一，目前有大量的ADV正处于临床试验阶段。尽管如此，由于ADV本身的一些潜在局限性，其治疗效果在某些肿瘤或者某些条件下不佳，通常表现为产生的抗肿瘤功效有限，包括抗病毒免疫反应、脱靶感染和免疫抑制反馈回路的诱导。目前为止，ADV治疗所诱导的免疫抑制反馈回路，以及补偿这些缺陷的治疗策略，仍然研究不足。为了增强ADV的抗肿瘤疗效，目前的治疗主要包括与其他治疗方法或抗癌药物联合使用或使用基因工程手段对其进行改造。综上所述，在治疗过程中发现和探明ADV的治疗缺陷，然后通过联合治疗或基因改造来弥补这些缺陷可能是一种理想的前瞻性治疗方法。胸腺法新也就是胸腺肽α1（Tα1），是一种胸腺来源的免疫调节肽，已经被多个国家批准用于抗病毒和抗肿瘤治疗。其被认为可以调节先天免疫细胞的免疫活性，例如多形核白细胞、树突状细胞和巨噬细胞。最近的一项研究表明，Tα1通过激活TLR7/SHIP1 轴来逆转胞吞作用诱导的巨噬细胞 M2 极化，从而提高化疗的疗效。在最近的研究中，吴俊华/江春平团队发现ADV诱导的免疫抑制反馈回路降低了抗肿瘤免疫，而Tα1 可以通过逆转 ADV 诱导的免疫抑制细胞扩增来增强抗肿瘤功效。此外，他们还设计了一种表达 Tα1 的重组溶瘤腺病毒（ADVTα1），与联合治疗相比，它具有优越的免疫调节作用和抗肿瘤疗效，具有良好的临床应用潜力。这项研究首先通过流式细胞术，在实体瘤上发现ADV治疗能有效地增加肿瘤免疫浸润，但同时引起一些免疫抑制细胞的扩增，如Tregs和“M2样”巨噬细胞。而ADV联合Tα1可以逆转Treg扩增，同时ADV联合Tα1组中TAM的“M1样”标志物CD86的表达升高，“M2样”标志物CD206的表达降低。值得注意的是，单独皮下注射Tα1并没有改变TME中Tregs、CD86+TAM或CD206+TAM的数量（图1）。图1.Tα1逆转ADV治疗期间巨噬细胞的M2表型，降低TME中的Treg数量研究团队还证实了ADV联合Tα1的肿瘤抑制作用需要巨噬细胞和CD8+ T细胞，表明ADV联合Tα1通过重编程TAM然后激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。并且阐明ADV联合Tα1治疗过程中存在一个“免疫反应途径”:首先，ADV感染的肿瘤细胞(和Tα1)对TAM表型进行重编程，然后TAM影响CD4+ T和CD8+ T细胞。最后，CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫应答中起主要作用（图2）。图2. 巨噬细胞和CD8+ T细胞介导联合治疗的抗肿瘤活性，Tα1可逆转ADV感染的肿瘤细胞诱导的巨噬细胞表型最后研究团队根据上述结果联合Tα1对ADV抗肿瘤免疫的有利作用，对ADV进行了基因修饰，构建了表达Tα1的重组腺病毒，命名为ADVTα1。证明了Tα1基因的插入不会损害病毒的复制或溶瘤能力，并且Tα1在体外 ADVTα1 感染的细胞中发挥作用。并且证明了重组溶瘤腺病毒ADVTα1可以有效地协调TAM的重编程，激活CD8+ T细胞，在体内发挥卓越的抗肿瘤活性（图3）。图3. ADVTα1构建表征，并在体内发挥卓越的抗肿瘤活性图4. 本研究的主要发现与模式机制图图5. “FIND ME”和“EAT ME”信号及其受体该研究发现ADV诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向 M2 表型极化，并增加肿瘤微环境（TME）中调节性 T 细胞（Treg）的浸润。为了选择性补偿这些缺陷，作者巧妙的利用Tα1将“M2 样”TAM 重编程为抗肿瘤表型，从而将 TME 重编程为更有利于抗肿瘤免疫的状态。此外还根据组合疗法的优点构建了表达Tα1的重组ADV（图4）。为改进溶瘤腺病毒联合治疗和设计溶瘤工程腺病毒提供了灵感。此外，该课题组还于前不久系统总结了与本工作巨噬细胞相关的吞噬过程是如何调节抗肿瘤免疫的（Cancer Communications. 2024 Jul;44(7):791-832. doi: 10.1002/cac2.12579. 图5）。 2024年10月15日，南京大学医学院吴俊华教授/江春平教授团队在Cell旗下的Cell Reports Medicine上发表了题为“Thymosin α1 reverses oncolytic adenovirus-induced M2 polarization of macrophages to improve antitumor immunity and therapeutic efficacy”的研究论文。南京大学医学院硕士毕业生刘跨等人为该研究论文的共同第一作者。南京大学医学院吴俊华教授和江春平教授等人为该论文的共同通讯作者。该研究得到了省实验室项目（编号SYS202202）、国家自然科学基金（编号81972888, 82272819）和省重点研发计划（编号BE2018701, BE2022840）等项目的资助。论文链接： https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101751 原文链接： https://med.nju.edu.cn/f8/fc/c10653a719100/page.htm 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

免疫疗法

2024-10-16

·生物谷

纳米技术治疗特应性皮炎！创新突破：双位点仿生Cu/Zn-MOF在特应性皮炎治疗中的革命性应用

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～导读特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，给患者带来极大的身体不适与心理压力。传统治疗方法往往伴随着副作用或疗效不佳的问题。近期，一项发表于JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY的研究Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis，展示了一种新颖的双位点仿生铜锌金属有机框架（Cu/Zn-MOF），通过抑制Fcγ受体介导的吞噬作用信号来缓解AD症状。这项研究不仅为AD的治疗提供了新的思路，还可能开启纳米材料在皮肤疾病治疗领域的全新篇章。研究背景随着对AD发病机制理解的深入，人们逐渐认识到活性氧（ROS）水平升高是导致病情加重的关键因素之一。超氧化物歧化酶（SOD）作为体内清除ROS的第一道防线，在调节免疫反应方面起着至关重要的作用。然而，由于SOD自身特性限制了其直接应用于临床的可能性，寻找具有类似功能但更易于控制和使用的替代品成为当前研究热点。本研究中所提出的Cu/Zn-MOF模仿了天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）结构特点，并展现出显著的抗氧化性能。研究设计与结果研究人员设计并合成了一种具备四种酶样活性的Cu/Zn-MOF材料。通过一系列体内外实验验证了该材料能够有效降低角质形成细胞内的ROS水平，从而减轻氧化应激状态下的损伤。更重要的是，在小鼠模型中观察到Cu/Zn-MOF比常用的强效皮质类固醇药物更能有效地预防机械损伤、减少经皮水分流失以及抑制炎症反应，同时保持良好的生物安全性。图1：双位点仿生Cu/Zn-MOF治疗AD的应用示意图研究者发现Cu/Zn-MOF通过模仿天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的结构和功能，具备多种抗氧化酶样活性，能够有效清除皮肤细胞内的活性氧（ROS）。此外，Cu/Zn-MOF还能抑制Fcγ受体介导的吞噬信号通路，从而减少炎症反应。这些特性使得Cu/Zn-MOF能够在局部应用时显著减轻AD引起的皮肤炎症、红斑和瘙痒等症状，为AD的治疗提供了一种新的高效且低副作用的方法。图2：Cu/Zn-MOF的制备和表征随后，研究人员通过将铜离子引入由锌离子和二甲基咪唑在室温下自组装形成的金属有机框架中，成功合成了具有菱形十二面体结构的Cu/Zn-MOF纳米颗粒。透射电子显微镜（TEM）图像显示这些纳米颗粒均匀分散且形态规整。高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）及元素映射表明C、N、Zn和Cu元素在Cu/Zn-MOF中均匀分布。X射线光电子能谱（XPS）检测到Zn和Cu的特征峰，进一步证实了Cu/Zn-MOF的成功构建。此外，氮气吸附-脱附等温线和孔径分布曲线显示Cu/Zn-MOF具有高达1753.72 m²/g的大比表面积，并且具备微孔和介孔结构，有利于金属活性位点的暴露。选区电子衍射（SAED）图案与模拟的ZIF-8晶体结构一致，表明Cu/Zn-MOF具有良好的单晶性质。这些表征结果共同证明了Cu/Zn-MOF的高质量合成及其优异的物理化学性能。图3：用XAFS法对Cu/Zn-MOF进行了结构表征通过X射线吸收精细结构（XAFS）分析揭示了Cu/Zn-MOF中Cu和Zn位点的原子结构。XANES光谱显示，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn的价态接近+2。EXAFS分析进一步表明，Cu和Zn在Cu/Zn-MOF中均以单原子分散状态存在，且分别与4个氮原子配位，形成Cu-N4和Zn-N4结构，其中Cu-N和Zn-N的键长分别为1.97 Å和2.06 Å。这些结果与天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）中的金属中心结构相似，证实了Cu/Zn-MOF成功模仿了CuZn-SOD的双金属活性中心。图4：Cu/Zn-MOF清除ROS活性的研究特征随后通过一系列体外实验，研究人员评估了Cu/Zn-MOF的超氧化物歧化酶（SOD）样活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性、硫醇过氧化物酶（TPx）样活性和抗坏血酸过氧化物酶（APx）样活性。结果显示，Cu/Zn-MOF在不同浓度下均表现出显著的SOD样活性，并且在GPx样活性测试中，Cu/Zn-MOF组产生的黄色TNB明显少于对照组和Zn-MOF组。此外，Cu/Zn-MOF还能有效促进H₂O₂与GSH或半胱氨酸反应，显示出优异的TPx样活性。在APx样活性测试中，Cu/Zn-MOF能够显著降低抗坏血酸（AsA）的吸收值，表明其具有高效的H₂O₂分解能力。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF具备多重抗氧化酶样活性，能够在多个层面上连续消耗ROS，从而有效缓解氧化应激。图5：通过DFT计算确定了Cu/Zn-MOF的类SOD反应的机理紧接着通过密度泛函理论（DFT）计算揭示的Cu/Zn-MOF模拟超氧化物歧化酶（SOD）样反应机制。计算结果表明，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn位点之间的距离为5.98 Å，与天然CuZn-SOD中的6.3 Å非常接近。DFT计算进一步揭示了Cu/Zn-MOF催化超氧阴离子（O₂⁻）分解的具体路径，包括*OOH吸附、*OOH分解生成*OH和O₂，以及最终释放H₂O₂的过程。自由能曲线显示，Cu/Zn-MOF催化的SOD样反应具有最低的自由能屏障（0.108 eV），显著低于单独的Cu-MOF（0.275 eV）和Zn-MOF（0.131 eV）。这些结果表明，Cu/Zn-MOF在结构和功能上成功地模仿了天然CuZn-SOD，并且具有更高的催化效率。图6：Cu/Zn-MOF在细胞水平上抗氧化应激的特性研究研究人员通过构建模拟特应性皮炎（AD）的体外炎症模型，发现Cu/Zn-MOF能够显著降低促炎因子TNF-α和IFN-γ诱导的角质形成细胞中IL-4和IL-33等炎症介质的表达。利用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞术检测，结果显示Cu/Zn-MOF处理后的细胞内活性氧（ROS）水平明显下降，表明该材料能够有效清除细胞内的ROS，从而保护角质形成细胞免受氧化应激损伤。这些结果进一步证实了Cu/Zn-MOF不仅具有出色的抗氧化性能，还能显著抑制炎症反应，为治疗AD提供了有力的支持。图7：Cu/Zn-MOF可改善体内AD样表型紧接着，研究人员通过MC903诱导的小鼠AD模型，评估了不同浓度的Cu/Zn-MOF对皮肤病变的影响。结果显示，Cu/Zn-MOF显著改善了AD样皮肤病变的外观，减少了耳部厚度和局部EASI评分，并且与激素类药物卤米松（HS）相比具有相似或更优的效果。组织学分析进一步显示，Cu/Zn-MOF能够缓解MC903引起的表皮增厚、过度角化/副角化、真皮炎症细胞浸润以及毛细血管扩张/充血等病理变化。此外，免疫组化染色表明，Cu/Zn-MOF处理后，TSLP、pSTAT3和NF-κBp50阳性细胞数量明显减少，同时Th2型细胞因子IL-4和IL-13的表达水平也显著降低。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF在减轻AD症状和抑制炎症反应方面的卓越疗效。图8：Cu/zn-MOF治疗的小鼠病变的转录谱分析研究者通过RNA测序鉴定了数百个差异表达的mRNA，并通过火山图直观地展示了这些变化。进一步的GO和KEGG通路富集分析揭示了这些差异表达基因主要参与了中间丝、防御反应、GTP酶活性、细胞外区域及多种炎症和感染相关通路。具体而言，Cu/Zn-MOF处理后，一些关键的炎症介质如Mmp10、Mmp3等的表达显著下调，而抗氧化基因Sod2、Gpx4和Cat的表达则恢复正常水平。这些结果表明，Cu/Zn-MOF能够通过调节多个炎症和氧化应激相关基因的表达，有效缓解AD引起的皮肤炎症和损伤。图9：FcγR介导的吞噬作用的关键途径的鉴定和检测最后，研究人员发现Cu/Zn-MOF处理后，抗氧化基因如Sod2、Gpx4和Cat的表达显著上调，而与FcγR介导的吞噬作用相关的FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1蛋白及mRNA水平也得到恢复。Western blot和RT-qPCR分析进一步证实了这些变化。此外，免疫组化结果显示，正常皮肤中的FcγRIIB表达明显高于AD病变区域，而Cu/Zn-MOF处理能够有效增加AD病变区域的FcγRIIB表达。这些结果共同表明，Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号通路，减少了活性氧（ROS）的积累，从而减轻了AD引起的炎症反应。拓展延伸除了在特应性皮炎治疗中的显著效果外，双位点仿生Cu/Zn-MOF以及类似的纳米材料还在多个科研领域展现出广泛的应用潜力。这些材料不仅具有独特的物理化学性质，而且能够模拟天然酶的功能，为解决多种生物医学问题提供了新的解决方案。 1. 抗氧化与抗炎治疗 Cu/Zn-MOF的多重抗氧化活性使其成为一种理想的抗氧化剂，可以应用于其他由氧化应激引起的疾病中，如心血管疾病、糖尿病并发症及神经退行性疾病等。此外，其抑制炎症信号通路的能力也意味着它可能对各种炎症性疾病有效，例如关节炎和哮喘。 2. 药物递送系统纳米材料因其尺寸小、表面积大等特点而被广泛研究作为药物载体。通过表面修饰或内部结构设计，Cu/Zn-MOF可以装载并控释特定药物，从而提高药物疗效并减少副作用。这使得它们特别适用于癌症化疗药物、基因疗法载体等领域。 3. 生物成像与诊断某些纳米材料由于具备良好的光学或磁学特性，可用于生物成像与诊断。例如，通过引入荧光标记或其他显影剂，Cu/Zn-MOF可以在细胞水平上实现精准定位和可视化追踪，有助于早期疾病的检测和监测。 4. 组织工程与再生医学纳米材料还可以用作支架材料，在组织工程中促进细胞生长和分化。Cu/Zn-MOF的多孔结构和可控的降解速率使其成为潜在的优良骨修复材料。同时，它们也可以用来制造人工器官或皮肤替代品，以支持再生医学的发展。 5. 智能响应材料一些纳米材料可以根据外界条件（如pH值、温度、光照）变化而改变自身性质，这种智能响应特性使其在传感器、智能纺织品及自愈合材料等方面有着广阔的应用前景。临床应用与展望综上所述，双位点仿生Cu/Zn-MOF不仅在特应性皮炎治疗中展示了巨大的潜力，而且其独特的性能也为其他领域的科学研究和技术发展带来了新的机遇。随着相关技术的不断进步和完善，我们有理由相信，这类基于纳米技术的创新方案将在未来发挥更加重要的作用，并造福于人类健康和社会福祉。我们希望向广大医疗工作者及科研人员传达最新的科学研究成果及其潜在应用价值，同时也鼓励大家继续探索更多创新性的解决方案，共同推动医学领域向前发展。注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。参考文献： Huang F, Lu X, Kuai L, Ru Y, Jiang J, Song J, Chen S, Mao L, Li Y, Li B, Dong H, Shi J. Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis. J Am Chem Soc. 2024 Feb 7;146(5):3186-3199. 点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多相关课程和实验技术服务支持~

临床结果

2024-06-10

·行舟Drug

ADC药物的那些靶点……

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。表：部分HER2 ADC药物图片早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）构成抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。图片 CD79b靶向ADC药物作用过程靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。 TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。点击关注小白学药 CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。 FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物