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乳腺癌是目前全球癌症发病率最高的疾病，大概3%到8%的乳腺癌患者确诊的时候会出现转移，大概30%的早期乳腺癌会最后发展成为无法治愈的晚期乳腺癌，晚期乳腺癌的5年生存率仅为27%。 对于乳腺癌的治疗来说，第一步就是确定是那种类型的乳腺癌。通过对激素受体ER和PR、人表皮生长因子受体2（本文后面简称HER2）的表达检测，可以将乳腺癌进行分型，HER2阳性乳腺癌大概占到所有乳腺癌的15%到20%，对于Her2阳性乳腺癌一般使用靶向药曲妥珠单抗治疗，后续陆续还出现了HER2靶向药帕妥珠单抗和吡咯替尼。 尽管HER2靶向药治疗后面会出现耐药，但是随着药物研发的进步，针对HER2的抗体偶联药开始出现，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）通过将曲妥珠单抗和一个化疗药物分子偶联在一起，解决了靶向药和治疗效率的问题。目前这款药已经获批用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗。RC-48是一款中国自主研发的抗体偶联药，通过将能结合HER2的抗体和细胞毒剂单甲基金诺汀（MMAE）相互结合，在之前的临床试验数据表明，RC-48具有双重的抗肿瘤机制，分别是破坏癌细胞微管形成和对相邻癌细胞的旁观者杀灭效应，不管HER2是低表达还是高表达，都是具有治疗效果。下面是一个最近发布的关于该药的临床试验数据，癌度为大家做编译，希望对大家了解这款药具有帮助。 1、RC-48在乳腺癌三线治疗的效果 晚期乳腺癌患者确诊病情之后的第一次系统用药治疗属于一线治疗，如果一线治疗无效则进行的治疗属于二线治疗，如果二线治疗还是病情进展了则就属于三线治疗。RC-48这款药开展的临床试验招募的患者就是处于三线治疗以及三线治疗以后的位置。 这个临床试验在中国的5个临床中心招募患者，从2021年7月至2023年5月，共纳入了154名乳腺癌患者，104名患者属于HER2阳性乳腺癌（免疫组化检测有3个加号），剩余的50名患者为HER2低表达（也就是免疫组化HER2为1个或2个加号）。 RC-48三线治疗HER2阳性乳腺癌疗效数据 这个临床试验入组患者使用RC-48的治疗应答率为36.36%（至少可评估肿瘤病灶缩小30%以上），疾病控制率为68.83%（排除疾病进展的患者都属于疾病被控制的范围）。HER2阳性乳腺癌的中位无进展生存时间是5.93个月，治疗应答率为41.35%；而HER2低表达的乳腺癌患者中位无进展生存期为4.28个月，相应的治疗应答率为26%。也就是不管HER2表达如何，都能从这款药治疗里获益。 2、对于这款药还有什么可以期待的？ RC-48这款抗体偶联药的临床试验是在三线治疗的位置，一般来说新的治疗药物都是从比较靠后的位置开展临床试验，后面将会逐渐开展新的临床试验，将治疗的位置往前移动，比如放到二线治疗，或者是和其他的抗肿瘤药物联合（如PD-1抑制剂），因此这款药的临床试验还会进一步开展，大家可以关注这款药的临床试验信息。此外HER2在肺癌、肠癌也是一个驱动型基因，因此这款药在其他的实体肿瘤估计也会开展临床试验，有HER2表达或基因突变的患者可以关注这款药的临床试验招募信息！ 癌度与吉因加启动的“基因检测人人可及”计划里，仅需要3000元就能检测36个基因，大家可以联系癌度或扫描上面的二维码咨询癌度医学顾问，了解基因检测的相关问题。 参考文献： Fei Qu. et al, Efficacy and safety of RC48-ADC in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer: a multicenter, real-world study, Front Oncol. 2024 Nov 8:14:1435485.  往期推荐  被忽略的真相，EGFR基因L858R突变脑转移预后明显比19号外显子缺失突变差，相差近1倍！ 抗体偶联药综述之一：卵巢癌铂类化疗后的治疗抉择，ADC药物值得期待！ 肝细胞癌的治疗突破，刊登在《柳叶刀》的研究证实TACE联合仑伐替尼和PD-1的强势疗效！ 每月1500元与300元的靶向药对比，真实世界研究判断肺癌初始治疗是否有必要用奥希替尼！

编者按：乳腺癌是一种异质性疾病，雌激素受体（ER）是乳腺癌最重要的生物标志物之一。研究显示，虽然ER低表达的患者预后相对较差，但优于ER阴性患者。但具体的特征及表现仍不清楚。一项来自墨西哥奇瓦瓦州癌症中心的回顾性研究探索了乳腺癌雌激素受体表达对于治疗决策及临床预后的影响（摘要号：P4-09-25），《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院王晶博士对该研究进行介绍，并特邀律慧敏教授进行点评。 研究简介 研究题目：乳腺癌的雌激素受体表达和临床结局：来自单中心研究视角 P4-09-25：Estrogen Receptor Expression and Clinical Outcomes in Breast Cancer: Insights from a Single-Center Study 研究背景：乳腺癌不同的分子分型表现出各异的临床特征，显著影响着治疗决策及其预后。激素敏感型乳腺癌被定义为雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）表达阳性，在指导治疗决策中发挥着至关重要的作用。由于ER不同的表达量呈现出不同的生物学行为从而表现出对于治疗的不同反应，因此，了解ER阳性乳腺癌的复杂表达至关重要。 研究方法：该项来自于奇瓦瓦州癌症中心的回顾性研究调查了2012年1月至2023年6月期间1224名年龄≥18岁的ER表达阳性的乳腺癌患者的就诊记录。该研究根据ER表达水平将募集的患者分为两组：ER表达高于10%患者被称为ER高表达组，ER表达水平≤10%被称为ER低表达组。使用皮尔逊卡方检验对临床病理特征及复发率进行详尽的差异分析，并最终获得统计学意义。 研究结果：在雌激素受体阳性患者中，420（34.31%）例患者表现出ER低表达，而804（65.69%）例表现出ER高表达。两组之间的肿瘤大小（T）存在显著差异（P=0.00）。具体为，在ER低表达组中，56.54%患者分期为T1和T2，而43.46%患者则为T3和T4；相反，ER高表达组T1和T2占据较高的比例（71.32%），而仅有28.68%患者分期为T3和T4。在淋巴结受累方面，ER低表达组有67.41%的患者淋巴结呈现阳性，而ER高表达组仅为60.36%，差异具有统计学意义（P=0.010）。肿瘤分级结果显示，ER低表达组有59.52%患者为3级，而ER高表达组仅有30.05%患者为3级（P=0.00）。ER低表达组的复发率为ER高表达组的复发率的几乎两倍之多，分别为21.43%和11.44%（P=0.00）。 研究结论：总之，该项研究表明ER低表达呈现出侵袭性高的肿瘤生物学特征，具体表现为肿瘤更大，分级更高，复发几率显著增加。该结果强调了将ER表达量整合进乳腺癌患者的治疗及管理决策中来，从而更能量身定制不同患者的治疗方案。 专家点评 雌激素受体（ER）作为乳腺癌的生物学标志物，影响着乳腺癌内分泌治疗的选择。美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会（American Society of Clinical Oncology /College of American Pathologists，ASCO/CAP）指南（2010年）将ER≥1%定为ER阳性，ER＜1%定为ER阴性。但不同的ER的表达量是否具有不同的生物学行为，以及对内分泌治疗具有不同的治疗响应，目前数据有限。本研究通过回顾性研究发现了ER低表达和高表达具有不同的生物学行为，且预后不同。目前，对于激素受体（HR）敏感型乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）已经成为HR阳性转移性乳腺癌（MBC）的标准一线和二线方案，疗效优于化疗。但鉴于ER低表达人群的不良预后及生物学行为等特点，对于该类人群最佳的治疗的模式值得进一步探索。 王晶 医学博士 郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院 乳腺科 加州大学洛杉矶分校 访问学者 主要从事乳腺内科基础研究 参与多项国际、国内多中心临床研究 律慧敏 河南省肿瘤医院 乳腺癌诊疗中心-内科病区 副主任医师 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员 中国女医师协会乳腺癌专业青委会常委 河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会青委委员 河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青委常委 河南省医学会乳腺病分会青年委员会委员 河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会委员 医学参考报乳腺病专刊青年编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

BRCA 基因 福建省立医院 叶松青教授 编者按 随着乳腺癌研究的深入，BRCA基因突变作为乳腺癌的重要遗传风险因素，日益受到关注。本文中，福建省立医院叶松青教授将详细阐述BRCA基因突变乳腺癌患者的预后及治疗进展，从BRCA基因与乳腺癌的关联、基因突变对预后的影响到治疗方式的选择，以及最新临床研究成果进行全面梳理，以飨读者。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，中国女性第二常见的恶性肿瘤，发病率以每年1%的速度持续上升，乳腺癌患者中约5.3%携带BRCA1/2突变（BRCA1为1.8%，BRCA2为3.5%）[1]。其中，TNBC中约17%的患者携带BRCA突变[2]，HR+乳腺癌中约有6%的患者携带BRCA突变，HER2+乳腺癌患者中约2%的患者携带BRCA突变。 BRCA1/2基因也被称为乳腺癌易感基因，均属肿瘤抑制基因与遗传性乳腺癌密切相关。年轻乳腺癌患者有更多的遗传倾向，一项大规模的非选择性队列研究发现，与非携带者（平均确诊年龄为51.4岁）相比，BRCA1携带者（平均确诊年龄为44.8岁）和BRCA2携带者（平均确诊年龄为47.8岁）的乳腺癌确诊平均年龄显著更年轻[1]。研究显示，越年轻乳腺癌患者BRCA突变发生率越高，BRCA突变可以染色体显性遗传方式传递给子代，家族个体罹患乳腺癌及卵巢癌的风险显著增高，罹患前列腺癌、胰腺癌及其他肿瘤风险同样增高[3]。 遗传突变是否影响乳腺癌患者总生存？BRCA突变与乳腺癌预后间存在矛盾和争议 一项临床前研究纳入了68例确诊为BRCA1/2突变乳腺癌患者，通过对75个肿瘤样本进行分析，结果显示，BRCA1和BRCA2肿瘤的分级显著高于散发性肿瘤，其中90%的BRCA1肿瘤为3级，而散发性肿瘤中为47%[4]。与散发性乳腺癌相比，BRCA相关乳腺癌对侧乳腺癌、第二原发癌发生率相对较高。一项中国的大型队列研究显示，相较于非携带者，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别显著增加4.52倍和5.54倍[5]。另一项队列分析也表明，BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险更高，具体而言，BRCA1突变患者中第二原发肿瘤的发生率为19.0%，BRCA2突变患者为21.0%，而BRCA野生型患者中仅为5.9%[6]。在早些年的研究报道提示，BRCA突变与患者的不良预后相关[7]，如2016年一项发表于Medicine杂志的荟萃分析（n=105220）显示，与非BRCA突变者相⽐，BRCA突变者的总生存更差。2018年BMC Cancer杂志发表的一项纳入了480例华裔伴遗传性乳腺癌临床高危因素患者的队列研究结果发现，BRCA突变携带者的5年无病生存率为73.3%，而非携带者的5年无病生存率为91.1%；BRCA突变携带者的5年无远处转移率为79.7%，而非携带者为94.2%[8]，对于种族因素需要引起我们关注。华裔似乎更易从BRCA突变中受害。有些研究报告胚系CHEK2 1100delC突变乳腺癌患者预后较差[9-11]。 而近些年越来越多研究显示：BRCA突变与否与生存预后无太大差别。前瞻性POSH研究结果显示，BRCA突变患者与非突变者的2、5和10年总生存（OS）率均相似，而在TNBC患者中，BRCA突变携带者的2年OS率比未携带者高，但5年和10年OS率均差异无统计学意义，提示在TNBC患者中，BRCA突变患者早期可能具有生存优势[12]。2018年一项发表于Lancet Oncol的前瞻性随机对照研究（n=2733）显示，≤40岁年轻乳腺癌患者携带BRCA基因突变与未携带突变基因者两组生存率相似[12]。2019年发表于Int J Cancer的一项国内研究（n=2769）显示，与未携带者相比，BRCA1突变基因携带者的无病生存率显著较低，OS无统计学差异[13]。2021年发表于Bre Can Res Treat的一项Meta分析，共纳入了35972例患者（32308例野生型BRCA患者和3402例突变型BRCA患者）。其中8项研究为前瞻性队列研究，22项为回顾性队列研究，研究对象平均年龄为45.6岁，分析结果显示：1.对于BRCA1突变的患者，OS比野生型患者差，DFS、BCSS及DMFS差异无统计学意义。2.对于BRCA2突变的患者，DFS、BCSS比野生型患者差，OS及DMFS差异无统计学意义[14]。 不同分子分型BRCA突变的乳腺癌患者预后可能存在不同，一项纳入了全球78个中心4709例BRCA患者的研究，结果发现HR+患者的远处复发率较高，而第二原发性乳腺癌的发生率较低。与其他亚型相比，Luminal A型的DFS长期预后最差[15]。目前一些研究显示，BRCA突变患者预后并不差[16]。导致研究结论不一致的原因可能与近年来对BRCA突变患者关注度更高、针对BRCA突变患者的临床研究、治疗策略有关，如铂类等化疗方案改进、PARP抑制剂等靶向药物使用及预防性切除等。正由于精准治疗等治疗手段的不断进步，BRCA突变患者的预后得到不断改善。为明确BRCA突变与乳腺癌患者预后的关系，还需开展更多的前瞻性研究。 gBRCA1/2突变乳腺癌患者，保乳和全切手术方式如何选择？是否选择对侧乳房预防性切除？ BRCA基因突变患者的同侧复发事件与非突变患者差异无统计学意义，第二恶性肿瘤、新发肿瘤差异有统计学意义。2021年JAMA Netw Open杂志发表的北京大学肿瘤医院的数据（2003.10-2015.5；n=8396）显示[17]：中位随访7.5年，对于有或无BRCA突变的患者，调整临床病理因素及辅助治疗选择等干扰因素后，BRCA1/2突变患者的保乳生存率与全切±放疗的患者无差异。非突变患者，保乳手术的患者的生存率明显高于全切+放疗或全切。选择保乳的BRCA1/2突变患者的生存率至少与全切±放疗相当，当肿瘤临床评估合适时，BRCA1/2突变患者有意愿，仍可选择保乳治疗。 2024年SABCS大会上发布的“降低风险的手术与年轻BRCA携带者乳腺癌患者生存之间关系”的大型国际研究，共纳入了33个国家109个中心的5200多例携带BRCA致病性或可能致病性变异的年轻女性乳腺癌患者，研究显示，无论是风险降低乳房切除术还是风险降低输卵管卵巢切除术，都与总体生存率、无病生存期以及癌症无复发间隔期的显著改善相关[18]。目前，国际上对于携带BRCA突变的乳腺癌患者越来越多的推荐进行这两种手术。但是基于我国国情，中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术临床实践指南（2024版）推荐：年轻（确诊年龄≤40岁）、伴有BRCA1/2、CHEK2、TP53基因突变或30岁前有胸部放疗史的家族遗传性乳腺癌患者，可选择对侧预防性乳房切除术（CPM）[19]。北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了BRCA-CRisk预测模型，用于预测中国BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生风险，为临床医师及病人决策提供参考，可以更精准的模拟现实中对侧乳腺癌的发生风险，给予患者更好的推荐[20]。 早期BRCA突变乳腺癌患者的辅助治疗 OlympiA研究[21]是一项国际多中心的Ⅲ期临床试验，入组了1836例HER2阴性、携带gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助、辅助及局部治疗后，按随机分组接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。中位年龄为42岁；TNBC占比为81.5%。2024年SABCS大会上公布了OlympiA研究最新数据[22]，平均随访6.1年后（最长9.6年），在所有预设亚组中观察到了一致的iDFS和DDFS获益，包括高风险、激素受体阳性疾病的患者。 △奥拉帕利组的6年IDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%。 △奥拉帕利组6年的OS率为87.5%，安慰剂组则为83.2%，绝对获益为4.4%，奥拉帕利降低了28%的死亡风险。 基于OlympiA前期的研究结果，奥拉帕利被国内外权威指南推荐。奥拉帕利中国新适应症于2024年12月25日正式获批，用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。相关适应症的获批无疑为gBRCA1/2突变、HER2阴性早期高危乳腺癌开辟了精准化治疗的新格局。 BRCA突变是否会影响乳腺癌的治疗效果？ 对于TNBC乳腺癌，KEYNOTE-522研究中有82%的患者gBRCA状态未明确，仅54例已知的gBRCAm携带者入组，由于入组人数较少，无法进行gBRCAm亚组分析[23]，在monarchE研究中，入组大约3.5%的gBRCA突变的患者[24]，2024年ESMO上报道的gBRCA1/2突变患者尽管数量较少，但数据表明，阿贝西利辅助治疗在gBRCA突变亚组中有明确获益。KEYNOTE-522与OlympiA研究均显示生存获益，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利。晚期TOPACIO研究中，帕博利珠单抗联合尼拉帕利，未发现明显叠加毒性[25]。对于gBRCA1/2突变的高危ER、PR+/HER2-乳腺癌患者辅助强化治疗，若阿贝西利和奥拉帕利联合应用，可能带来更严重不良反应，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利，临床前研究发现，PARP抑制剂可能会影响CDK4/6抑制剂对细胞周期的抑制作用[26]，可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂。 对于具有BRCA1/2突变TNBC患者的新辅助治疗，化疗联合免疫治疗再加PARP抑制剂是否可行？相关研究正在开展中，如复旦大学附属肿瘤医院正在开展高度选择同源重组修复异常或BRCA突变的患者（无论Luminal型还是三阴性乳腺癌），尝试在现有治疗基础上联合PARP抑制剂治疗，以观察是否能提高患者的pCR率，并从中分析是否有必要从新辅助阶段就改变系统性治疗策略[27]。NeoSTAR是首个探索SG在TNBC新辅助治疗的疗效与安全性的研究，新辅助化疗SG单药治疗pCR率为30%，在8例gBRCA突变的患者中，7例接受SG治疗后直接手术，6例（75%，6/8）达到pCR[28]。提示ADC药物SG在gBRCA突变患者中的潜在治疗效果。 对于胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者的III期 OlympiAD试验[29]结果显示，奥拉帕利相较于化疗显著延长了无进展生存期，从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险降低了42%。探索性亚组分析表明，与TPC相比，奥拉帕利在一线治疗中的OS益处更大。IIIb期LUCY试验[30]再次证实了OlympiAD的结果，对于gBRCAm的晚期乳腺癌患者，更前线的治疗给患者带来更多的生存获益。 CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，真实世界数据表明，对于携带gBRCAm的患者使用CDK4/6i治疗晚期乳腺癌可能效果不佳[31-33]。在MONALEESA试验的亚组分析中[34]，通过二代测序方法对患者的循环肿瘤DNA进行遗传变异的检测，接受瑞波西利治疗时，BRCA1/2非突变组的PFS获益优于BRCA1/2突变组。2024年ESMO大会上公布的一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后分析数据显示[35]，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，先使用CDK4/6i后使用PARPi抑制剂可在数值延长患者OS，仍需进一步研究验证。 体细胞突变在乳腺癌中的发生率相对较低，目前关于这类突变的研究数据较少，在BROCADE3及Olaparib等研究中入组了胚系及少部分体系BRCA突变患者，研究证据表明，体系BRCA1/2突变患者也可能对PARP抑制剂有反应，获益程度可能不如胚系突变那样显著。FDA批准奥拉帕利用于体细胞突变的卵巢癌，尚未有乳腺癌体细胞BRCA突变适应症。 乳腺癌已经进入了基因检测的时代，重视基因检测进行个体的风险的精准预测及早诊、遗传咨询等，并指导临床治疗决策，我们期待更多的关于BRCA基因突变乳腺癌患者治疗的研究进展，来改变我们的临床实践，使乳腺癌患者的治疗更加精准化、个体化，从而提高乳腺癌患者的整体预后，也期待更多新药能在中国获批上市，让患者有更多治疗选择，使更多患者获益。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]. 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Parkinson G，et al.2024 ESMO 342MO. 叶松青 教授 福建省立医院 乳腺外科 主任医师 科室行政副主任（负责日常工作） 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员长江学术带乳腺联盟副主任委员福建医学会乳腺病学分会副主任委员《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。