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*仅供医学专业人士阅读参考我国是胃癌高发国家，且以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位，伴有腹膜转移的晚期胃癌患者治疗选择有限，中位生存期只有3-6个月。因此，寻找能延缓胃癌进展和转移的有效治疗靶点或许是改善预后的关键。组蛋白赖氨酸甲基化失调已被证明与多种癌症发生和发展密切相关。那么以此类推，在胃癌发生发展过程中或许也存在类似的赖氨酸甲基化失调。近期，斯坦福大学Or Gozani团队联合MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队发表了一篇文章，他们发现赖氨酸甲基转移酶SMYD5可通过将核糖体蛋白rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3），来调控特定mRNA（如与胃癌增殖迁移有关）翻译效率，使相应蛋白质合成增多，最终促进了胃癌的进展。而敲除SMYD5或抑制SMYD5的甲基化过程，不仅可以减少小鼠胃癌腹膜转移的发生，还可以增强肿瘤对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。进一步的研究证实，当敲除SMYD5与PI3K-mTOR抑制剂和CAR-T细胞疗法同时使用时，可以显著减少肿瘤扩散并延长小鼠无瘤生存期。研究发表在著名期刊《自然》上[1]。论文首页截图为了观察胃癌发生发展过程中是否存在赖氨酸甲基化失调，研究人员首先分析了TCGA数据库中的胃癌患者肿瘤样本，并试图从中观察出是否存在赖氨酸甲基转移酶（KMT）基因表达上调的现象。结果发现，一种KMT，SMYD5，在胃癌患者肿瘤样本中的表达明显上调，且与患者的生存率呈负相关。这就意味着SMYD5表达水平越高，患者的预后越差。为了进一步观察SMYD5是如何影响胃癌进展的，研究人员通过结合CRISPR的生物化学-蛋白质组学方法，鉴定出了SMYD5主要甲基化生理底物—核糖体蛋白rpL40。随后的一系列实验证实，SMYD5在体外能够特异性将rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3）。底物鉴定机制上，研究人员发现，SMYD5主要通过rpL40K22me3，增加了一些与胃癌发病和转移有关的特定mRNA（如ATF6、CCND1、CDK4、ERBB2、MAPK7、NRAS、SOX9、SRF和STAT6等）的翻译效率，使相应蛋白质合成增多。最终促进了胃癌的生长和转移。SMYD5甲基化调控致癌基因翻译接下来，为了探讨SMYD5能否作为阻止胃癌进展的一个治疗靶点，研究人员构建了家族性和散发性恶性胃癌小鼠模型（具有明显癌症转移特征）。结果发现，敲除SMYD5可显著抑制两种小鼠的胃癌进展，延长了小鼠的中位生存期，并减少了转移性癌症的发生。敲除SMYD5可抑制胃癌进展随后研究人员又测试了抑制SMYD5-rpL40K22me3过程能否提高已知抗癌药物的效果。通过在胃癌细胞系LMSU细胞中对含有285种抑制剂的数据库进行筛选，研究人员发现敲除SMYD5可以增强mTOR和PI3K抑制剂的抗肿瘤效果，其中对双重PI3K–mTOR抑制剂omipalisib增敏效果最明显，在LMSU细胞中，敲除SMYD5可使omipalisib的半最大抑制浓度（IC50）降低一倍。随后研究人员评估了SMYD5作为治疗靶点的疗效。结果显示，无论是单独使用omipalisib，还是只敲除SMYD5都能显著减少胃癌腹膜转移小鼠的肿瘤扩散，提高了小鼠的生存率，而二者联合治疗的效果更佳，可进一步提高小鼠的生存率。联合治疗效果更好最后研究人员还评估了敲除SMYD5能否增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现，敲除SMYD5不能增强PD-1抑制剂的治疗效果，但却能增强CAR-T细胞疗法的治疗效果，尤其是敲除SMYD5、omipalisib和CAR-T细胞疗法联合使用时，可使侵袭性胃癌腹膜转移小鼠肿瘤完全消退，并实现长期无瘤生存。综上，该研究揭示了SMYD5通过使核糖体蛋白rpL40甲基化，增强了致癌基因mRNA翻译效率，从而促进了胃癌的进展。这一发现不仅证实了SMYD5作为胃癌治疗靶点的潜力，也为未来的临床试验奠定了基础。参考文献：[1]Park, J., Wu, J., Szkop, K.J. et al. SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer. Nature (2024). 本文作者｜张金旭

肌肉再生是一个涉及多个步骤的复杂生理学过程，该过程主要依赖于肌肉中的成体干细胞——肌肉干细胞（Muscle stem cells，MuSCs）。骨骼肌损伤后的再生过程受一系列转录因子和辅助因子的精密调控，协调控制MuSCs的激活、增殖、分化等相关基因的表达。然而这些转录因子与转录辅因子如何协同调控肌肉再生，目前还尚不清楚。2024年4月30日，复旦大学王纲教授团队在Cell Reports杂志在线发表了题为The Mediator Med23 controls a transcriptional switch for muscle stem cell proliferation and differentiation in muscle regeneration的研究论文。该研究通过小鼠体内外实验，发现Med23亚基缺失会使肌肉干细胞MuSCs增殖减缓并表现出预分化，从而导致肌肉再生能力减弱。转录中介体（Mediator）作为最重要的转录辅因子之一，是位于转录因子和转录机器RNA聚合酶II之间的桥梁分子。Mediator的不同亚基能够与特定的转录因子结合，进而参与特定的生物学过程，如细胞分化、能量代谢等。该团队之前的研究发现，Med23缺失会促进C2C12成肌细胞系的分化，但Med23在体内MuSCs中是否有类似的作用，目前还不清楚。为此，作者首先分析了不同状态下MuSCs中Med23的表达模式。发现Med23在静息态的MuSCs中低表达，而在激活和增殖期的MuSCs中高表达，之后Med23表达水平随着细胞分化又逐渐降低，上述结果表明Med23可能在MuSCs增殖期发挥功能。为了进一步探究Med23在MuSCs中的功能，作者构建了MuSCs中条件性敲除Med23的小鼠模型，并利用心脏毒素（CTX）注射构建了小鼠肌肉损伤修复模型。通过该模型，作者发现Med23缺失会导致小鼠损伤后再生的肌肉质量减少，肌纤维横截面积和直径也减小，表明Med23缺失会导致小鼠肌肉再生能力减弱。作者进一步通过肌纤维和肌肉干细胞体外培养实验发现，Med23缺失并不影响MuSCs的维持和激活，但能够减弱了MuSCs的增殖速度并促进其提前分化，从而使肌肉再生减缓。接下来，为了探究Med23缺失影响MuSCs增殖和分化的分子机制，作者对MuSCs进行RNA-seq分析，结果显示Med23缺失导致很多细胞周期相关基因表达下调，而肌肉细胞分化相关基因表达上调。通过进一步的生物信息学分析和分子实验，作者发现Med23缺失可以抑制TCF靶向的MuSCs增殖相关基因表达，而促进MRTF靶向的成肌分化相关基因表达。与此相一致的是，ChIP等实验结果表明Med23缺失减弱了ELK1和SRF在增殖基因启动子的结合，促进了MRTF-A和SRF在分化基因启动子的结合，从而抑制了MuSCs增殖并促进其分化。总的来说，这项研究揭示了MED23亚基可以作为肌肉干细胞增殖和分化的分子开关，在MuSCs介导的肌肉再生中发挥重要功能，为进一步理解肌肉再生生物学的分子机制提供了有价值的见解。复旦大学王纲课题组方熠博士为该论文的第一作者，王纲教授为通讯作者。同时，该工作得到了复旦大学余巍教授的大力支持。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724005059?via%3Dihub原文链接：https://life.fudan.edu.cn/40/3e/c28140a671806/page.htm本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节GPCR活动。 近日，深圳大学吴松教授、香港中文大学杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的综述论文。 该论文对GPCR在各种神经退行性疾病和精神疾病中的作用，新型GPCR靶标的新机遇以及GPCR药物开发的最新进展进行了汇总介绍。 神经系统利用膜受体来检测细胞外刺激并跨细胞膜传递信号。作为最大的膜蛋白家族，G蛋白偶联受体（GPCRs）使神经系统能够准确地响应外部刺激和内部状态。GPCRs是结构相似的跨膜蛋白，包含七个跨膜（TM）α-螺旋，由三个细胞外环和三个细胞内环连接。神经系统通过表达具有不同配体识别能力的GPCRs，过滤和选择特定的信号进行响应。此外，神经GPCRs的固有配体选择性允许信号传导途径之间的相互作用和适当的整合。研究GPCRs在神经系统中的生理功能以及疾病模型中的病理机制，可以加速GPCR靶向药物的开发。 神经退行性疾病的标志性特征是中枢和周围神经系统中神经组织的逐渐功能丧失。在老年人口中，神经退行性疾病的发病率在增加。据估计，全球有超过5000万人受到神经退行性疾病的影响。阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症是典型的例子，其中阿尔茨海默病和痴呆症在全球十大死因排名中位列前十。 GPCRs是药物开发最为积极开发的靶点之一。约35%的FDA列出的药物通过GPCRs作用。随着我们对GPCRs在神经系统中的神经中继功能的理解不断加深，许多GPCRs被认为是治疗神经退行性疾病和精神疾病的有前景的药物靶点。 该综述总结了GPCRs在阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症等慢性神经退行性疾病中的多方面作用，还讨论了GPCRs在精神疾病，包括精神分裂症、双极性障碍、抑郁症、注意力缺陷超活动障碍和妥瑞氏综合症上的最新作用，并强调了对先前未被探索的GPCRs的研究意义，列举了GPCR靶向治疗药物开发的例子。 GPCR在神经精神疾病中的作用 图1：神经退行性疾病和精神疾病中 GPCR 调控的下游信号通路。CAMK 淀粉样蛋白依赖性蛋白激酶、BACE1 β位点 APP 裂解蛋白 1、TAK1 转化生长因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 结合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依赖性激酶 1、二酰甘油（DAG）、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉样蛋白前体、Bax B 细胞淋巴瘤-2 相关 X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 环磷酸腺苷、Casp9 连环酶 9、CREB cAMP 反应元件结合蛋白、ERK1/2 细胞外信号调节激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游离异三聚体 G 蛋白 beta/gamma 亚基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亚基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 丝裂原活化蛋白、NFT 神经纤维缠结、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、Rho Ras 同源蛋白、ROCK Rho 相关激酶、SRF 血清反应因子。 治疗发展 小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节GPCR活动。为了探索针对神经精神疾病的基于GPCR的治疗策略。该综述检查了在DrugBank数据库（https://go.drugbank.com/）中已经获得批准的药物（图2a）和处于不同临床试验阶段（图2b）的化合物。总共有92种药物获得了批准，有41个候选药物正在进行临床试验。在图3中显示了选择的受体/药物相互作用。 图2：治疗神经退行性疾病和精神疾病的GPCR靶向药物，a. 已批准用于临床或正在进行临床试验的化合物数量。b. 用于治疗神经精神疾病的GPCR靶向药物的作用模式概要 图3：神经精神药物与GPCR（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、褪黑激素受体、S1P1/5受体和血清素受体）正交配体结合袋中的关键残基之间的相互作用。小分子通过将受体稳定在独特的构象状态来调节GPCR的活性