University of Michigan

文献来源： Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022;12(7):3049–3062.DOI： 10.1016/j.apsb.2022.02.002作者单位： 密歇根大学药学院；百时美施贵宝公司（BMS）临床药理部导读：一个令人不安的事实 一款新药从靶点验证到上市，平均耗时 10–15年，花费逾 10–20亿美元。然而，即便是已经通过层层严格筛选、成功进入 I 期临床试验的候选药物，仍有约90%最终以失败告终。 更令人警醒的是：这90%的失败率，仅统计了进入临床阶段的候选药物。若将临床前阶段的淘汰纳入计算，真实失败率远不止于此。 过去几十年，学术界和工业界在药物研发的每一个环节——靶点验证、高通量筛选、AI辅助设计、药代动力学（PK）优化、临床试验设计——都投入了巨大资源并取得了显著进步，但总体临床成功率始终徘徊在 10%–15%，几乎毫无改善。 这篇来自密歇根大学团队的综述，直击这一核心困境，提出了一个长期被制药界系统性忽视的根源性问题，并给出了具体的改进框架。 一、临床失败的四大原因——现有认知的局限 基于2010–2017年临床试验数据的系统分析，临床失败的原因可归结为以下四类： 失败原因 占比 缺乏临床疗效（Lack of efficacy） 40%–50% 毒性难以管理（Unmanageable toxicity） 30% 药物特性不佳（Poor drug-like properties） 10%–15% 商业战略问题（Poor strategic planning） ~10% 值得注意的是： • 临床"缺乏疗效"并非意味着药物本身无效，而是候选药物在最大耐受剂量（MTD）下无法在病变靶器官中达到足够的药效浓度； • 临床"毒性不可控"的本质，往往是药物在正常健康器官中的暴露量过高，在达到治疗效果之前便已引发严重毒副作用； • 药物特性（ADME/PK）相关失败在过去20年已从30%–40%下降至10%–15%，证明优化策略有效——但整体成功率并未同步提升，说明真正的瓶颈在别处。二、现行药物优化体系——做对了什么，又遗漏了什么？2.1 做对了什么 当前药物优化流程已高度成熟，核心包括： 靶点验证层面： • 利用遗传学、基因组学、蛋白质组学在细胞系、动物模型及人类疾病模型中系统验证靶点； • 使用 siRNA 敲降、CRISPR 基因编辑确认靶点与疾病的因果关系； • AI/机器学习辅助靶点结构预测（如 AlphaFold）与虚拟筛选。 药物优化层面（SAR）： • 通过结构–活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）将化合物对靶点的亲和力优化至低 nmol/L 甚至 pmol/L 级别（Ki 或 IC₅₀）； • 筛选 hERG 抑制、激酶选择性谱、脱靶毒性等多维度安全性指标。 药物特性优化层面： • 遵循 Lipinski "五规则"：分子量 <500 Da，氢键供体 <5，氢键受体 <10，cLogP <5； • 极性表面积（PSA）<140 Ų；体外渗透性 >2–3 × 10⁻⁶ cm/s； • 严格的体内 PK 筛选标准：生物利用度 F >30%，半衰期 t₁/₂ >4–6 h，清除率 CL <25% 肝血流量。 临床试验设计层面： • 基因组生物标志物指导的患者分层； • 精准的剂量爬坡设计； • I期–III期试验终点的精细化设计。2.2 系统性遗漏了什么 尽管以上策略全面而严谨，作者指出：整个优化流程存在一个根本性盲点——对药物在"病变靶器官 vs. 正常器官"中暴露量与选择性的系统评估被长期忽视。 临床剂量/疗效/毒性的平衡，不仅取决于药物对靶点的效力与特异性（SAR），同样取决于药物在病变组织与健康组织间的暴露量与选择性分布（STR）——而后者在当前药物优化标准流程中几乎是缺席的。三、核心问题：组织暴露/选择性的系统性忽视3.1 "自由药物假说"的局限 当前以血浆 PK 为核心的候选药物筛选标准，其理论基础是"自由药物假说（Free Drug Hypothesis）"： • 仅游离（未与蛋白结合）的药物能够分布进入组织； • 稳态时，血浆中游离药物浓度 ≈ 靶组织中游离药物浓度； • 因此，血浆中的药物暴露量可作为靶组织药效的替代指标。 然而，该假说在以下情形下并不成立（甚至完全相反）： 1. 主动转运体的存在：肝脏、脑等器官中存在大量摄取与外排转运体（如 OATP、P-gp、BCRP），可造成药物在血浆与组织之间呈不对称分布； 2. 离子化药物的"溶酶体截留"效应：弱碱性药物在酸性溶酶体中蓄积； 3. 白蛋白的主动转运：白蛋白本身可经 FcRn 等主动转运途径从循环转运至组织，携带结合型药物至特定组织；肿瘤微环境中的 SPARC 蛋白可促进白蛋白-药物复合物在肿瘤组织中的蓄积； 4. 共价结合、前药代谢、蛋白降解剂（PROTAC）等新型机制； 5. 局部给药（如吸入给药）的特殊 PK 行为。 结论： 血浆暴露量高的候选药物，其在病变靶器官中的实际暴露量可能严重不足；而血浆暴露量看似偏低的候选药物，可能恰恰是因为大量药物分布进入了靶组织——这两类药物在现行筛选体系中会得出截然相反的错误结论。3.2 临床案例佐证 EGFR 抑制剂家族（吉非替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、凡德他尼）：尽管共享相似的药效团和接近的 SAR/PK 特性，四者在不同癌种中的临床疗效与毒性谱却差异显著。仅凭 SAR 和药物特性无法解释这些差异，结构微调对其在不同肿瘤组织中的分布选择性可能是关键因素。 BTK 抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼 vs. spebrutinib）：前三者均获批上市，而 spebrutinib 在早期临床中折戟。除靶点特异性差异外，各药物在病变淋巴组织 vs. 心脏等正常器官中的暴露量差异，可能是决定其临床命运的重要维度。 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：超过600项 SERM 临床试验，11个已获批（他莫昔芬、雷洛昔芬等），众多结构高度相似的候选药物却在乳腺癌、骨质疏松、更年期症状等不同适应症中呈现截然不同的疗效/毒性谱。研究表明，微小的结构修饰会显著改变药物在肿瘤、脂肪垫、骨骼等组织中的暴露量与选择性，进而决定临床结局。 瑞德西韦（Remdesivir）治疗 COVID-19：尽管体外抗 SARS-CoV-2 活性良好，100 mg 静脉给药方案的临床疗效十分有限——作者分析认为，其在肺组织（靶器官）的暴露量/选择性可能不足以充分抑制病毒，同时在肾脏（毒性靶器官）的暴露量却相对偏高，形成了不利的剂量/疗效/毒性平衡。四、STAR 框架：整合组织暴露维度的新型药物优化体系4.1 框架定义 作者提出结构–组织暴露/选择性–活性关系（Structure-Tissue exposure/selectivity-Activity Relationship, STAR）框架，在现有 SAR + 药物特性评估体系的基础上，引入组织暴露/选择性（STR，Structure-Tissue exposure/selectivity Relationship）作为第三维度，将候选药物分为四类：                   组织暴露/选择性（STR）                   低                高              ┌──────────┬──────────┐           高 │  Class II │  Class I │  效力/特异性  │ 高剂量需求 │ 低剂量需求 │    （SAR）   │ 毒性风险高 │ 疗效优越  │              ├──────────┼──────────┤           低 │ Class IV  │ Class III│              │ 应终止开发 │ 潜力被低估│              │           │ 毒性可控  │              └──────────┴──────────┘ 4.2 四类药物详解 Class I（高 SAR + 高 STR）——最理想，成功率最高 • 对靶点效力强（Ki < 数百 nmol/L），同时在病变组织中高度富集； • 低剂量即可实现优越疗效，健康器官暴露量低，安全性好； • 代表药物（推测）：索非布韦（NS5B抑制剂）、阿托伐他汀（HMG-CoA还原酶抑制剂）、西地那非（PDE5抑制剂）、阿卡替尼（BTK抑制剂）。 • 注：部分 Class I 药物可能在靶器官和某些正常器官中均有高暴露（如多柔比星、他莫昔芬），表现为高疗效伴随较高不良事件发生率。 Class II（高 SAR + 低 STR）——需谨慎评估 • 体外效力优秀，但靶组织分布选择性差； • 为达到疗效往往需要高剂量，但高剂量又导致在正常器官的毒性积累，形成"剂量陷阱"； • 这是当前药物优化最集中投入的类别，也是最容易陷入"体外很完美，临床频失败"困境的类别； • 一个典型现象：化合物体外 IC₅₀ 在 nmol/L 级别，但体内有效浓度需达 μmol/L——中间数量级的鸿沟，正是组织暴露不足的体现； • 代表药物（推测）：伊布替尼、联合非达他汀（Fedratinib）、瑞德西韦（若以低nmol/L IC₅₀计）。 Class III（低 SAR + 高 STR）——最常被错误淘汰的类别 • 体外效力相对较低（几百 nmol/L < Ki < 1 μmol/L），但在病变组织中高度选择性富集； • 低至中等剂量即可实现充分疗效，正常器官暴露量低，毒性可控； • 在现行以血浆 PK 为核心的筛选体系中，这类药物因血浆暴露量低而被系统性淘汰——而血浆暴露量低，恰恰可能是因为药物大量分布进入了靶组织； • 注意：IC₅₀ 仍需 <1 μmol/L；若效力过低（IC₅₀ >数 μmol/L），即使组织选择性优异也难以达效； • 代表药物（推测）：沙利度胺（E3连接酶抑制剂，作为泛免疫调节剂）。 Class IV（低 SAR + 低 STR）——应尽早终止 • 效力低，靶组织选择性差； • 高剂量下毒性不可控，疗效依然不足； • 应在早期优化阶段即予以淘汰，避免资源浪费。五、STR 的测量方法与实施路径5.1 核心测量参数 STR 可通过以下参数量化： 组织暴露量（AUC）： 组织 血浆 其中  （血浆分配系数）= 组织总药浓 / 血浆总药浓（或 AUC 之比）。 组织选择性（两种计算方式）： • 方式一（适用于毒性靶器官未知时）： 组织选择性 组织 所有组织 全面评估所有主要器官的药物分布，用于识别潜在毒性靶器官，适合小批量候选药物深度分析。 • 方式二（适用于毒性靶器官已知时）： 组织选择性（比值） 效应组织（ ） 毒性组织（ ） 直接评估治疗窗，效率更高，适合候选药物的比较性筛选。 关于"总药物浓度 vs. 游离药物浓度"的争议： 作者倾向于使用总药物浓度/暴露量进行 STR 评估，理由是：游离药物浓度极难准确测量（组织匀浆法破坏亚细胞结构，无法真实反映作用位点的游离浓度），且 AstraZeneca 的 PK/PD 模型研究表明，总药物水平与临床 PK/PD 关系的相关性优于游离药物水平。5.2 在药物优化流程中的嵌入策略 作者建议将 STR 评估作为现有筛选流程的补充环节而非颠覆性替代，具体路径如下： >10,000 化合物    ↓ 体外活性筛选（SAR，IC₅₀/Ki）~250 化合物    ↓ 体外 ADME 筛选（溶解度/渗透性/稳定性/蛋白结合）10–20 化合物    ↓ 体内血浆 PK 评估少数候选药    ↓ 【新增】体内组织暴露/选择性评估（STR）    ↓ 综合 SAR + ADME + 血浆 PK + 组织 STR 做最终决策临床候选药（1–2 个） 关键点在于：STR 的体内评估资源消耗大，不适合对数百个化合物全面铺开，应在已完成血浆 PK 筛选后，仅对少数进入候选阶段的化合物实施。 5.3 技术实现路径（未来方向） 体外高通量 STR 筛选： • 组织扩散室（Tissue Diffusion Chamber）：模拟体循环与各组织间的药物分配，通过半透膜将"血浆室"与"匀浆组织室"分隔，测定   及组织选择性，可实现较高通量； • 器官芯片（Organ-on-a-Chip）：整合人体生理条件下的血管/上皮屏障及实质细胞，更精准模拟药物跨组织屏障的分布行为； • 多器官芯片（Body-on-a-Chip）：整合多个器官单元，模拟全身药物分布，为 STR 提供更全面的体外预测平台。 AI 辅助计算预测： • 利用已有 STR 数据，构建化学描述符（logP、拓扑参数、蛋白结合、Kappa 形状指数等）与组织  、选择性之间的机器学习预测模型； • FDA 新药申请（NDA）数据库中包含大量已批准药物的 ¹⁴C 质量平衡数据、组织分布数据及临床疗效/毒性数据，若能整合用于模型训练，将极大加速 AI-STR 预测能力的建立； • 此举需要学术界、FDA 与工业界的协同合作。 生理药代动力学模型（PBPK）：现有 PBPK 模型主要用于药物相互作用预测和儿科/首次人体给药剂量预测，其预测临床组织暴露量的能力受限于：（1）依赖大量动物组织浓度数据，耗时耗力；（2）临床阶段人体组织浓度数据难以获取，模型无法实时校正。未来若能结合体外 STR 筛选数据驱动 PBPK 建模，将显著提升预测精度和实用性。 临床阶段非侵入性影像技术： • 动态 PET 成像：利用放射性标记化合物可视化体内药物分布及靶点占有率；已有案例显示 PET 成功指导 NK1 受体拮抗剂的剂量优化及开发决策；但常用正电子发射核素（¹¹C：20 min；¹⁸F：110 min）半衰期短，且 ¹⁸F 标记可能改变药物本身的组织分布特性； • 质谱成像（MSI）：目前仅能对离体组织切片进行药物分子可视化，手持式体内探针尚在研发中； • 总体而言，适用于 STAR 临床研究的成像技术目前仍有较大缺口，亟待新技术突破。六、对靶点验证的再认识 值得强调的是，STAR 框架的核心并非否定靶点验证的重要性，而是在承认其局限性的基础上提出补充方案。 靶点验证本身面临两大根本挑战： 1. 靶点与疾病因果关系的验证：体外细胞系、动物模型与人类疾病之间的生物学差异，使得真正意义上的靶点验证只能在首个成功药物出现后才能实现——这是"先有鸡还是先有蛋"的困境，尤其限制了 first-in-class 药物的开发； 2. 药物与靶点结合的验证：部分已成功上市的药物，其实际药理机制与最初设计时的靶点并不一致——这意味着基于"错误靶点"的 SAR 优化可能从源头就走偏了方向。 即便靶点验证完全正确，仍有大量候选药物在临床失败——这正是 STAR 框架所要解决的核心问题所在。七、STAR 体系的现实意义与局限预期收益 作者估计，若 STAR 体系得到广泛应用，临床药物开发成功率有望从当前的 10%–15% 提升至 30%–40%。这一改善，意味着： • 数十亿美元的研发资源从注定失败的项目中解放出来； • 更多有效药物能够更快地到达患者； • Class III 潜力候选药的系统性发掘。重要局限与未解问题 • 分类标准尚未量化：目前文中所有药物分类示例均为推测性评估，缺乏实验性 STR 数据的支撑，"高/低组织暴露"的切分阈值尚未被定义； • 方法学体系仍不完善：STR 测量方法（组织扩散室、器官芯片等）尚处于概念和早期研究阶段，未形成标准化、高通量的工业应用规程； • STAR 并非万能：靶点验证不足、战略规划失误等问题不在 STR 优化的覆盖范围内，STAR 是必要补充，但不是"银弹"； • 总药物浓度 vs. 游离药物浓度的争论仍未有定论，后者虽更贴近机制，但准确测定极为困难。写在最后 这篇文章的价值，不在于提出了一个全新的实验技术，而在于系统性地揭示了制药行业长期内化的一个认知偏差——我们用血浆 PK 参数代替组织暴露评估，不是因为这样做是对的，而是因为这样做最方便，且长期以来没有人追问这个假设。 从方法论层面看，STAR 框架本质上是将治疗指数（Therapeutic Index）的概念从"血浆浓度空间"拓展至"组织浓度空间"，是对传统 PK/PD 框架在药物优化应用中的一次重要修正。 从实践层面看，Class III 候选药物的"平反"尤为值得关注。在日益激烈的靶点竞争中，那些被主流筛选体系淘汰的"低血浆暴露"化合物，很可能藏匿着真正具有临床价值的候选药——这是一个被系统性忽视的机会。 当然，将 STR 研究真正纳入工业化药物优化流程，仍面临巨大的技术、成本和数据挑战。但如本文所言：若能将成功率从10%提升至30%，这将是整个药物研发领域有史以来最具影响力的系统性改进之一。

ADCs技术历经持续演进与迭代：第1代ADCs因连接子稳定性不足等问题导致疗效有限[15]；第2代ADCs［以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）为代表）］通过优化连接子化学与载荷设计实现了重要突破[15]；第3代ADCs［如德曲妥珠单抗（T-DXd）与戈沙妥珠单抗（SG）］进一步采用可裂解连接子及具有“旁观者效应”的高活性载荷，显著增强了对肿瘤异质性的抑制能力，深刻改变了多个癌种的临床治疗格局[16-17]。目前，全球已有十余款ADCs药物获批用于血液肿瘤和实体瘤，并有大量候选药物处于临床研发阶段[18]。然而，该领域仍面临诸多挑战，包括耐药机制、靶向毒性、生物标志物开发以及联合治疗策略优化等[19]。随着相关研究文献的迅猛增长，传统综述方法难以系统把握该领域的整体动态。在此背景下，文献计量学与科学知识图谱工具（如CiteSpace和VOSviewer）为客观、系统地揭示领域发展趋势与研究热点提供了重要途径。1 资料与方法1.1数据来源本研究的数据来源于Web of Science核心合集数据库。采用高级检索功能，检索式为：TS＝（（“antibody-drug conjugates”）AND（tumor OR tumour OR cancer OR neoplasm））。检索时间跨度为2015年1月1日—2025年8月20日。文献类型限定为“Article”和“Review”，语种限定为“English”。经去除重复文献后，最终获得有效英文文献3 192篇。1.2 数据处理将筛选的文献题录数据以纯文本格式导出，并分别导入可视化分析软件CiteSpace 6.4.R1与VOSviewer 1.6.20。在CiteSpace 6.4.R1中，时间跨度设置为2015年1月—2025年8月，时间切片间隔为1年；节点筛选标准选用g-index，k值设为5；网络修剪选项依次启用pathfinder、pruning sliced networks及pruning the merged network。在VOSviewer 1.6.19中，分析类型选择合著关系与引文关系，计数方法采用全计数；可视化视图依次选用网络视图、时间叠加视图及密度视图。2 结果与分析2.1 文献发布趋势分析通过对ADCs治疗肿瘤年度发文量的趋势分析发现，自2015年以来发文量呈现出持续增长态势。该领域从2015—2017年的缓慢积累和技术探索期起步，发文量基数较低（117篇）。随着关键药物的成功获批和临床数据的突破，2018—2020年呈现从稳步积累向快速增长过渡的态势，年发文量从166篇逐步攀升至236篇（图1）。2021年后，在明星ADCs卓越疗效的推动下，该领域研究迎来爆发式增长，2024年年度发文量已达607篇（图1），截至统计日期累计总发文量达3 192篇（图1）。预计2025年，这一强劲势头仍将延续，年发文量有望超过750篇，表明ADCs不仅是当前抗肿瘤新药研发的最热门领域之一，其深厚的科学价值和临床潜力将继续推动全球科研产出迈向新的高峰。2.2 发文作者、机构合作、发文期刊、发文国家分析2.2.1作者共现分析运用VOSviewer对发文作者进行分析，3 192篇文献共纳入16 813位作者，其中发文量≥9篇的有73位。发文量最多的是Curigliano Giuseppe，其次是Tarantino Paolo、Bardia Aditya、Thurber Greg M，以上作者分别发表44、27、20、20篇相关文献。作者合作聚类、时间叠加及密度图谱的文献计量学分析结果显示（图2），ADCs在泛肿瘤治疗领域已形成若干规模较大、合作紧密且持续活跃的核心作者群体。这些团队以领域内权威学者（如Curigliano Giuseppe等）为核心节点，呈现出明显的国际合作特征（图2-A），例如中美、美欧及跨机构合作频繁。从时间演化来看，自2018年起团队间合作联系显著增强，2020—2023年合作密度进一步提高（图2-B、C），说明研究复杂度的上升和资源整合程度的加深。整体上，ADCs领域的研究合作网络正朝着规模化、结构化、国际化方向发展，推动该领域持续产生高水平、高影响力的科研成果。2.2.2 机构共现分析VOSviewer对发文机构分析显示有3 883个机构参与了ADCs领域的相关研究，发文量排名前10的机构见表1，文献发表数量均大于5篇，其中哈佛医学院是发文量最多的发文机构（34篇）。机构合作网络图谱分析显示，在69个机构之间共形成489条连线（图3-A），说明各机构之间合作较为紧密，同时ADCs研究呈现出高度协同化、国际化及产学研深度融合的特征。该领域由顶尖学术机构（如哈佛大学、耶鲁大学、斯坦福大学、中南大学、浙江大学）、顶级癌症中心（如Dana-Farber癌症研究所、麻省总医院）与领先制药企业（如Immunogen、Genentech、AbbVie、Pfizer）共同构成了核心合作网络（图3-A）。自2020年以来，机构间合作强度显著提升，至2022—2023年达到高峰，形成了以“学术界-医疗中心-工业界”为轴的稳定三角合作模式（图3-B）。密度分布显示美国顶尖机构与药企的合作网络最为紧密（图3-C），构成了最高合作密度的核心圈层，尤为值得注意的是，中美机构间合作（如耶鲁大学与复旦大学、华中科技大学与密歇根大学）已成为推动该领域发展的重要力量之一，标志着ADCs研究是一个真正全球化、资源整合紧密的创新生态系统。2.2.3 期刊发文量分析ADCs在泛肿瘤领域的相关研究发文量居前10的期刊见表2。发文最多的期刊是Cancers（138篇），其次是Molecular Cancer Therapeutics（65篇），该领域的研究成果呈现出多学科交叉融合与从基础到临床的完整转化链条的鲜明特征。Cancers以绝对优势位居榜首，凸显了ADCs研究在肿瘤学领域的核心热度。高产期刊的分布清晰地勾勒出该领域的3大支柱：其一为肿瘤治疗与临床研究（如Molecular Cancer Therapeutics、Clinical Cancer Research），其二为药物开发与递送技术（如Bioconjugate Chemistry、Journal of Controlled Release、Molecular Pharmaceutics），其三为基础机制与免疫研究（如Frontiers in Immunology、International Journal of Molecular Sciences）。这种分布印证了ADCs领域是一个紧密结合了分子生物学、化学合成、药理学及临床肿瘤学的创新前沿，其研究成果正通过多元化的高水平学术平台加速传播与转化。2.2.4研究国家及合作特性VOSviewer对发文国家进行分析，结果显示有82个国家参与了ADCs领域的相关研究，其中发文量超过30篇的有20个国家，发文量最多的国家是美国（1 429篇）、其次是中国（683篇）、意大利（289篇）、德国（190篇）。国家合作聚类、时间叠加及密度图谱的文献计量学分析结果显示，该研究具有显著的全球性特征，但由少数核心国家主导。美国和中国构成了最高密度和最强影响力的核心双极，在全球合作网络中处于绝对领导地位（图4-A、B）。欧洲国家（如德国、意大利、瑞士、荷兰）形成了另一个高活跃度的合作集群，展现出强大的协同研发实力（图4-A、B）。从时间演化来看，自2021年起，国际合作联系变得愈发紧密，中国的活跃度与影响力在2022—2023年间呈现尤为显著的提升（图4-C）。此外，传统制药强国（如日本、瑞士）以及新兴科研力量（如印度、澳大利亚、韩国）也广泛参与其中（图4-C），共同形成了一个多层级、紧密互联的全球创新生态系统。2.2.5高被引文献分析高被引文献是衡量领域研究影响力与核心成果的关键指标。如表3所示，被引频次前10的文献均发表于高水平期刊（如Nature Reviews Drug Discovery、Nature Reviews Clinical Oncology），且多为综述性文章，这表明ADCs领域正处于一个快速发展和知识整合的阶段。其中，2017年发表的综述“Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates”以1 618次的被引频次成为最具影响力的基石文献，为该领域发展提供了核心框架。此外，2020—2021年间有多篇高被引文献集中出现，主要聚焦于三阴性乳腺癌、膀胱癌的治疗格局以及ADCs的潜力挖掘，这与前述发文量在此时段快速增长的趋势相互印证，反映了该时期临床转化的重大突破推动了学术影响力的爆发。2.3关键词分析2.3.1关键词共现网络及时区演化分析采用Citespace软件对ADCs在泛肿瘤领域相关文献进行网络可视化分析，排名前30高频关键词见表4，其关键词贡献度与时区演化分析表明（图6），ADCs在泛肿瘤治疗中的研究呈现出清晰的阶段性演进特征。2015—2016年是领域的概念确立与基础探索期，高频关键词如monoclonal antibodies、expression、in vitro、stability和pharmacokinetics反映出该阶段研究重点在于抗体设计、体外药效评估、药物稳定性及药动学等基础机制。2017年后，研究迅速向临床转化推进，关键ADCs如T-DM1、brentuximab vedotin和gemtuzumab ozogamicin成为研究热点，其应用集中于breast cancer和acute myeloid leukemia，临床试验设计关键词如open label、phase II trial、single arm频次显著上升，证实了ADCs的antitumor activity和临床efficacy。2020年以来，研究进入创新拓展期，一方面新型ADCs不断涌现，如T-DXd、SG和mirvetuximab soravtansine，靶点范围扩展至TROP-2、folate receptor α等；另一方面，研究主题向纵深发展，包括克服resistance机制、探索与immune checkpoint inhibitors和PARP inhibitors等的combination therapy，以及优化linker技术以提升靶向delivery效率，标志着ADCs研究正向更精准、联合化和解决耐药问题的方向系统推进。2.3.2 关键词聚类及时间线图、峰峦图分析关键词聚类分析有助于揭示特定领域的研究热点与结构分布，其中聚类编号越小，反映该类别中所包含的文献数量越多，研究规模越大，热度也越高[20]。关键词聚类及时间线图谱的分析可知，ADCs在泛肿瘤治疗领域的研究可划分为14个结构鲜明、时序清晰的核心聚类。模块值（Q＝0.852 9）与轮廓值（S＝0.968 2）表明聚类结果可信度高（图7-A）。图7-B、C表明其研究演进可分为3个主要阶段：2015—2016年为基础与机制探索期，核心聚类如、聚焦于药物稳定性、连接子技术、体外递送效率及抗体作用机制；2017—2020年进入临床验证与拓展期，聚类如、体现了吉妥珠单抗奥佐米星（GO）、T-DM1等药物在血液肿瘤和实体瘤中的广泛应用，同时、凸显了ADCs的靶向抗肿瘤活性核心地位；2021年以来进入创新与联合应用阶段，聚类、反映了ADCs与免疫检查点抑制剂的联合策略崛起，、则标志着靶向TROP-2等新靶点药物在拓宽瘤种范围中的重要进展，而（新一代ADC）及持续出现的耐药研究，凸显出领域正向应对耐药挑战、开发智能递送系统及个体化组合疗法的新方向持续深化。2.3.3 关键词突现分析基于CiteSpace的关键词突现（图8）分析表明，该领域的研究焦点呈现出从基础构建到临床转化，再到创新突破的明显阶段性演进特征。早期（2015—2016年）的爆发性关键词强烈指向ADCs的基础理论与原理验证，如“monoclonal antibody”（强度42.87）、“in vivo”（强度：30.62）、“site specific conjugation”（强度：27.2）和“stability”（强度24.44）。这表明该阶段的研发核心集中于抗体选择、偶联技术、体内外药效评估及药物稳定性等底层技术平台的建设。随后（2017—2020年），研究进入以特定药物为代表的临床验证与优化阶段。首批成功上市的ADCs药物引发了持续关注，如“brentuximab vedotin”（强度33.35）和“gemtuzumab ozogamicin”（强度13.2）。同时，“linker”（强度2.74）和“design”（强度15.26）成为新的爆发点，标志着研究重点从“有无”转向“优劣”，致力于通过优化连接子设计和载荷递送效率来提升治疗指数、解决技术瓶颈。近年来（2018年至今），爆发关键词反映出领域步入成熟与深化阶段。“challenges”（强度12.49）和“next generation”（强度11.98）的突现，表明学界在总结当前ADCs的局限性（如耐药性、毒性）的同时，已着力开发新一代技术。最新的爆发词“trastuzumab deruxtecan”（强度9.8，2023—2025年）和“inhibitor”（强度9.26，2023—2025年）极具指向性，揭示了当前最前沿的热点：以trastuzumab deruxtecan为代表的新一代ADCs药物因其卓越疗效引发广泛研究，并且探索ADCs与其他药物（如抑制剂）的联合治疗策略已成为最重要的未来方向。返回搜狐，查看更多

4月7日，美国血管介入公司Endovascular Engineering（以下简称“E2”）宣布完成了8000万美元（约5.5亿元人民币）的C轮融资。 本轮融资由知名风投基金Gilde Healthcare与Norwest联合领投，多家既有投资方及战略投资者继续参与。资金将主要用于其Hēlo血栓清除系统的商业化推进及后续研发投入。 E2由Luis Savastano博士于2019年创立，并与Santé Ventures和Inventure Group合作开发了平台技术，聚焦急性肺栓塞这一高致死性亚型，核心布局肺血管介入治疗领域。 静脉血栓栓塞症（VTE）是指静脉内形成血栓并阻断血液回流的一类疾病。《柳叶刀》相关综述显示，VTE作为继心肌梗死和脑卒中之后第三大常见的血管疾病，其全球每年新发病例约1000万例，主要包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）。 其中，急性肺栓塞是最常见的PE类型，多由下肢深静脉血栓脱落，随血液回流至心脏并阻塞肺动脉所致，也是VTE患者的主要致死原因，高危患者30天死亡率超30%。据Data Bridge统计，全球PE治疗市场规模已达10亿美元，预测到2032年将达到36.6亿美元，预测期内将以复合年增长率（CAGR）8.3%的速率增长。 01 柔性可折叠材料、独特烟囱式设计，兼具高灵活与强抽吸的急性PE介入系统 众多临床实践与高级别证据证实，血管介入治疗是改善VTE尤其是PE患者预后的关键方式。Grand View Research 2023年报告显示，全球PE治疗市场中，肺血管介入治疗已占据约35%的份额；预测2023—2030年期间将以8.9%的CAGR持续扩张，增速显著高于抗凝药物市场。 然而，肺动脉解剖结构复杂、走行迂曲、血栓负荷大，加之急性肺栓塞相关的介入治疗起步较晚，现有器械仍难以兼顾复杂血管下的清除效率与安全性，患者整体死亡率仍居高不下。因此，疗效与安全性之间的平衡，仍是未被充分满足的临床需求。 E2自主研发的新一代急性肺栓塞血栓清除系统Hēlo™，采用柔性可折叠材料，设计上通过独特的烟囱式结构来突出高灵活性小轮廓、强抽吸性能大口径的核心优势，以解决传统PE机械取栓器通过性与抽吸效率难以兼顾的痛点。 Hēlo™PE血栓清除系统导管部分 （图源：E2官网） 具体来看，Hēlo™以自膨胀方式确保远端开口保持宽大（wide）状态，使之能更好地贴合肺动脉管腔轮廓，有利于捕获并清除大块血栓；内部还装有搅拌器，可通过高速碎栓联合医生可控同步抽吸的方式，分解并清除血栓，尤其是纤维化和带有组织的血栓，从而达成针对急性肺栓塞的双重清除效果。 总之，Hēlo™力求以“单次通过”的方式完成取栓全过程，凭借小尺寸进入血管，得以保障良好的通过性，同时实现大通量的血栓清除效果。该设计致力于破解肺血管介入领域长期存在的矛盾——导管尺寸越大，血栓清除能力越强，但也限制了血管通过性与操作安全性。 此外，Hēlo™还采用一体化的导管与集成手柄设计，设有侧端口，可冲洗、压力监测和造影剂注射，便于医生在复杂解剖结构中实现精准导航与操作。 Hēlo™PE血栓清除系统集成手柄部分 （图源：E2官网） 宾夕法尼亚医学院的临床医学助理教授小林泰成表示：“这项技术体现了大口径和小口径栓塞清除术的结合，使医生能够操作较小的导管通过心腔，再将器械扩展成更大的烟囱状结构，以匹配大口径导管的血栓接合——从而降低血流动力学紊乱风险。”这一优势也有望进一步降低患者的死亡率与并发症发生率。 02 105例中危急性肺栓塞患者入组，IIT试验重大不良事件率仅0.95% 为评估Hēlo™治疗急性肺栓塞的安全性、可行性与疗效，E2设计并开展了一项前瞻性、多中心的ENGULF临床试验，严格遵循预设的试验方案、联合多家临床中心入组治疗，并对受试患者进行术后长期随访。此项IDE试验为符合规范的临床试验，已获得FDA批准开展，整体分为早期可行性研究阶段和产品上市前关键阶段。 2024年5月发表于JSCAI的ENGULF IDE可行性队列研究结果显示，针对Hēlo™开展的可行性研究阶段研究已圆满完成。该研究为多中心首次人体试验，共纳入美国8家临床中心的25例中危急性肺栓塞患者，均成功实施血栓清除手术。计算机断层扫描血管造影显示，患者的RV/LV比值（右心室/左心室直径比值，反映右心功能）由术前基线值1.53±0.27下降至1.15±0.18，较基线降低23.2±12.81%；且术后48小时及第30天未发生死亡、大出血、肺损伤以及血管并发症等重大不良事件。上述结果证实Hēlo™用于急性肺栓塞治疗具备良好的可行性与安全性。 ENGULF IDE可行性队列研究结果 （图源：JSCAI） 在早期可行性研究得到充分验证的基础上，产品上市前关键阶段于2024年1月顺利启动，目前仍在推进中。 2025年11月公布的中期结果显示，该阶段的ENGULF试验覆盖美国19家顶尖医院，已纳入105例ITT患者，采用单次通过联合血液回流的一体化治疗模式，即Hēlo™可通过单次穿过血管及心腔完成血栓清除，并快速恢复肺动脉血流灌注。术后，受试患者的RV/LV较基线下降25.1%，48小时内重大不良事件率仅0.95%，表明Hēlo™在核心疗效与安全性方面均显著优于预设标准。 后续E2将继续推进Hēlo™的FDA 510(k)申报。510(k)是美国食品药品监督管理局（FDA）要求医疗器械产品在进入美国市场前，相关企业必须提交的上市前通知（PMN）;申报获批后，将加速推动该产品的商业化落地进程。 03 前美敦力高管加盟，75项医械专利赋能技术研发 E2已搭建起贯通战略决策、技术研发、临床推进与商业化落地的全链路团队，核心成员背景多元、职能互补。 E2的创始人兼首席科学官Luis Savastano医学博士，拥有扎实学术研究与临床从业背景。2009至2019年间，他先后在库约国立大学、密歇根大学完成阶段性学习，取得解剖学硕士与医学博士学位，并在密歇根大学完成神经外科住院医师规范化培训及神经介入放射学专科系统培训；后续任职于梅奥诊所与加州大学旧金山分校，长期聚焦缺血性、出血性脑卒中的微创手术和血管内介入治疗。这段学术与临床履历，为其深入显微神经外科与血管介入领域奠定重要基础。 除去学者的身份，Savastano还是一名血管及血管内神经外科医师，专注于脑、颈部、脊柱血管类疾病的诊疗，涵盖脑动脉瘤、Moyamoya病（烟雾病，导致儿童大脑主要血管变窄）、脑动静脉畸形等常见疑难病种。多年一线临床实践，让他兼备显微外科手术与血管内介入技术双重实操能力，可为E2血管内介入产品的研发优化与临床落地提供技术指导。同时，在脑血管疾病诊疗实践中，他研发了多款血管内器械与诊疗技术，为E2产品的创新迭代搭建起底层架构。 依托创始人打造的核心技术沉淀，E2后续逐步完善管理层与商业化体系，补足产业运营能力。 管理团队由首席执行官Dan Rose与首席技术官Scott Baron领衔。其中，Dan Rose拥有弗吉尼亚大学达顿商学院商科专业背景，曾担任LimFlow SA（慢性肢体威胁性缺血疗法研发企业）首席执行官，任职期间主导完成公司被Inari Medical的收购；此前，Rose历任Direct Flow Medical（聚焦新型经导管心脏瓣膜技术）的副总裁兼欧洲区总经理，以及美敦力欧洲区多项核心商业管理职务。 Scott Baron于1994至1997年就读于斯坦福大学，并取得理学学士（BS）学位，曾任职于Inventure Group LLC、Spirox等机构，拥有20余年介入器械研发经验，掌握FDA合规、验证与确认（V&V）、质量体系搭建等板块的实操能力，不断加固E2在介入器械研发与质量合规方面的实战基础。 商业化运营与资本管理层面，由首席运营官Mike Rosenthal与首席财务官Justin Farry共同主导。Mike Rosenthal毕业于斯坦福大学的机械工程专业，同时也是E2孵化方Inventure Group,LLC的创始人与普通合伙人（GP）。他拥有将近30年的医疗器械研发与商业化经验，手握75项美国及国际专利，助力多款医疗器械实现商业化落地；他曾担任上市公司Entellus Medical（后被史赛克收购）的首席运营官，亦是医疗器械孵化机构D3DC的联合创始人，该机构专注于心血管、耳鼻喉等领域临床器械的设计开发与产业转化。 Justin Farry为美国注册会计师（CPA），在Axonics被波士顿科学以37亿美元收购的关键阶段担任其核心财务管理岗位，长期聚焦医疗技术、企业服务及创投赛道的企业早中期扩张发展，拥有逾25年医疗行业财务战略与运营管理经验。 04 肺血管介入赛道日趋拥挤，E2如何从小切口差异化突围？ 当前，全球血栓性疾病诊疗技术迅速发展，肺栓塞介入治疗赛道日趋拥挤，各类肺血管内机械取栓、血栓抽吸、导管定向溶栓等技术持续迭代，介入器械不断涌现。 例如，海外市场，2011年成立的Inari Medical专注于VTE微创介入治疗，自主研发的两款导管式机械血栓清除系统，均获得FDA 510（k）认证。其中，2015年获批的FlowTriever®为全球首款PE专用机械取栓系统，全球临床应用已超10万例；2017年获批的ClotTriever®主打DVT（深静脉血栓形成）治疗，该产品已在欧、澳、加等多国上市，累计服务超5万名DVT患者。 国内市场，成立于2020年的上海腾复医疗，聚焦肺血管与静脉介入医疗器械研发，其核心产品Tendvia®肺动脉取栓支架系统（国械注准20243031010），依托取栓支架联动负压抽吸，实现一体化机械取栓，是国内首款获批用于急性肺栓塞介入治疗的取栓支架系统，现已获国家药监局批准上市。 2021年12月成立的上海珩畅医疗，是一家专注于肺血管介入领域的医疗器械公司，核心产品ForTriever®肺动脉取栓支架系统，采用一体激光切割网篮结构，具备主动可调、可重复回收与释放等特性。该产品目前处于临床试验阶段，尚未获批上市。大背景上，一众企业涌入这一赛道，推动着肺血管疾病诊疗步入微创介入的新阶段，仍反映出临床对高效、安全的专用介入方案需求愈发迫切。 在这一背景下，E2正凭借新一代肺血管介入方案，顺应领域技术演进趋势，通过机制叠加，整合机械取栓与血栓抽吸两大技术，有望为急性肺栓塞治疗提供更优的微创解决方案，填补复杂解剖结构下血栓清除的临床空白。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台