LRAT

2023年9月5日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据显示，典晶生物的1类眼科新药EB-116获临床默示许可，适应症为治疗由双等位基因RPE65或LRAT突变引起的遗传性视网膜疾病（包括视网膜色素变性RP和Leber先天黑矇LCA）导致视力丧失的患者。病人必须有治疗医师确定的存活视网膜细胞。EB-116（Zuretinol，EB-109）即9-顺视黄醇乙酸酯属于Vitamin A类似物，是一种小分子药物，在体内可转化为9-顺式视黄醛，当被光线刺激后与蛋白结合形成视紫质。2022年典晶生物从Retinagenix Holdings公司收购了Zuretinol资产，包括其全球独占研发和商业化权益。RPE65或LRAT基因突变导致人体维生素A循环出现严重的缺陷。维生素A在人体转化为11-顺视黄醛（11-cis retinal），用来捕捉光线及引起视觉产生。RPE65或LRAT突变的患者这一关键环节受阻，从而他们的视网膜细胞无法产生视觉，逐渐致盲。视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa，RP）是最常见的遗传性致盲眼病，是指以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性、退行性的疾病，世界范围内发病率1/7000~1/3000，中国发病率约为1/3500。Leber先天性黑矇（Leber congenital amaurosis，LCA）是发病早而且较为严重的遗传性视网膜病变，全世界患病率为1/81000~1/31000，约占遗传性视网膜变性类疾病的5％，占儿童先天性双眼盲的10％～20％。在此前披露的8项临床研究中，Zuretinol口服制剂已经在144例受试者中进行了测试，包括健康受试者，隐性RPE65/LCA患者，常染色体显性RPE65患者，以及暗适应受损的早期AMD患者。这些研究均表明Zuretinol具有良好的安全性，耐受性和显著的临床疗效，能够快速改善患者视觉功能。典晶生物典晶生物医药科技（苏州）有限公司，(Eluminex Biosciences (Suzhou) Limited) 成立于2020年2月，是一家专注于眼科疾病和重组人胶原蛋白技术的生物医药公司。公司成立3年以来，目前已完成B+轮融资，累计金额超1亿美元。公司进展最快的产品EB-301(生物合成角膜)已进入临床3期。EB-301是典晶生物从珐博进引进的产品，获得了全球独家开发许可，临床适用于角膜稳定的、非感染性基质病变且需要进行前板层角膜移植术 (ALK) 的病例。中国每年仅进行大约八千例供体角膜移植手术，据估计每年有十五万至二十万名符合角膜移植条件的新患者。参考文献1. 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网2. 中国国家罕见病注册系统官网3. 雷柏氏先天性黑矇1型（LCA1）基因治疗的前世今生4. 典晶生物官网5. Oral 9-cis retinoid for childhood blindness due to Leber congenital amaurosis caused by RPE65 or LRAT mutations: an open-label phase 1b trialEND👇关注药渡数据媒体矩阵

导读：肝细胞癌(HCC)是最致命的第三大恶性肿瘤。肝癌中激活的肝星状细胞(aHSC)与癌症相关的成纤维细胞被认为是一个潜在的治疗靶点。5月8日，南加州大学研究人员在《Nature：Communications》上发表了名为“Hepatic stellate cell stearoyl co-A desaturase activates leukotriene B4 receptor 2 - β-catenin cascade to promote liver tumorigenesis”的文章，研究人员称发现了新的肝癌治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8研究背景 01 肝细胞癌(HCC)是第三大最致命的恶性肿瘤。肝细胞癌中激活的肝星状细胞(aHSC)在与癌症相关的成纤维细胞，被认为是一个潜在的治疗靶点。研究人员报道了Scd2（一种饱和酶）在肝星状细胞中抑制肿瘤和肿瘤微环境，并防止雄性小鼠患上肝脏肿瘤。细活化的肝星状细胞(aHSC)促进HCC成为癌症相关成纤维细胞(CAF)。代谢性肝病（如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎）目前被认为是肝细胞癌的主要易感因素，取代了病毒性肝炎。然而，在这种情况下，aHSC-HCC串扰在HCC发展中的具体性质尚不清楚。研究方法 02研究人员首先验证了小鼠在肝星状细胞中选择性消融Scd2的作用。为此他们对小鼠肝细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。该分析确定了表达其标记基因的不同细胞类型的簇。其中，Scd2在内皮细胞、巨噬细胞、门静脉成纤维细胞(PF)、树突状细胞中表达。接下来，我们通过对肝肿瘤邻近组织的RNA测序探讨了aHSC、SCD2缺乏抗肿瘤作用的机制。研究人员认为这些被称为肿瘤邻近肝(TAL)的组织是研究肝星状细胞-肿瘤细胞串扰的理想组织，因为它们在显微镜下，尽管肿瘤并不明显。差异表达基因(DEGs)的热图描绘了不同转录组学景观(图1a)。Yap1的转录受到CTNNB112的正调控，Yap1和CTNNB1同时受到抑制，表示Yap1的抑制可能是由CTNNB1的减少引起的。研究人员还想知道这种调节是肝脏肿瘤发生所特有的，还是也与正常肝脏有关。为此分析了小鼠肝脏中主要在肝细胞和胆管细胞中缺乏CTNNB1的YAP1和Scd1/2的表达。IB分析显示肝脏中YAP1、TAZ、HuR和LRP6下调。CTNNB113和Yap1/ Wwtr1 mRNA的预期靶点Scd1/2也受到抑制。这表明即使在正常肝细胞中，CTNNB1也能正向调节Yap1/ TAZ和SCD-HuR-LRP6通路。SCD2是产生mufa所必需的酶，mufa通过延伸和去饱和产生多不饱和脂肪酸(PUFA)。因此，研究人员对Scd2f/f CC与Scd2f/f肝脏中的PUFA代谢物进行了脂质组学分析。为验证LTB4R2在HCC中的作用，研究人员检测了LTB4R2的药理学和遗传学抑制对人HCC细胞株Huh7生长的影响。LTB4R2拮抗剂LY255283的浓度抑制Huh7的生长。shRNA对LTB4R2的表达使其减少80%，但对LTB4R1 mRNA没有影响，证实了LTB4R2的促生长作用。LTB4R2 KD降低了nYAP1和CTNNB1。LTB4R2在2000年被发现为LTB4的低亲和力受体，随后12-HHTrE被鉴定为高亲和力LTB4R2配体。研究描述了LTB4R2通过激活CTNNB1和YAP1在肝脏肿瘤发展中的作用，CTNNB1和YAP1是两种促进肝脏肿瘤发生的转录激活因子。研究人员的scRNA-seq分析发现，Lrat+Fbln2+ aHSC亚群是CYP1B1催化的12-HHTrE生成的假定来源。scd2依赖性Cyp1b1上调的机制目前尚不清楚，但可能涉及CTNNB1-AhR对Cyp1a134的转录激活。TCGA-LIHC队列分析未能显示LTB4R2表达与不良生存率之间的正相关。研究人员发现的LTB4R2通路可能仅在肝癌生长的病灶区域有活性，并且可能无法通过RNA-seq准确评估。事实上对小鼠的RNA-seq分析未能检测到Ltb4r2表达降低，尽管IB或qPCR显著减少。TME中表达cyp1b1的aHSC群体相对较少。因此，只有那些被CYP1B1+ aHSC包围的HCC细胞才能表达LTB4R2——这是CYPB1-LTB4R2通路独特的局灶性和空间性。https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8研究意义 03肝星状细胞（aHSC）依赖于SCD和CYP1B1的方式释放12-HHTrE，其条件培养基在HCC细胞中再现了ltb4r2介导的12-HHTrE促进肿瘤生长的作用。总之，研究结果表明肝星状细胞启动的12-hhtrer-ltb4r2-ctnnb1-yap1通路是潜在的肝细胞癌治疗靶点。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8