MAPK x PPARγ

科研经费紧张、样本难收集、时间不够用？这篇Frontiers Immunology综述为你拆解COPD免疫机制研究全流程！作者基于Web of Science+PubMed双数据库，系统整合近5年124篇文献，深度解析scRNA-seq与CyTOF前沿技术如何揭示巨噬细胞极化、NLRP3炎症小体及Th17/Treg失衡网络。特别适合经费有限的硕博医生：无需昂贵实验即可把握精准医疗热点，文中详述的生物标志物筛选策略和文献计量学方法均可直接复刻，快速定位你的下一篇SCI突破口。 今天给大家深度剖析一篇2025年11月3日发表在《Front Immunol》上的文章，题目为“Immune cell regulatory networks in chronic obstructive pulmonary disease: mechanistic analysis from innate to adaptive immunity”. 这篇文章系统综述慢性阻塞性肺疾病（COPD）中从先天到适应性免疫的调控网络机制，分析关键免疫细胞（巨噬细胞、固有淋巴细胞（ILC）、树突状细胞、中性粒细胞、T/B淋巴细胞等）的功能异常、细胞因子信号通路失调及生物标志物，探讨针对免疫网络的治疗策略（传统药物、靶向生物制剂、单细胞技术等），并指出未来需解决临床前模型局限性、实现精准医疗。 福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献...... 持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献! 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献! 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 题目：《慢性阻塞性肺疾病中的免疫细胞调控网络：从先天免疫到适应性免疫的机制分析》 Immune cell regulatory networks in chronic obstructive pulmonary disease: mechanistic analysis from innate to adaptive immunity 发表期刊：Front Immunol 影响因子：5.9 研究背景： COPD是全球第三大致死病因，以持续性气流受限、慢性炎症及异常免疫反应为特征。疾病进展伴随肺下呼吸道免疫细胞浸润、淋巴滤泡形成，免疫衰老导致感染抵抗力下降，中性粒细胞/巨噬细胞激活、T细胞浸润、B细胞异常活动共同加剧气道炎症与肺损伤。此前研究表明免疫功能在COPD发病中至关重要，但需系统梳理免疫调控网络以挖掘治疗靶点。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼 研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点：全面梳理免疫调控网络 整合先天免疫（屏障、吞噬细胞、抗原呈递细胞）与适应性免疫（T/B细胞、细胞因子）的交互作用，揭示COPD慢性炎症的核心机制。聚焦关键细胞与分子 深入分析巨噬细胞极化失衡、ILC3分泌IL-17/IL-22、树突状细胞功能障碍、CD8+T细胞浸润等关键环节。关联治疗与生物标志物 探讨细胞因子靶向（IL-1β、IL-17、IL-6、TSLP/IL-33）、NLRP3抑制剂等治疗策略，并强调suPAR、NLR、MUC5AC等生物标志物的诊断/预后价值。关注技术与模型挑战 提出单细胞技术（scRNA-seq、CyTOF）解析免疫异质性，指出临床前模型（年轻动物、性别失衡）与人类差异的问题。 研究思路： 通过文献系统综述，分两部分展开：免疫机制解析 分别探讨先天免疫（屏障、吞噬细胞、抗原呈递细胞、粒细胞、上皮细胞、补体）与适应性免疫（淋巴细胞、Th反应、细胞因子、生物标志物、BAL/痰免疫谱）在COPD中的功能异常；治疗与展望 总结现有治疗策略（支气管扩张剂、ICS、免疫抑制剂等），分析细胞因子靶向、NLRP3抑制剂等新兴策略，并讨论生物标志物、患者分层及临床前模型挑战。 研究结果： 先天免疫机制异常巨噬细胞 极化失衡（M1促炎、M2促纤维化），COPD中AMs招募增加、吞噬能力下降，促炎因子（TNF-α、IL-1β）分泌增多。ILC COPD患者肺内ILC3增多，分泌IL-17/IL-22驱动炎症；ILC1/Th1/CD8+T细胞分泌IFN-γ加剧肺损伤。树突状细胞（DCs） 小气道/肺泡中未成熟DC增加、成熟DC减少；TLR2激活促进Th17分化，免疫耐受受损（Treg反应减少）。中性粒细胞 NET形成（双刃剑：急性加重时抗病原体，但过度形成损伤上皮）、蛋白酶（弹性蛋白酶、MMP-9）释放降解基底膜。上皮细胞 香烟烟雾破坏屏障，释放TSLP促进免疫激活；与肥大细胞协同（肥大细胞释放类胰蛋白酶降解上皮连接蛋白）。补体系统 参与病原体清除，但异常激活可能加重炎症。2. 适应性免疫机制异常T细胞 CD8+T细胞（尤其是TEMRA、TRM）增多，分泌IFN-γ；Th1/Th17细胞增加，促炎细胞因子（IL-17、IL-6）升高。细胞因子轴 IL-17驱动中性粒细胞招募，与IL-22协同（IL-22缺陷加重炎症）；IL-6通过跨信号通路（IL-6TS）促进NET形成。生物标志物 suPAR（GOLD分期相关）、NLR（预测机械通气需求）、内皮素（晚期COPD升高）、miRNA（急性加重分期）有诊断/预后价值。BAL与痰免疫谱 BAL中SIgA降低（与FEV1正相关）、MMP-9升高；痰中MUC5AC（与疾病严重度相关）、微生物群（变形菌门增多）辅助诊断。3. 治疗策略传统药物 支气管扩张剂（β2激动剂、抗胆碱能药、茶碱）、ICS（减少炎症、降低急性加重风险）。新兴策略 细胞因子靶向：IL-1β抑制剂（卡那单抗）、IL-17/IL-6抑制剂、TSLP/IL-33抗体（Tezepelumab）； NLRP3抑制剂（MCC950）：抑制炎症小体激活，减轻肺损伤； lncRNA靶向：如Dexmedetomidine下调PACER改善上皮细胞增殖； 单细胞技术：scRNA-seq/CyTOF解析免疫异质性（如COPD合并肺癌中TAMs增加）。 研究结论与讨论： 核心结论 COPD的慢性炎症源于先天与适应性免疫的协同失调，涉及巨噬细胞极化、ILC3/Th17激活、树突状细胞功能障碍及细胞因子网络冗余。挑战与展望 多靶点治疗 针对冗余通路（如IL-17+NF-κB双抑制）或天然化合物（调节多通路）；精准医疗 基于生物标志物（如嗜酸粒细胞计数、suPAR）进行患者分层，优化治疗（如ICS仅用于高嗜酸粒细胞患者）；模型优化 使用老年动物、平衡性别比例，提升临床前研究与人类的相关性；技术应用 单细胞多组学整合（转录组-蛋白组-表观组）识别新靶点，推动个性化治疗。 最终，本文强调免疫调控网络的复杂性，需结合基础研究与临床转化，实现COPD的精准免疫治疗。 研究结果（具体）： COPD的管理策略——药物治疗策略 1 先天免疫与COPD治疗 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其特征是持续的气流受限，对患者的生活质量有显著影响。随着疾病进展，患者会出现呼吸困难、活动耐力下降等症状，严重时甚至危及生命。科学合理的药物治疗对于改善患者症状、提高生活质量、减少急性加重事件至关重要。 2 支气管扩张剂 支气管扩张剂是COPD治疗的核心药物，通过舒张支气管平滑肌来扩张变窄的气道，缓解呼吸困难，改善患者呼吸功能。此类药物包括三类：β2受体激动剂、抗胆碱能药物和甲基黄嘌呤类药物。 3 β2受体激动剂 β2受体激动剂，如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗，是速效支气管扩张剂，能快速缓解COPD患者的呼吸急促和喘息症状（176）。这些药物通过激活肺部β2受体，增加肺平滑肌中环磷酸腺苷的浓度，从而导致支气管平滑肌舒张。它们适用于COPD急性加重的快速缓解以及长期维持治疗，有助于改善患者的肺功能和生活质量。然而，长期过量使用β2受体激动剂可能导致心悸、震颤或低钾血症等副作用，需要在医疗监督下合理使用（177）。 4 抗胆碱能药物 抗胆碱能药物，如噻托溴铵和异丙托溴铵，通过阻断副交感神经的作用来减少气道狭窄。这些药物通过长期稳定地扩张气道、减少痰液分泌，帮助COPD患者减轻症状并提高生活质量（178）。它们在减少COPD患者急性加重频率和改善呼吸症状方面特别有益，但需要定期监测以避免潜在副作用，如口干和尿潴留。 5 甲基黄嘌呤类药物 甲基黄嘌呤类药物，如茶碱，在当前COPD治疗中使用较少，但在某些患者中仍有价值。这些药物可通过抑制磷酸二酯酶来增加cAMP水平，从而诱导支气管平滑肌松弛，有助于缓解气道狭窄（179）。茶碱还具有轻度的抗炎作用。由于其疗效和副作用之间的治疗窗较窄，需要密切监测血药浓度以确保安全有效的治疗（180）。 6 吸入性糖皮质激素 糖皮质激素主要用于控制COPD的气道炎症。吸入性糖皮质激素（ICS）能有效减轻气道炎症、改善呼吸功能并降低急性加重风险。ICS的使用至关重要，特别是对于频繁发生急性加重或COPD合并哮喘的患者。尽管ICS（181）在控制COPD方面极为有效，但患者不应随意使用，必须严格遵守医嘱。不当使用（例如剂量过高或使用时间过长）可能导致一系列副作用，如口腔念珠菌感染、声音嘶哑、骨质疏松以及白内障风险增加。临床医生会根据患者症状严重程度、急性加重史以及其他合并症来调整ICS的剂量，以确保治疗既有效又安全（182）。接受ICS治疗的COPD患者应定期评估治疗反应，例如监测症状改善情况、肺功能变化以及急性加重频率，以帮助医生判断是否需要调整治疗方案，包括改变ICS剂量或考虑添加其他疗法，如长效支气管扩张剂或磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂，以进一步控制症状和改善生活质量（183）。 7 适应性免疫与COPD治疗 8 免疫抑制剂 在COPD治疗中，专注于调节T细胞和B细胞活性的免疫调节策略有望减少COPD的炎症反应和氧化应激，从而缓解症状并延缓疾病进展。免疫抑制剂，包括那些抑制T细胞活性的药物，可能有助于减轻免疫反应过度激活引起的炎症性病变。调节Th1/Th2/Th17/Treg平衡有望减轻COPD的炎症（184）。抗体药物也可能选择性地干扰B细胞活性，减少抗体产生和炎症介质的释放。总的来说，T细胞和B细胞在COPD的发病机制和炎症过程中发挥着重要作用。123因此，免疫调节和抗氧化治疗在COPD治疗中可能至关重要。平衡免疫反应、抑制炎症过度激活以及减轻氧化应激有望改善COPD患者的症状和生活质量，同时延缓疾病进展。这种方法为该领域的个性化治疗提供了新思路。 9 长链非编码RNA 右美托咪定是一种α2肾上腺素受体激动剂，主要用于围手术期、气管插管和机械通气期间的镇静，并对炎症性肺损伤具有保护作用。研究表明，lncRNA PACER在COPD患者的血清中高表达（185）。随后，通过建立COPD大鼠模型发现，在大鼠肺泡上皮细胞中过表达PACER可通过激活蛋白磷酸酶2来增强细胞增殖和迁移能力。经右美托咪定治疗后，它降低了COPD大鼠的PACER表达以及肺泡上皮细胞的增殖和迁移能力，这可能有助于COPD治疗。穿心莲内酯是一种常见的抗炎剂，能降低由香烟烟雾以及感染诱导的炎症细胞因子表达。一项研究发现，暴露于香烟烟雾提取物的人类支气管上皮细胞中IL-6和IL-8等炎症因子升高，激活了下游信号转导与转录激活因子3（STAT3）（186），从而上调了lncRNA HOTAIR和zeste同源物2增强子（EZH2）的表达（187）。穿心莲内酯通过降低IL-6水平逆转了CSE诱导的人支气管细胞炎症和上皮-间质转化，并在动物模型中防止了CSE诱导的肺部炎症和小气道重塑，这表明穿心莲内酯对于香烟诱导的肺功能障碍和COPD具有潜在的临床应用价值。 10 抗菌药物 抗菌研究发现，COPD患者的急性加重与细菌感染之间存在密切关联（188），常见的致病菌包括卡他莫拉菌和肺炎链球菌。现在许多药物研究开始考虑长期应用低剂量大环内酯类抗生素治疗慢性稳定期COPD患者的可能性。研究表明，这类药物具有有效的抗炎和增强免疫调节作用，可大大减少患者体内的炎症介质，改善患者的运动耐力（189）。然而，即使是使用小剂量的大环内酯类抗生素，在长期用药过程中也可能产生耐药性或引起菌群失调，如果患者随后出现急性发作，抗菌药物的使用将在一定程度上受到影响。因此，在临床治疗中使用此类药物必须谨慎。目前，临床干预的时机尚不具体，其使用时间需要深入研究。 11 细胞因子靶向治疗策略 在混合型COPD中，并发的嗜中性粒细胞性和嗜酸性粒细胞性炎症需要针对多种炎症通路的治疗策略。IL-1β被认为在COPD的炎症反应中起关键作用（1）。近年来，IL-1β抑制剂如卡那奴单抗和MED18968已成为COPD治疗研究的热点。卡那奴单抗是一种人源化抗IL-1β单克隆抗体，可特异性中和IL-1β信号传导，从而抑制炎症反应。初步研究表明，它可以通过减少肺部炎症细胞浸润和炎症细胞因子释放来改善COPD患者的肺功能和病理损伤，并且在自身免疫性疾病中也显示出抗炎潜力（190）。然而，目前缺乏大规模临床试验数据来充分验证其在COPD中的疗效和安全性。MED18968是一种完全人源化的单克隆抗体，通过结合IL-1受体1（IL-1R1）来阻断IL-1α和IL-1β的激活。一项II期随机、双盲、安慰剂对照试验表明，虽然该药物未能显著降低中重度COPD患者的急性加重率或改善生活质量，但它表现出良好的耐受性，无严重不良事件，表明具有进一步研究的潜力（191）（图7）。 IL-17和IL-6抑制剂显示出治疗潜力，为混合型患者提供了新的选择。具体来说，IL-17抑制剂可能使中性粒细胞主导亚型获益，而IL-6抑制剂可能针对IL-6TS通路激活的患者。联合治疗可能会增强抗炎效果，但需要进一步研究来评估协同作用和安全性（192）。阻断IL-17通路可有效抑制中性粒细胞介导的炎症，从而缓解慢性炎症和急性加重。尽管初步研究支持IL-17抑制剂在COPD中的应用，但需要更大规模的临床试验来确认其安全性和有效性（193）。抑制IL-6TS通路可能减少中性粒细胞性炎症和NET形成，从而可能改善疾病进展。例如，托珠单抗（一种IL-6R抑制剂）在其他炎症性疾病中已被证明有效，这证明了其在COPD中进一步研究的合理性（166）。然而，目前的证据仍是探索性的，需要强有力的临床验证。未来的研究应优先考虑按炎症亚型进行分层治疗，以优化个体化治疗。 Itepekimab是一种靶向IL-33的人源单克隆抗体。在一项2期试验中，它显示出减少急性加重和改善肺功能的潜力，特别是在患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的既往吸烟者中。例如，一项2a期试验显示，与安慰剂相比，itepekimab降低了既往吸烟者的年化急性加重率并改善了FEV1。然而，在当前吸烟者中未观察到显著益处，这突显了患者分层的重要性。一项正在进行的3期试验旨在在既往吸烟者中证实这些发现（2）。 TSLP和IL-33是上皮细胞响应环境刺激（如过敏原、香烟烟雾）释放的关键警报分子。它们激活免疫细胞（如树突状细胞、ILC2s）以促进2型（T2）和非2型炎症反应，特别是在嗜酸性粒细胞性COPD（eCOPD）亚组中，TSLP和IL-33表达显著升高。ST2是IL-33的功能性受体，其信号通路在COPD的炎症和纤维化中起着关键作用（25）。研究表明，eCOPD患者痰液中ST2+ILC2s显著增加，并与嗜酸性粒细胞百分比升高呈正相关。此外，ST2信号参与调节T2细胞因子（如IL-5和IL-13）的产生，这些细胞因子在COPD的病理生理学中起关键作用（8）。因此，阻断ST2信号可能有助于抑制T2炎症和纤维化，从而改善COPD患者的临床症状。 Tezepelumab是一种靶向TSLP的单克隆抗体，已被批准用于治疗严重哮喘，并且正在COPD中进行研究。TSLP和IL-33/ST2通路在COPD的炎症和纤维化中具有部分重叠但又独立的调节作用。研究表明，同时阻断TSLP和IL-33/ST2信号传导可以更有效地抑制慢性T2炎症和纤维化（51）。在小鼠模型中，联合阻断TSLP、IL-25和IL-33显著减少了肺嗜酸性粒细胞浸润和纤维化。因此，抗ST2和抗TSLP阻断的联合策略可能为COPD患者提供更全面的治疗效果（58）。 靶向白细胞介素-5（IL-5）的生物制剂，如美泊利单抗和贝那利珠单抗，已显示出显著的临床潜力，但其应用仍面临诸多挑战。这些药物主要对具有嗜酸性粒细胞炎症的COPD患者有效，疗效集中在基线外周血嗜酸性粒细胞计数较高的亚组（133）。它们仅能将中重度急性加重减少约9%-12%，总体疗效有限。此外，IL-5抑制剂对FEV1等肺功能指标的影响甚微，一些研究甚至观察到肺功能无改善或下降，表明它们可能难以逆转气流受限这一核心病理改变。另一个显著限制在于其单一靶点的作用机制：COPD的炎症网络涉及多种细胞和介质，仅阻断IL-5可能无法完全抑制由非嗜酸性粒细胞炎症驱动的疾病进展（134）。此外，目前关于长期安全性和药物经济学的证据不足，限制了其广泛应用。未来的研究应侧重于推进精准医疗策略，基于嗜酸性粒细胞计数等生物标志物优化患者分层，以提高治疗反应率。同时，应探索多靶点联合疗法，例如将IL-5抑制剂与抗IL-4/IL-13或抗TSLP药物联用，以协同调节炎症通路。给药方案也需要进一步优化，以平衡疗效和安全性。开展长期随访研究以评估持续疗效和不良反应，同时识别新的生物标志物和靶点，将是实现个性化、高效治疗的关键。 12 NLRP3炎症小体抑制剂 近年来，NLRP3炎症小体在COPD发病机制中的作用日益明确，成为一个潜在的治疗靶点。NLRP3炎症小体抑制剂，如Dapantusin（MCC950），可能通过抑制炎症小体激活为COPD患者提供新的治疗选择。NLRP3炎症小体是先天免疫系统的关键组成部分，介导炎症反应和细胞焦亡。在COPD中，NLRP3炎症小体的过度激活会触发IL-1β和IL-18等炎性细胞因子的释放，加剧气道炎症和氧化应激（194）。研究表明，NLRP3在COPD患者的肺组织和血清中表达显著升高，证实了其在疾病进展中的关键作用。MCC950是一种高选择性的NLRP3炎症小体抑制剂，能抑制炎症小体的组装和激活。一项研究表明，MCC950通过抑制NLRP3炎症小体激活，显著减少了炎性细胞因子的释放，从而减轻了气道炎症和氧化应激（194）。MCC950还改善了COPD模型小鼠的肺功能，减少了炎性细胞浸润，并减轻了气道壁损伤。在LPS诱导的急性肺损伤模型中，MCC950显著抑制了中性粒细胞和巨噬细胞的积聚，并降低了IL-1β和IL-18的水平。这些结果表明，MCC950可能通过抑制NLRP3炎症小体激活为COPD患者提供一种新的治疗策略（128）。尽管MCC950在临床前研究中显示出良好的效果，但其在COPD患者中的安全性和有效性需要进一步验证。评估MCC950在COPD患者中的疗效和安全性，识别能够预测MCC950治疗反应的生物标志物，以及探索MCC950与其他抗炎药或抗氧化剂的联合应用，是未来研究的重点。 13 单细胞RNA测序和质谱流式细胞术 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和质谱流式细胞术（CyTOF）为分析COPD气道异质性提供了突破性工具。scRNA-seq研究揭示，COPD患者的气道基底细胞表现出从健康到疾病的连续分子谱，应激基因（如GADD45B/CITED2）显著上调，可能与缺氧适应有关；在COPD合并肺鳞状细胞癌（LSCC）的微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和CD8+T细胞耗竭标志物增加，而CD74+肿瘤细胞表现出强致瘤性和不良预后（195）。使用CyTOF进行的高维蛋白质分析进一步揭示，在哮喘-COPD重叠（ACO）中，肺泡巨噬细胞通过PPARγ调节衰老过程，T细胞亚群显示出Th1细胞失衡，炎症反应受NFIL3/Tim3轴调节。技术整合的价值在机制分析中得到凸显：在小鼠模型中结合scRNA-seq和CyTOF证实，HCK介导的IL-17A/G-CSF/粒细胞轴是COPD炎症和肺气肿的核心驱动通路（175）。未来的努力应侧重于通过单细胞多组学整合（转录组-蛋白质组-表观基因组）深化靶点识别，基于特定细胞亚群（如CD74+肿瘤细胞）和通路（如PPARγ）开发靶向疗法，并最终实现个性化的临床决策。 讨论 先天性和适应性免疫机制共同构成了慢性阻塞性肺疾病慢性炎症特征的基础，而这些机制的破坏在疾病发病机制中起着关键作用。这种复杂的免疫病理过程涉及巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和淋巴细胞之间的协调相互作用。在适应性免疫系统内，T淋巴细胞（分为CD4+和CD8+亚群）和B淋巴细胞是主要的效应细胞。此外，这一过程还涉及细胞因子和信号通路的参与。细胞因子通路的冗余构成了单一疗法的核心瓶颈。多种因素（IL-17/TNF-α/IL-6/IL-8）通过独立或重叠的信号轴（如NF-κB、MAPK和PI3K/AKT）放大炎症反应。例如，IL-17通过β-catenin/ACT1通路介导气道重塑（175），而TNF-α则通过NF-κB/MAPK驱动组织损伤。这种复杂性因通路相互作用而进一步加剧：NF-κB和MAPK在多个节点相互作用，PI3K/AKT与IL-17信号通路存在串扰，导致当抑制单一通路时（例如使用抗IL-17抗体或NF-κB抑制剂），其他通路发生代偿性激活，最终表现为动物模型有效但临床疗效有限（196）。克服这一挑战需要多靶点策略：联合靶向（如同时抑制IL-17和NF-κB）或使用天然化合物（类黄酮/萜类）同时调节JAK3/STAT3/NF-κB和MAPK通路。未来方向集中在三个层面：阐明通路相互作用网络（例如NF-κB-MAPK交叉节点）；基于网络药理学-分子对接开发多靶点药物；以及根据患者特定的通路活性（例如IL-6/IL-17主导型）定制个体化治疗方案。IL-17和IL-22在COPD中扮演复杂的双重角色，既参与炎症反应和免疫防御，也与疾病进展和急性加重密切相关。在COPD进展期间，在细菌和病毒感染期间，IL-17和IL-22具有不同的临床意义。靶向IL-17/IL-22通路的治疗策略（如IL-22补充疗法）在控制COPD急性加重方面显示出前景。因此，进一步探索靶向IL-17/IL-22通路以改善COPD患者临床结局的治疗策略，代表了一个有前景的未来研究方向。COPD中的细胞因子和生物标志物在评估疾病严重程度、预测治疗反应和监测疾病进展方面具有重要作用。例如，IL-33、suPAR和miRNA等标志物有助于区分疾病的不同阶段和严重程度，而嗜酸性粒细胞和NLR可用于预测治疗反应和急性加重风险。未来的研究应进一步验证这些生物标志物的临床效用，并探索它们在个性化治疗中的潜力。通过整合多种生物标志物，可能可以开发出更精确的COPD诊断和治疗策略。COPD是一种高度异质性的疾病，其复杂的病理生理机制和临床表现给临床试验设计带来了重大挑战。为了提高试验效率并实现个性化治疗，生物标志物和患者分层策略已成为关键工具。在炎症相关的生物标志物中，C反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原水平升高与急性加重风险增加显著相关，可用于识别高风险患者和调整治疗；白细胞计数升高也表明风险增加，特别是在存在多种共存炎症标志物的患者中；血嗜酸性粒细胞计数是预测吸入性糖皮质激素疗效的重要生物标志物，水平较高的患者可能获益更显著（197）。氧化应激相关标志物，如纤连蛋白1（FN1）在COPD患者的血清和肺组织中高表达，并与肺功能受损相关，可能指示疾病进展（197）；活性氧（ROS）与抗氧化防御系统失衡的标志物有助于评估疾病进展和治疗反应。其他预后标志物包括D-二聚体（水平升高与全因死亡率相关）和红细胞分布宽度（RDW，与急性加重风险增加相关，特别适用于对高血压患者进行分层）（132）。患者分层策略应整合临床特征和生物学机制。基于临床表型（例如，频繁加重型、肺气肿型）的分层由于表型重叠而受到限制；而基于基因型的分层则能实现更精确的靶向治疗。多种生物标志物（如C反应蛋白、纤维蛋白原和白细胞计数）的组合可显著提高分层准确性；通过血浆蛋白质组学识别的特定蛋白有助于早期识别快速进展的COPD。功能测试如6分钟步行距离（6MWD）是预测死亡率、住院率和急性加重风险的核心分层工具（198）。在试验设计实践中，生物标志物应优化分层，以符合最新GOLD指南中的个体化治疗目标（改善症状和降低未来风险）。靶向治疗试验应纳入表型特异性生物标志物（例如用于抗炎药物），以精确筛选患者；针对嗜酸性粒细胞的ICS治疗策略可根据计数水平进行调整，以提高疗效同时减少副作用。数据驱动技术，如机器学习模型（SuStaIn）和网络分析，可以识别疾病亚型和进展轨迹，为试验设计提供支持（175）。总的来说，生物标志物和分层策略的协同应用将推动COPD临床试验的精准发展。未来的努力应进一步验证生物标志物的临床效用，并探索新技术以推进精准医疗实践。COPD研究的临床转化面临多重挑战，其核心问题是动物-人类模型不匹配。首先，模型设计忽略了关键的临床变量；尽管COPD主要影响老年人，但研究主要使用年轻动物（如小鼠）（126）。性别因素也被忽视，实验动物以雄性为主，未能反映女性患者独特的病理生理机制。其次，病理生理机制存在物种差异。虽然香烟烟雾暴露模型可以模拟人类COPD的某些特征（例如炎症、上皮-间质转化），但炎症生物标志物表达（如IL-6、IL-8）和调节机制在物种间存在显著差异，人类特有的分子通路仍然知之甚少。治疗转化瓶颈突出：在临床前研究中有效的化合物（例如穿心莲内酯）在人体试验中常常失败，因为动物模型无法复制患者的个体差异和复杂病理（124）。技术限制也适用。在动物研究中成功的诊断工具（例如用于CCR2评估的PET成像）在人体中的敏感性/适用性存在疑问。实验参数（例如药物剂量、暴露时间）与临床实践之间的差异进一步削弱了结果的可靠性。已记录到急性肺损伤恢复期间化学反射敏感性的性别差异，但在COPD模型中未得到充分探索。通过纳入老年动物和平衡性别比例来优化模型的临床相关性；推进技术的临床适用性；以及建立人源化检测标准以桥接临床前-临床参数，是未来至关重要的努力方向。 更多结果和补充图表: DOI:10.3389/fimmu.2025.1651808 总结： 本文为COPD免疫机制的系统综述，检索近五年Web of Science和PubMed数据库中免疫与COPD的相关文献，围绕“免疫失调驱动COPD进展”的核心，分别阐述先天与适应性免疫的异常机制，总结现有治疗策略（药物、生物制剂、单细胞技术），并分析未来研究方向（精准分层、模型优化），旨在为COPD的免疫治疗提供理论依据。 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！

来源:《科学通报》2025,70(35) 心血管1.5级预防与“治未病”中药新药研发 蔡雅杰1,刘艳飞1,2,李逸雯3,王文婷4, 朱梦梦1,徐茜1,崔京1,张毅5,刘玥1* （1.国家中医心血管病临床医学研究中心,中国中医科学院西苑医院2.病证结合防治血管衰老重点研究室,中国中医科学院西苑医院3.中国中医科学院医学实验中心4.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院中医科5.同济大学附属第十人民医院） 心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是全球首要死因,在我国城乡居民死亡构成比中亦高居首位.面对其高复发率及传统二级预防的局限,以及一级预防实施面临的“知易行难”困境,填补心血管疾病预防链条关键空白的需求日益迫切.为此,我们创新性地提出“心血管1.5级预防”策略,该策略聚焦于已出现心血管早期器官损伤(如左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)､微量白蛋白尿､动脉僵硬度增加等)但尚未进展至明确CVD诊断的人群,旨在通过系统性筛查与个性化干预,延缓或逆转器官损伤进程,显著降低CVD发生率,实现真正的“关口前移”. 这一理念与中医“治未病”理论,尤其是其“欲病防微杜渐”的核心思想高度契合.“治未病”强调在疾病萌芽或潜在阶段进行干预,追求机体整体功能状态的平衡.近年来,基于“治未病”理论的中药新药研发,在融合现代药理学与循证医学方法的基础上,凭借中药多靶点､多途径整体调节的独特优势,展现出精准干预心血管早期器官损伤的巨大潜力,为心血管1.5级预防策略的落地实施提供了关键的科学工具和干预手段(图1). 1 心血管1.5级预防与中医“治未病” 1.1心血管1.5级预防与中医“治未病”理念的核心相契合 《心脑血管疾病防治行动实施方案(2023—2030年)》明确将“预防为主､中西医并重”作为核心工作方针.心血管1.5级预防策略的创新性在于其精准定位于一类关键人群:已出现可检测的早期心血管器官损伤(如LVH､微量白蛋白尿､动脉僵硬度增加等)但尚未达到CVD临床诊断标准的个体.其核心目标是,通过系统筛查和早期个性化干预,延缓甚至逆转器官损伤进程,从而有效降低CVD发病风险.中医“治未病”已形成较为完备的理论体系,是中医药传统理论的重要组成部分,主要包括3个方面(未病先防､既病防变､瘥后防复),分为4个层次(未病养生保健､欲病防微杜渐､已病早治防变和病后调摄防复).上述的策略理念与中医“治未病”理论中的“欲病防微杜渐”思想高度契合､本质相通.“欲病”状态,指疾病处于萌芽或初露端倪､尚未完全形成的阶段,强调在疾病迹象细微显现之时便采取措施,防止其发展恶化.“欲病防微杜渐”的核心诉求,正是心血管1.5级预防所追求的在“亚临床损伤期”(“欲病”)进行有效干预,阻断其向临床CVD(“已病”)的转变.中医的“欲病”状态,其客观化､可量化的具体表征,正与1.5级预防所聚焦的“早期心血管器官损伤”指标高度对应.这种理念层面的深度一致性,为中西医协同实施心血管1.5级预防奠定了坚实的理论基础. 中医“治未病”的理论精髓与丰富方法,能够显著赋能和优化心血管1.5级预防的实践:(1)整体观念拓展干预维度:1.5级预防侧重于生物标志物筛查和靶向干预.中医“治未病”的整体观则强调人体是一个有机整体,并注重人与自然､社会的和谐统一.这引导我们在风险评估和干预设计中,不仅关注器官损伤指标,也需纳入个体的整体功能状态､体质特点､情志因素及生活方式环境等,从而提供更全面的健康维护方案,更契合医学维护健康的根本宗旨.(2)辨证论治提升干预精准性:西医干预常基于危险因素分层或统一指南.中医“治未病”的核心方法是辨证论治,通过望闻问切四诊合参进行体质辨识与证候判定.这使干预能够高度个体化.例如,针对同是颈动脉内膜增厚的早期损伤,中医可区分血瘀､痰阻或痰瘀互结等不同证型,分别采用活血､化痰或活血化痰等针对性干预策略(如中药､针灸､特定导引功法),显著提高早期干预的精准性和有效性.(3)多样方法丰富干预手段:中医“治未病”拥有包括个性化药膳茶饮､导引功法(如八段锦､太极拳)､针灸推拿以及中药复方等在内的丰富干预手段.多项研究已证实,这些方法在改善早期心血管器官损伤方面具有潜力,例如改善动脉弹性､调节血脂､缓解心肌肥厚等.这为心血管1.5级预防提供了多样化的､可选择的且部分具有“简便廉验”特点的干预选项,尤其适合长期预防性应用. 因此,将中医“治未病”理论(尤重“欲病防微杜渐”)及其方法体系深度融入心血管1.5级预防策略,不仅是理念上的自然契合,更能从评估维度､干预精准性和手段多样性等方面全面优化该策略,是实现心血管健康关口前移､提升早期干预效果的理想路径. 1.2心血管1.5级预防为中医“治未病”量化评估提供科学基石 中医“治未病”虽理念先进,但其在实践应用和科学研究中面临核心瓶颈:如何客观界定“欲病”状态?如何量化评价“治未病”干预的疗效?传统中医主要通过症状､体征和体质辨识进行判断,主观性强,标准模糊,难以满足现代医学对精准干预和循证评价的要求.心血管1.5级预防策略的提出,为解决这一瓶颈提供了关键的量化框架和科学路径. 心血管1.5级预防明确定义了“早期心血管器官损伤”这一亚临床状态及其具体､可测量的生物医学指标.这些指标包括:(1)早期心脏损伤:左心室肥厚(通过心电图/超声心动图检测).(2)早期肾脏损伤:微量白蛋白尿的出现,估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降.(3)早期大动脉损伤:动脉僵硬度增加(如脉搏波传导速度),早期动脉粥样硬化(如颈动脉内膜中层厚度增厚).(4)微循环损伤:微血管功能障碍,毛细血管稀疏(如眼底镜观察).这些客观､定量的指标,为中医“欲病”状态提供了核心的､可标准化的病理生理学内涵和评价标尺.中医“治未病”理论将疾病分为“未病”“欲病”“已病”和“病后”四层次.“欲病”在中医理论中指疾病处于萌芽､征兆初显但尚未成形的阶段,常表现为特定的体质偏颇(如气虚､痰湿､血瘀)和潜在的病理生理变化.心血管1.5级预防所聚焦的“早期器官损伤”,正是“欲病”状态在现代医学视角下的具体体现和可量化表征.例如,LVH､微量白蛋白尿或颈动脉内膜中层厚度增厚,即可视为心系､肾系或脉系“欲病”的客观指征. 基于此对应关系,心血管1.5级预防有力地推动了“治未病”的定量化和现代化:(1)“欲病”状态的界定得以量化:“欲病”状态不再是纯主观或模糊的描述,而是可以(部分)通过上述早期器官损伤指标进行客观识别和量化界定.例如,符合特定心血管1.5级预防筛查标准(如存在LVH或eGFR轻度下降)的个体,可被客观识别为心血管领域的“欲病”人群.(2)“治未病”干预的疗效评价得以量化:干预(如中药､生活方式调整)是否有效“治未病”(即阻止疾病发展),核心评价指标即可设定为这些早期器官损伤指标的改善或稳定.这为基于“治未病”理论的中药新药研发提供了明确､客观､可测量的临床终点. 因此,心血管1.5级预防不仅与中医“治未病”理念契合,其引入的量化指标体系,更是破解了“治未病”理论在状态界定和疗效评价上的难题,为“治未病”的现代化实践和基于此的中药新药研发奠定了坚实的基础,实现了中西医预防医学在量化层面的深度交融. 1.3中医“治未病”的理论与方法赋能心血管1.5级预防的独特优势 心血管1.5级预防策略以早期器官损伤的识别与干预为核心,其实践模式多侧重于生物标志物筛查和基于指南/危险分层的标准化干预.中医“治未病”理论体系所蕴含的深邃智慧和丰富方法,则能系统性弥补西医模式的局限性,从评估维度､干预策略和手段选择等层面显著丰富并优化心血管1.5级预防的实践. 首先,心血管1.5级预防多从疾病本身研究,而忽略了疾病的载体–人的因素,而中医“治未病”理论以整体观念为指导,致力于维持机体整体功能状态平衡,这引导我们在评估心血管风险时,不仅关注器官损伤的客观指标,还需系统评估个体的整体功能状态､体质类型(如气虚､痰湿､血瘀)､情志心理因素(如焦虑､抑郁)以及生活方式､环境适应能力等.这种多维度的､以“人”为中心的综合评估,能更全面地识别风险根源,为制定融合生物-心理-社会因素的整合性健康维护方案奠定基础,更契合现代健康观.其次,与人体健康状态相关的表征参数复杂多样,任何单一的参数均难以全面､准确地描绘机体状态,而中医“治未病”着眼于整体,通过望､闻､问､切中医四诊手段全面收集资料,并结合体质辨识以确定证候,进而辨证论治实现个体化干预,可提高心血管1.5级预防的精准性和有效性.最后,中医“治未病”具有丰富的干预方法,如个性化药膳､茶饮指导,八段锦､太极拳､五禽戏等运动干预,针灸､推拿治疗,药物干预等,其在改善早期器官损害已获得多项研究支持,可丰富心血管1.5级预防. 综上,将中医“治未病”的整体观､辨证论治精髓及其丰富多样的干预手段融入心血管1.5级预防框架,绝非简单叠加,而是通过引入“以人为本”的评估视角､“同病异治”的精准策略､“简便安全”的多元手段,系统性弥补当前西医预防医学模式的不足,显著提升该策略在风险识别､干预精准性､长期依从性及整体效能方面的水平,是实现心血管疾病高效早期防控的优化路径. 2 “治未病”中药新药研发助力心血管1.5级预防 2.1“治未病”中药新药研发助力早期干预 心血管早期器官损害如动脉粥样硬化､微循环障碍等发病机制复杂,往往始于慢性炎症及代谢紊乱等多个环节.多项研究发现,中药可通过PI3K/AKT/mTOR､PPARγ-LXRα和MAPK/ESRK1/2等多条信号通路调节脂质代谢､通过作用于NF-κB､JAK-STAT和NLRP3等调控炎症反应.LVH是早期心血管器官损害的重要表现之一,由机械负荷及神经内分泌等因素驱动,其中ERK信号通路的过表达会加速LVH的发生发展,中药通过抑制Ras/ERK1/2信号通路降低左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)从而缓解LVH.肾脏作为心血管系统的重要终末器官,其早期损伤常常表现为尿微量白蛋白/肌酐比值升高及eGFR下降,有效控制蛋白尿不仅可延缓eGFR的下降,还可显著降低CVD风险和全因死亡率.一项回顾性队列研究提示,在西医常规治疗基础上加用中药,可改善尿白蛋白/肌酐比值和eGFR,保护肾功能.此外,与西药相比,中药在长期服用过程中的毒副作用较低,耐受性和安全性较好,更适合用于CVD的长期预防干预,符合心血管1.5级预防的需求. 2.2“治未病”中药新药研发助力个体化治疗 “辨证论治”和“体质学说”是中医学理论中独具特色的重要内容,可根据个体的证候和体质特点制定个性化的干预方案,其运用到“治未病”中药新药研发中以达个体化治疗,将提高心血管1.5级预防的精准性和有效性.中医证候与体质类型和早期心血管器官损害相关.颈动脉内膜中层厚度在健康人群和不同中医证候之间差异显著,其中血瘀证组内膜中层厚度最高,其次是痰瘀互结组,痰阻组次之,健康组最低,采用具有活血化痰功效的中药可显著改善颈动脉内膜中层厚度.舌诊是中医辨证的重要依据之一,具有瘀点舌象的患者双侧踝臂脉搏波传导速度更高,可作为动脉硬化的可行预测指标.瘀点舌常作为血瘀证的重要表征,在排除混杂因素后,瘀血体质与2型糖尿病患者的外周动脉疾病之间存在相关性.国医大师尚德俊临证中,巧用活血功效的中药治疗外周动脉硬化疾病,取效满意.异丙肾上腺素醇给药并结合高温高湿､高脂饮食后,诱导的痰湿型心肌损伤小鼠中,LVH及纤维化加重,其机制可能与痰湿干扰了甘油磷脂代谢和精氨酸-脯氨酸代谢有关,而具有健脾化湿功效的四君子汤可改善心肌肥厚及心功能.视网膜病变是微循环障碍的表现之一,在调整了其他风险因素后,阳虚体质的患者出现视网膜病变的可能性显著降低,气阴两虚证是视网膜病变人群的常见证候.结合辨证论治和体质学说,不仅利于辨证施方,还助于推测不同证候患者早期心血管器官损伤的易感性,进而提高心血管早期器官损伤治疗的精准性和有效性,助力心血管1.5级预防. 3 “治未病”中药新药在心血管1.5级预防中的应用 3.1中药复方 “治未病”中药复方因其多靶点､多途径的整体调节作用在心血管1.5级预防中具有独特优势.早期心脏损伤主要表现为LVH及心肌收缩和舒张功能下降.有平肝潜阳功效的葛丹降压汤由钩藤､丹参､葛根､杜仲､夏枯草和牛膝组成,通过抑制Ras/ERK1/2通路的表达降低左心室质量指数,缓解LVH.一项多中心随机对照临床试验(randomized controlled trial,RCT)显示,口服通脉养心丸12周可降低左心室舒张末期容积指数,改善心脏舒张功能,该药已上市临床应用,气阴两虚兼血瘀证的心血管患者可参考使用.早期肾功能损害以eGFR降低和微量蛋白尿为特征.温肾阳汤具有温补肾阳功效,RCT研究显示其可升高辨证为肾阳虚证的慢性肾病患者的eGFR并缓解肾阳虚症状,同时,在另一项RCT研究中,在服用益气培源颗粒28天后,相较于对照组,观察组患者eGFR改善明显.由16种草药构成的益肾化湿颗粒,可调节肠道菌群,增加有益菌丰度､减少病原菌,降低24h蛋白尿.在常规治疗基础上,加用渴络欣胶囊降低了糖尿病肾病患者微量白蛋白尿,且安全性良好,渴络欣胶囊和益肾化湿颗粒均已上市临床应用. 大动脉早期损伤可能会出现动脉僵硬度增加和外周动脉的早期动脉粥样硬化.降脂脉安颗粒由黄芪､丹参､泽泻､决明子､山楂､麦芽､荷叶组成,在西医常规治疗基础上,加用降脂脉安颗粒,不仅可降低血脂水平(包括total cholesterol(TC)､triglyceride(TG)､low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)､apolipoprotein B(ApoB)和non-high-density lipoprotein cholesterol(非HDL-C)),颈动脉内膜中层厚度､颈动脉斑块厚度和面积均显著减少.一项纳入14篇临床研究的meta分析显示,具有活血通络功效的中药配方可降低颈动脉内膜中层厚度和斑块评分,其有效性及安全性均优于单独使用西药治疗.动脉损伤致远端缺血,可参考中医厥阴病“寒凝血瘀”的治法,一项对以厥阴病理论立意治疗动脉损伤的方药如当归四逆汤､乌梅丸等进行的系统评价结果显示,其可提高踝臂指数,改善血管功能.血管钙化作为动脉早期损伤的表现之一,目前尚无特异性的治疗药物,我们课题组研究发现,具有活血解毒功效的丹连通脉方可通过调节CCN3/NOTCH信号轴抑制炎症反应改善血管钙化. 微循环损伤常常表现为微血管功能障碍和毛细血管稀疏,阳虚寒凝是临床微循环障碍人群的常见中医证候.中心静脉血氧饱和度､中心静脉-动脉二氧化碳分压差､动脉乳酸､脉搏灌注指数､毛细血管再充盈时间和皮肤斑驳评分等是评估早期微循环功能的核心指标,一项RCT研究发现,具有温阳散寒功效的中药复方温阳败毒饮可显著改善上述指标,从而改善患者预后.一项纳入11个RCT共计1075名患者的系统评价结果显示,在常规治疗基础上,加用具有温阳益气功效的麝香保心丸,可有效降低冠脉微血管功能障碍患者的微血管阻力指数､提高冠脉血流储备. 3.2单味中药 异附子碱是从单味中药钩藤中提取的主要四环氧吲哚生物碱之一,可通过激活Nrf2并抑制MAPK通路改善去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥大,具有抗氧化作用.丹参及其有效成分可抑制糖尿病小鼠促炎因子､细胞外基质积累并激活PPAR-γ来减轻肾脏肥大和蛋白尿,减缓肾损伤.黄芪是临床常用药物,多项研究发现,黄芪及其提取物可作用于PERK-ATF4-CHOP和IRE1/XBP1等多条信号通路减少蛋白尿､提高eGFR,改善肾功能. 动脉硬化影响组织和器官血供,导致出现相应临床症状.银杏叶具有活血化瘀之效,一项随机对照试验发现,银杏叶提取物可降低脑动脉硬化患者血瘀症量表､头晕障碍量表和眩晕视觉模拟量表评分,且不良反应少.动脉粥样硬化是一种由脂质沉积和炎症引起的慢性疾病,部分中药可以通过靶向改善脂质代谢和抑制炎症治疗动脉粥样硬化.在高脂饮食喂养的LDLR–/–小鼠中,灵芝孢子粉三萜促进巨噬细胞ABCA1/G1介导的胆固醇外排来减少泡沫细胞,减轻动脉粥样硬化和主动脉钙化.而龙胆苦苷通过SIRT1/Nrf2途径抑制ROS依赖的NLRP3炎症小体激活,发挥抗动脉粥样硬化的作用. 微循环障碍是心血管早期器官损害的重要表现之一,以往冠心病的研究和治疗多集中于心外膜大血管,对冠脉微循环障碍引起的微血管性心绞痛研究有限,而现有西药疗效有限,中药在这方面具有显著优势.多项研究表明,中药及其提取物如人参皂苷､葛根素注射液可通过保护血管内皮､上调血管活性物质以维持冠脉微血管舒张功能,降低血管阻力.除冠脉微血管外,中药对外周微血管亦有调节作用.莪术萜烯内酰胺通过抑制NF-κB､VEGFR2及其下游Src､Erk1/2､Akt和mTOR的磷酸化,发挥抗炎和抗血管生成作用,改善视网膜微血管功能,治疗视网膜病变.综上所述,单味中药在CVD的1.5级预防中具有广泛的应用前景.通过深入研究单味中药的功效和机制,可为CVD的早期预防和治疗提供更多的科学证据和临床选择. 4 挑战与机遇 将“治未病”中药新药研发融入心血管1.5级预防策略,为CVD风险的前移管理提供了新范式,但在落地实施中面临多重挑战,同时也伴随着显著的机遇. 首先,标准化与科学化难题.中药复方成分复杂､作用机制模糊(多靶点协同效应不明)､药材质量批次间波动大,制约了疗效的稳定性和新药研发的科学性.但现代生物技术(单细胞测序､类器官模型､空间转录组)为深入解析中药“成分-靶点-通路-效应”网络提供了强大工具.例如,利用心肌类器官模型模拟LVH进程,可高通量筛选抗肥大中药单体或有效组分群,并精准阐明其作用机制.构建“中药成分-靶点-通路-早期损伤标志物”网络,探究活血化痰类中药通过调控NF-κB､PPARγ等通路改善颈动脉内膜中层增厚的作用机制.结合网络药理学预测和生物效价检测,建立基于明确活性成分群和关键药效指标的“指纹图谱-生物效价”双重质控体系,是提升中药新药质量一致性和作用机制透明度的有效路径. 其次,高质量临床证据不足.现有支持中药干预心血管早期器官损伤的临床研究相对较少,且多聚焦替代终点(如LVMI､eGFR､蛋白尿),缺乏以心梗､卒中､心血管死亡等硬终点评价的长期疗效数据,证据级别和说服力有待提升.国家政策(如《“十四五”中医药发展规划》明确支持“治未病”结合现代预防医学)和国家科技重大专项(四大慢病专项)为大规模､长周期､终点驱动的高质量临床试验提供了保障.应优先设计以延缓/逆转早期器官损伤为核心中间指标､以降低主要心血管事件为最终硬终点的注册性临床试验.同时,积极利用医保大数据､电子健康档案等开展真实世界研究,补充RCT证据,形成更完整的证据链.严格遵循国际临床研究规范(如Consolidated Standards of Reporting Trials(CONSORT)､Standard Protocol Items:Recommendations for Interventional Trials(SPIRIT))是提升数据可靠性和国际认可度的关键. 最后,筛查成本高与依从性瓶颈.1.5级预防依赖早期心血管器官损伤的筛查(如血管超声､脉搏波传导速度),技术成本高､基层普及率低,限制了目标人群的广泛覆盖.同时,人群对“未病/欲病”状态认知有限,主动筛查和长期干预的依从性差.利用中医药“简便廉验”的优势,使用已验证的中医证候及体质辨识量表(如血瘀､痰湿体质评分)和便携式AI工具(如舌象分析仪､脉诊设备),结合低成本指标(如踝臂指数､问卷风险评估),在社区初步筛选高风险人群.将高风险人群精准引导至上级医院进行更精密的西医检测,形成“中医初筛-西医精查”的阶梯式路径,可显著降低整体筛查成本､提高可及性.加强公众健康教育,强调“欲病(早期损伤)可防可治”,并结合移动健康数智技术进行个性化健康管理和用药提醒,是提升长期干预依从性的重要方向.政策层面推动将关键筛查项目(尤其结合中医简便方法)纳入公共卫生服务或医保覆盖范围也至关重要,国家心脑血管疾病防治实施方案鼓励中西医结合的预防策略,未来将助力筛查项目医保覆盖的落实. 尽管挑战重重,但通过深度融合现代科技(解析机制､提升质控､赋能研究)､充分利用政策红利(支持高质量研究)､发挥中医药特色优势(简便筛查､个体化干预)并优化资源配置(阶梯筛查､医保覆盖),基于“治未病”理论的中药新药研发必将为心血管1.5级预防策略的落地提供更坚实的科学基础和更有效的干预工具,最终助力实现心血管健康的关口前移,为全球CVD防控事业提供具有中医智慧的中国方案. 版权声明：本文来源于《科学通报》2025,70(35)。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本公众号文章、图片、视频版权归原作者所有，仅供学习参考，如有侵犯版权请联系中药大品种联盟秘书处，我们将及时回复。 中药大品种联盟秘书处联系方式： 邮箱：bbtcml@163.com 电话：84099077 热门文章推荐，点击即可阅读 《我国中药新药临床研究技术指导原则演变､现状和展望》 《真实世界数据在中药研究中的应用与展望》 《2000万成果转化落地！中山一院携手康臣药业推动院内制剂“白花紫莲颗粒”迈向产业化》 特别提示 由于公众号平台更改了分发机制，不再按照时间显示，而是按权重随机推送，如您没有对我们公众号设为星标，也很少点在看，权重会降的非常低，有可能看不到我们的推文内容了。 如果大家觉得我们的内容还不错，还想每天看到更多文章，请大家动动手： 1.将“大品种联盟”公众号设为星标⭐ 2.看完文章，在文末右下角给我们点下“在看” 3.点击左下角 “分享”，更欢迎您的留言评论。 ▼▼▼点击阅读原文，查看历史消息

——关注TCM-Room——今天为大家分享沈阳药科大学中药学院孟大利教授团队联合辽宁省人民医院李志涵主任团队发表在《Phytomedicine》（IF=8.3）上的研究，题目为《Targeting DEP-1 to regulate ERK/PPARγ dephosphorylation: multi-omics unravels dehydrocavidine’s mechanism for attenuating hepatic fibrosis》。该研究通过多组学技术（代谢组学、转录组学、蛋白质组学）系统解析了中药毛黄堇活性成分脱氢卡维丁（DC）的抗肝纤维化机制，首次证实 DC 通过靶向 DEP-1，调节 ERK1/2 与 PPARγ 的去磷酸化，抑制肝星状细胞活化，为肝纤维化治疗提供了新的候选药物与特异性靶点。 【主要内容】 一、研究背景：肝纤维化的治疗困境与中药活性成分的潜力 肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化、肝癌的关键中间环节，其核心病理特征为肝星状细胞（HSCs）异常活化、胶原纤维过度沉积及肝脏代谢紊乱。目前临床治疗以病因干预（如抗病毒、抗炎）为主，缺乏直接抑制肝纤维化进展的特效药物，寻找作用于新靶点的抗纤维化药物迫在眉睫。 毛黄堇作为传统中草药，民间常用于治疗肝炎、肝硬化等疾病，其主要活性成分为异喹啉生物碱，具有结构新颖、药理活性多样的特点，是挖掘抗肝纤维化药物的重要资源。脱氢卡维丁（DC）是毛黄堇的特征活性成分，但其抗肝纤维化的具体靶点与分子机制尚未明确。本研究通过多组学整合策略，旨在揭示 DC 的作用靶点与核心调控通路。二、核心研究思路：多组学导向的靶点发现与机制解析 研究采用 “体内外活性验证→多组学筛选通路与靶点→分子机制验证” 的逻辑链，层层递进阐明 DC 的抗肝纤维化机制：DC（脱氢卡维丁）→靶向 DEP-1（蛋白酪氨酸磷酸酶）→上调 DEP-1 表达→促进 ERK1/2 与 PPARγ 去磷酸化→抑制肝星状细胞活化→减少胶原沉积与炎症反应→缓解肝纤维化三、研究核心内容与关键数据（一）DC 的抗肝纤维化活性：体内外实验验证 体内实验（CCl₄诱导小鼠肝纤维化模型）： DC 处理后，小鼠肝脏纤维化系数显著降低，肝组织病理损伤（肝细胞坏死、炎性浸润）明显减轻； 血清炎症因子（TNF-α、IL-6）水平下调，肝组织中胶原纤维沉积（Masson 染色）显著减少； 肝星状细胞活化标志物 α-SMA、Collagen-1 的蛋白表达显著下调，部分指标优于阳性对照药，证实 DC 可在体内抑制肝星状细胞活化、延缓肝纤维化进程。 体外实验（TGF-β1 诱导 LX-2/HSC-T6 肝星状细胞模型）： CCK-8、EdU 实验显示，DC 以剂量依赖性方式抑制活化肝星状细胞的增殖； Transwell 迁移实验证实，DC 显著降低肝星状细胞的迁移能力； qPCR 与 Western blot 验证显示，DC 下调 α-SMA、Collagen-1 的 mRNA 与蛋白表达，与体内实验结果一致，明确其直接抑制肝星状细胞活化的作用。（二）多组学整合分析：锁定 PPAR 通路与 DEP-1 靶点 代谢组学分析（血清样本）： 检测到造模与 DC 给药后血清中多个差异代谢物（如脂类、氨基酸、胆汁酸），富集到脂代谢、氨基酸代谢等相关通路，提示 DC 可改善肝纤维化相关的代谢紊乱。 转录组学分析（肝组织样本）： 筛选出造模与给药后的差异表达基因，除代谢相关通路外，显著富集到 PPAR 通路（对代谢、炎症、细胞分化具有关键调控作用）； 整合代谢组与转录组数据，筛选出 47 个与 PPAR 通路显著相关的差异代谢物，富集到 5 条密切关联的代谢通路，证实 PPAR 通路是 DC 发挥作用的核心通路。 靶点筛选与验证（Lip-MS 蛋白质组学 + 反向对接）： 采用 Lip-MS 蛋白质组学技术筛选 DC 的直接互作蛋白，结合 PharmMapper 数据库反向对接预测，锁定蛋白酪氨酸磷酸酶 DEP-1（PTPRJ）为潜在靶点； DARTS（药物亲和反应靶标稳定性实验）与 CETSA（细胞热迁移实验）验证显示，DC 可直接结合 DEP-1 并提高其热稳定性，证实 DEP-1 是 DC 的直接作用靶点。（三）分子机制验证：DC 通过 DEP-1/ERK1/2/PPARγ 通路发挥作用 DC 对 DEP-1 及下游通路的调控： Western blot 显示，DC 处理后，肝星状细胞中 DEP-1 蛋白表达显著上调，ERK1/2 与 PPARγ 的磷酸化水平（p-ERK1/2、p-PPARγ）显著下调，提示 DC 可能通过 DEP-1 促进两者去磷酸化。 DEP-1 的必要性验证（siRNA 敲低实验）： 用 siRNA PTPRJ 敲低 DEP-1 表达后，DC 下调 ERK1/2 与 PPARγ 磷酸化的效果显著减弱； qPCR 与免疫荧光结果显示，敲低 DEP-1 后，DC 对 α-SMA、Collagen-1 的抑制作用明显减弱，肝星状细胞活化无法被有效抑制，证实 DC 的抗纤维化作用依赖 DEP-1。 ERK1/2 的介导作用（过表达实验）： 利用 LM22B-10（ERK1/2 磷酸化激活剂）过表达 ERK1/2 磷酸化后，DC 下调 PPARγ 磷酸化的效果显著减弱； 同时，DC 抑制肝星状细胞活化的能力也明显降低，证实 ERK1/2 是 DEP-1 调控 PPARγ 磷酸化的关键介导分子，DC 通过 “DEP-1→ERK1/2→PPARγ” 通路发挥作用。四、研究结论 脱氢卡维丁（DC）是毛黄堇中具有显著抗肝纤维化活性的天然成分，可在体内外抑制肝星状细胞活化、减少胶原沉积、改善肝脏代谢紊乱； DC 的核心作用靶点为蛋白酪氨酸磷酸酶 DEP-1，其通过上调 DEP-1 表达，促进 ERK1/2 与 PPARγ 去磷酸化，阻断肝星状细胞活化信号； 多组学整合分析（代谢组 + 转录组 + 蛋白质组）为 DC 的靶点发现与通路解析提供了关键支撑，证实 PPAR 通路是其发挥作用的核心通路。五、研究意义理论突破 ：首次揭示 DEP-1 作为肝纤维化调控新靶点的作用，阐明 “DEP-1/ERK1/2/PPARγ” 通路在肝星状细胞活化中的调控机制，丰富了肝纤维化的分子病理网络认知；药物研发价值 ：明确 DC 为抗肝纤维化的潜在候选药物，其作用靶点（DEP-1）特异性强，为肝纤维化的靶向治疗提供了新方向；研究方法创新 ：展示了 “多组学整合 + 反向对接 + 分子验证” 的中药活性成分机制研究范式，为中药现代化研究提供了高效可行的技术路线；中药资源开发 ：为毛黄堇的临床应用提供了科学依据，推动传统中草药活性成分的开发与临床转化。 图1 动物实验结果 图2 体外抗肝纤维化实验结果 Fig. 3 血清代谢组学实验结果 图4 肝组织转录组学实验结果 图5 整合分析结果 图6 脱氢卡维丁作用靶标筛选及验证 图7 脱氢卡维丁通过DEP-1/ERK1/2/PPARγ通路抑制LX-2活化 图8 脱氢卡维丁通过ERK1/2/介导DEP-1对PPARγ磷酸化的调控 END 往期精彩回顾 TCM-Room：传播中药知识，报道突出成果——新起点-新希望 Organic Letters(IF=5.0)：特征分子网络策略解析植物药物质基础研究 Chem Eng J (IF=13.2)：自组装天然黄酮纳米药物治疗急性肺损伤-线粒体修复驱动肺泡巨噬细胞重编程的治疗新策略 STCM：中药苍术-基于代谢组学的物种识别与质量标志物筛选 Nat Commun(IF=15.7)：从中药组分到免疫激活-人参皂苷 Rh2 赋能纳米疫苗重塑肿瘤微环境 破解中药疗效的“黑匣子”：血清药物化学引领现代研究新突破 【中药自组装】超小自组装没食子酸基天然多功能防御网络用于草酸钙肾病治疗的研究 【中药自组装】：隐丹参酮-甘草酸自组装胶束的创制-痤疮治疗的高效靶向策略 中药自组装：山楂中多酚纳米自组装-突破传统吸收瓶颈的天然递送系统新发现 天然分子自组装纳米 “利剑”：木犀草素与甘草次酸自组装协同直击肝癌的靶向策略 Chem Eng J(IF=13.2)：甘草酸-小檗碱自组装中药水凝胶：一种用于溃疡性结肠炎直肠给药的创新治疗策略 Redox Biol(IF=11.9)| 五环三萜皂苷 Anemoside B4 通过重塑肠道菌群-代谢物轴改善结肠炎机制研究 Advanced Science(IF=14.1)：中草药天然产物自组装构建新型生物活性材料：从分子机制到生物医学应用的革新探索 ACS Nano(IF=15.8)| 中药自组装：黄芪多糖水凝胶负载姜黄素封装的牛膝超分子加速伤口愈合效用机制研究 Nat Commun(IF=15.7)：中药地黄基因组解析与梓醇生物合成机制研究获突破！ 扫二维码 关注我们 公众号｜Yoke学术 扫二维码 关注我们 公众号｜TCM-Room