DDC x TYH

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病（AD），现有的药物及手术只能改善症状而无法延缓疾病进程。 恢复大脑纹状体中的多巴胺合成，是帕金森病有前景的基因治疗策略。以往采用腺相关病毒（AAV）介导的芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）的单基因疗法仍依赖外源性左旋多巴，而多基因递送则受限于 AAV 载体严格的包装容量（不超过 4.7 kb）。而仅递送多巴胺合成中的两个限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族氨基酸脱羧酶（AADC），有望实现在 AAV 载体的包装容量限制内实现显著的治疗效果。 该研究通过新型腺相关转基因载体共递送酪氨酸羟化酶和芳香族L-氨基酸脱羧酶两种限速酶的基因，旨在实现患者脑内自主、持续的多巴胺合成，从而为帕金森病的病因干预提供了全新的思路。有望实现“一次给药、长期有效”的治疗效果，如果后续研究成功，将为全球数百万帕金森病患者提供一种全新的、可能从根本上改变疾病管理方式的治疗选择。 2026 年 6 月 10 日，上海交通大学刘军团队、西安交通大学林家骥团队和中南大学湘雅医院沈璐团队合作，在 Nature 子刊 Nature Medicine 上发表了题为：Dual-target gene therapy in Parkinson’s disease: a multicenter phase 1 trial 的研究论文。 该论文报道了帕金森病双靶点基因疗法 BBM-P002 的 I 期临床研究结果，显示出出良好的安全性和耐受性，高剂量治疗组显示出显著的临床获益。 信念医药开发了名为 BBM-P002 的 AAV 基因疗法，该疗法使用新型工程化 AAV 载体，共递送多巴胺合成的两个关键限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族氨基酸脱羧酶（AADC），通过注射到大脑纹状体，旨在实现“单次给药、长期有效”，促进多巴胺的内源性合成。 这项多中心、开放标签、剂量递增的 I 期临床试验，共纳入了 10 例中晚期帕金森病患者，旨在评估立体定向双侧壳核注射 BBM-P002 疗法后 52 周内的安全性和初步疗效。治疗剂量分别为 4.0×10¹¹ vg（队列1；n=1）、6.0×10¹¹ vg（队列2；n=2）、1.0×10¹² vg（队列3；n=2）和1.2×10¹² vg（队列4；n=5）。 该临床试验达到了主要终点，BBM-P002 在治疗后 52 周内表现出良好的安全性和耐受性，未出现剂量限制性毒性或与药物相关的严重不良事件。期间共报告了 23 例不良事件，但均判定与 BBM-P002 无关，且主要为轻度和短暂性。未见系统性毒性及具有临床意义的免疫原性。 此外，在高剂量组（1.2×10¹² vg）的 5 例患者，观察到了显著的临床获益，52 周随访时患者运动功能得到明显改善，“关期”运动功能评分平均改善 46%，“开期”评分平均改善 64%，每日无运动障碍的“开期”时间平均增加 3.3小时。此外，影像学检查也证实了患者多巴胺能神经通路功能得到恢复，且与运动功能改善结果显著相关。 综上所述，在这项 I 期临床试验中，BBM-P002 疗法安全且耐受性良好，支持其继续开展临床开发。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-026-04436-0 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击蓝字 ，关注我们 恢复纹状体多巴胺合成是一种有前景的帕金森病基因治疗策略。既往基于腺相关病毒介导的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）单药治疗仍依赖于外源性左旋多巴，而多基因递送则受到腺相关病毒严格包装容量的限制。针对酪氨酸羟化酶（TH）和AADC这两种限速酶的“双重策略”为实现自主多巴胺合成提供了可能。 2026年6月10日，上海交通大学刘军，西安交通大学Jiaji Lin和中南大学沈璐共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Dual-target gene therapy in Parkinson’s disease: a multicenter phase 1 trial”的研究论文。该研究报告了一项多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验的12个月主要安全性和耐受性结果，该试验评估了BBM-P002—一种新型腺相关病毒载体AAVT42—共递送组成型活性TH和AADC的效果。共纳入10名中晚期帕金森病患者，分别接受双侧壳核内输注，剂量分为4.0 × 10¹¹ vg（队列1；n=1）、6.0 × 10¹¹ vg（队列2；n=2）、1.0 × 10¹² vg（队列3；n=2）和1.2 × 10¹² vg（队列4；n=5）。 该试验达到了其主要终点，因为BBM-P002在治疗后12个月内显示出良好的安全性和耐受性特征。未出现剂量限制性毒性或与药物相关的严重不良事件。共报告23例不良事件，均被判定与BBM-P002无关，且主要为轻度、一过性。未观察到全身毒性及具有临床意义的免疫原性。在本项1期试验中，壳核内递送BBM-P002是安全且耐受性良好的，支持其后续临床开发。 基因治疗已成为一种有望在中枢神经系统内实现靶向性、持续性治疗效果的前沿策略。针对帕金森病（PD）的基因治疗临床试验已采用了多种策略，并显示出良好的安全性和耐受性特征。旨在递送编码生长因子（如GDNF、CDNF和NRTN）基因的神经保护策略，以促进多巴胺能神经元的存活与再生。尽管近期一项研究报告了基于腺相关病毒（AAV）的疗法AAV2-GDNF在治疗后18个月时具有令人鼓舞的安全性和潜在的临床获益，但神经保护方法在历史上显示出不一致的结果，部分原因归因于在疾病晚期阶段对存活的黑质末梢的需求。另一种策略则侧重于通过AAV介导的谷氨酸脱羧酶基因递送，实现基底节神经环路的功能恢复。虽然该方法增强了局部GABA能抑制作用以重新平衡环路活动，并已带来临床改善，但它并未解决根本的纹状体多巴胺缺乏问题。 研究最为广泛的策略旨在恢复纹状体多巴胺的合成，以纠正功能异常的基底节输出。初步临床试验采用了AAV递送的芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）（官方基因符号：DDC）来增强左旋多巴的转化。基于AADC的疗法虽已显示出剂量依赖性获益，但仍依赖于波动性的外周药物水平。为规避这一问题，一项继发试验验证了利用慢病毒载体共递送三基因盒——酪氨酸羟化酶（TH）、AADC和三磷酸鸟苷环化水解酶I以进行从头多巴胺合成的概念。该三基因策略显示出长期安全性和持续的运动功能改善。然而，慢病毒的整合特性引发了关于插入突变和致癌作用的长期安全性担忧，同时可能诱发更复杂的免疫应答。 图1.队列4的运动功能和18F-FDOPA PET成像结果评估（摘自Nature Medicine ） AAV优越的安全性和生物分布特征使其成为体内基因治疗的主要平台。然而，其约4.7kb的严格包装容量限制阻碍了全长三顺反子盒的递送。因此，作者假设一种仅递送多巴胺生物合成中两种限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）和芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）的双基因策略，可以在AAV包装容量内提供有效的治疗效果。作者开发了BBM-P002，这是一种具有“双重优化”策略的新型基因治疗候选药物。首先，作者改造了有效载荷，使其共表达AADC和一种在N端缺失90个氨基酸的TH变体（TH90del）。该截断去除了负责负反馈调节的调控结构域，从而绕过儿茶酚胺介导的抑制作用，实现持续、高效的多巴胺生成。其次，作者将该优化后的有效载荷封装于AAVT42中，这是一种相较于传统血清型具有更优神经元趋向性和更广泛实质扩散能力的新型工程化衣壳。 在此，作者报告了一项多中心、I期临床试验的12个月安全性、耐受性和初步疗效结果，该试验对10名中度至晚期帕金森病患者进行了双侧壳核内递送BBM-P002的治疗。 来源：brainnews 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41591-026-04436-0 威斯金生物 WESKIN 重庆威斯金生物医药科技有限公司（简称“威斯金生物”）旨在建立西南地区首家以“脑神经退行性疾病早期精准检测”为特色的高端精准医学中心，公司组建了以国际领先水平的全自动免疫分析技术、多基因PCR array芯片技术、高灵敏度微流控多靶标检测技术、基因编辑及AI分析技术为核心技术的临床免疫实验室，集脑神经退行性疾病创新诊断技术研究、阿尔茨海默病生物标志物试剂开发、创新成果转化及第三方医学检验服务于一体，实行“国际领先高端检测技术引进+自主知识产权创新技术自研”并举的发展策略，致力打造国际化、标准化高端临床检测平台，推动临床脑神经退行性疾病精准诊断市场的合规化与标准化。 公司以“一中心+两基地”的模式，在重庆脑与智能科学中心、重庆生物医药研发产业园、北京大兴设有完善的研发基地以及IVD万级净化生产基地以及阿尔兹海默症（AD）新药开发研究基地，依托AD药物开发模型工具，致力于AD新药的研究与开发，推动AD诊疗领域的发展。公司现已与多家医院建立良好的合作关系，致力于推动个性化精准医学临床诊断技术的创新与应用，助力医疗卫生事业的发展。 威斯金生物以创新为驱动，通过自主创新和产学研合作，不断攻克“卡脖子”医检技术，催生新技术和新产品应用于脑神经退行性疾病及肿瘤等重大疾病的早期筛查、精准检测、辅助治疗、预后监测等环节，助力精准医学检测技术的全面落地及普及，造福更多患者，为“健康中国”战略的实现贡献力量，为医疗行业的发展注入新的活力和动力。 往期回顾 脑内垃圾怎么倒？《Cell》推翻传统认知：神经元蛋白走"最近出口"，且不同脑区各有"专属下水道" EHJ | 首都医科大学王云龙等发现，非房颤心律失常同样推高痴呆风险，累积暴露呈剂量-反应关系 Adv. Sci.｜雷文亮/陈功教授团队全球首个非人灵长类研究证实——NeuroD1基因疗法可逆转阿尔茨海默症 威斯金医学 询恰热线丨400-661-5168 版权声明：除原创内容及特别说明之外，推送稿件部分文字及图片均来自网络及主流媒体。如认为有侵权内容，请联系我们删除。 END

引言 帕金森病被称为“不死的癌症”，我国60岁以上人群患病率高达1.37%。对于中晚期患者来说，药效减退、“开关现象”带来的“关期”僵直与震颤，往往比疾病本身更折磨人。现有药物和手术只能缓解症状，却无法阻止神经元退化，患者长期陷入“吃不吃药都难受”的困境。 2026年6月，国际顶级医学期刊《Nature Medicine》（IF=50，Q1）在线发表了上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科刘军教授团队的突破性研究：全球首个针对帕金森病双靶点基因治疗的I期临床试验结果。这项由瑞金医院牵头、联合湘雅医院、空军军医大学等多中心完成的研究，为数百万帕金森病患者带来了“一次给药、长期有效”的全新希望。 从“单兵作战”到“双靶协同”：重新定义治疗逻辑 传统帕金森病治疗的核心是补充外源性左旋多巴，但长期使用会导致药效波动、异动症等副作用。既往的基因治疗尝试聚焦于单一基因——芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC），试图增强脑内将左旋多巴转化为多巴胺的能力，但仍未摆脱对患者持续服药的依赖。 刘军教授团队提出的“双靶点策略”，直击多巴胺合成的“卡脖子”环节：通过新型腺相关病毒载体AAVT42，同时递送酪氨酸羟化酶（TH）和AADC两种关键限速酶的基因。这就好比在大脑纹状体内重建了一个“微型制药厂”——无需外源性药物，就能自主、持续地合成多巴胺，从病因层面实现干预。 这一设计突破了腺相关病毒严格的包装容量限制，实现了多基因的精准共递送，为神经退行性疾病的基因治疗提供了全新范式。 I期临床数据亮眼：安全且有效，高剂量组获益显著 这项多中心、开放标签、剂量递增的I期临床试验，共纳入10例中晚期帕金森病患者，接受立体定向双侧壳核注射BBM-P002，并进行了长达52周的随访。研究结果令人振奋： 安全性全面验证： 所有剂量组均未发生与药物相关的严重不良事件； 无剂量限制性毒性和全身性毒性反应； 报告的23起不良事件均为轻度、一过性，且被判定与药物无关； 未观察到有临床意义的免疫原性反应，证明了该疗法的良好耐受性。 初步疗效展现潜力： 在高剂量组（1.2×10¹² vg，共5例患者）中，临床获益尤为显著： “关期”运动功能评分平均改善46%：意味着患者在药效消退、症状最重的时段，运动能力大幅提升； “开期”运动功能评分平均改善64%：即在药效最佳状态下，患者的控制能力进一步增强； 每日无运动障碍的“开期”时间平均增加3.3小时：直接提升了患者的生活质量，减少了“关期”僵直的痛苦； 影像学证据同步证实，患者脑内多巴胺能神经通路功能得到恢复，且与运动功能改善显著相关。中国原创，全球价值：从实验室走向临床的关键一步 该研究的发表，不仅是瑞金医院神经内科在神经退行性疾病领域的又一里程碑，更展现了我国在基因治疗药物研发与生产领域的硬核实力。 作为国内最早开展神经科基因治疗临床转化的团队之一，刘军教授团队严谨的试验设计和扎实的数据，获得了国际同行的高度认可。目前，所有受试者已转入长期随访阶段，以进一步观察疗效的持续性和安全性。 同时，该疗法已在瑞金医院启动注册I期临床试验（GCP I期），标志着从“概念验证”迈向“临床应用”的关键跨越。 正如研究团队所言：“我们希望通过这种‘双靶点’策略，最终实现‘一次给药、长期有效’的目标。如果后续更大规模试验顺利，这将为全球数百万帕金森病患者提供一种全新的、可能从根本上改变疾病管理方式的治疗选择。” 写在最后 从“对症”到“对因”，从“依赖药物”到“自主合成”，BBM-P002的双靶点基因治疗策略，为帕金森病这一顽疾打开了全新的治疗格局。这不仅是科学的胜利，更是无数患者家庭的曙光。我们将持续关注该疗法的后续进展，期待它早日走出实验室，惠及更多患者。 参考来源：网络 点击下方卡片 关注公众号，加入帕友交流群 大家患帕金森几年了，可以在评论区回复，我未来会搜集对应的资料给大家！