NFKB1 x STAT3

点击👆，让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。 导言： 为辅助课题选题及国自然基金撰写，熟悉最新研究热点和进展；尤其是协助找到最新的课题，我们每年都会就最近一年的临床科研的热门靶点进行解析。 本次解读“NF-κB”相关的研究大数据分析。 ▼更多临床科研热门靶点，点击👇关注。 作为连接先天免疫、炎症反应与细胞命运调控的核心转录因子家族，NF-κB 自 20 世纪末被发现以来，始终处于生命科学研究的中心位置。它不仅是机体应对感染与组织损伤的第一道应激枢纽，也深度参与肿瘤发生、代谢紊乱、自身免疫、神经炎症以及衰老过程等多类疾病进展。进入 2020 年代，随着 IKK 复合体结构解析、超分辨成像下的 NF-κB 动态核转位、单细胞水平的信号噪声与振荡机制被陆续揭示，NF-κB 研究正从传统的“经典炎症通路”，迈向更加精细化的“时空调控网络”视角。 2025 年的 NF-κB 领域呈现出机制深化、信号整合与疾病转化三大趋势。一方面，研究聚焦于 NF-κB 与细胞死亡（凋亡、坏死性凋亡、焦亡）、代谢重编程、DNA 修复和染色质可及性的多层互作；另一方面，在疾病端，NF-κB 已成为感染、肿瘤免疫微环境、慢性炎症性疾病、神经退行性疾病及心血管损伤中的关键上游节点，推动靶向 IKK、NEMO、RelA、p50/p65 二聚体等通路的小分子、PROTAC 与基因调控策略不断出现。同时，AI-驱动的信号建模、单细胞多组学、空间组织映射等新技术正在为理解 NF-κB 的动态调控与细胞群体响应提供新的数据维度。 总体来看，2025 年的 NF-κB 研究正从“炎症主通路”加速跨入“系统级信号调控中心”的新阶段。随着基础机制不断被刷新、疾病关联日益深化、干预策略不断涌现，NF-κB 的研究正在为免疫学、肿瘤学与转化医学提供新的突破口。本次分析将从文献趋势、资助格局、疾病热点、关键信号节点与科研生态等多维度，系统呈现 NF-κB 领域的前沿动向，为科研人员与临床研究者提供一份面向未来的导航图。 1、美国国立卫生研究院基金资助 从 NIH 的资助轨迹来看，NF-κB 作为炎症与免疫调控的经典主通路，其资助模式在过去二十年经历了“高峰—回落—聚焦深化”的典型演进。在 2007–2013 年期间，NF-κB 相关项目数量长期维持在 85–123 项/年 的高位，是当时免疫信号研究中最受关注的方向；然而随着 NF-κB 基础机制趋于成熟、研究重心向细胞死亡、代谢重编程与多组学信号整合迁移，自 2014 年起项目数量开始逐步下降，并在 2020 年后进入明显收缩区间。 2025 年 NIH 仅支持 12 项 NF-κB 课题，总资助额约 515.6 万美元，与十年前的 30–35 百万美元规模相比已大幅减少。值得注意的是，尽管数量下降，资助重点正明显向机制更精准、疾病更聚焦、技术更前沿的方向集中，例如 IKK 复合体结构调控、NF-κB 动态成像、神经炎症与衰老中的非经典通路，以及 NF-κB 与细胞死亡程序（坏死性凋亡、焦亡）的交叉。整体而言，这一变化意味着 NF-κB 已从早期“广谱探索”转向“深度机制 + 特定疾病节点”的战略收缩阶段，其科研价值正更多体现为与其它关键通路的系统整合以及在精准治疗中的潜在干预意义。 (NIH基金资助的时间分布和项目数量） 2、论文质量和增速 从全球发表趋势来看，NF-κB 作为免疫与炎症研究的核心通路之一，其论文产出量依旧维持着高度活跃的长期强势态势。自 1986 年以来，文献数量持续稳步上升，2025 年预计年发表量达到 11,043 篇，累计文献超过 150,000 篇，显示 NF-κB 的科学影响力在多个领域仍然不可替代。论文质量同样保持高水位：影响因子 ≥20 的高水平论文达 4,548 篇，IF 10–20 区间文章超过 10,810 篇，说明 NF-κB 虽已是“成熟通路”，但仍不断贡献高质量、机制性突破研究。文献增速的持续上升，反映了 NF-κB 在肿瘤免疫、神经炎症、代谢紊乱、感染应答以及细胞死亡交叉通路中的关键作用不断被重新审视与拓展。总体来看，NF-κB 已从单一炎症通路演化为系统生物学调控枢纽，其研究热度在未来数年仍将保持稳定增长，并继续作为解析复杂疾病与开发新型靶向干预策略的核心基础。 (研究发表的期刊分布及时间分布） 为了解目前在NF-κB靶点的研究进展，我们对最近5年发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢NF-κB研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。 检索数据库：Pubmed 分析工具：Healsan™大数据 检索时间：December 8, 2025 检索及分析机构：Healsan LLC（美国恒祥医学科技） NF-κB研究论文大数据分析 最近5年，Medline数据库共收录45,607篇NF-κB领域研究论文，对其进行大数据分析： 国家分布 从国家分布来看，NF-κB 领域呈现出极其鲜明的“单中心放大 + 双强引领”格局。其中 中国以 27,274 篇论文占据绝对领先地位，科研产出规模远超全球其他国家，成为 NF-κB 研究最活跃、增长最快的力量；美国位居第二，论文量约在 6,000 篇左右，虽然在数量上不及中国，但在原创机制、技术创新、高影响力论文等方面仍保持全球领先地位。其余国家如印度、埃及、日本、伊朗、德国、意大利等则形成中等体量的多点分布，但整体影响力与科研密度显著弱于中美。 这一格局说明，NF-κB 作为炎症与免疫调控的核心通路，其研究活跃度在全球范围仍然极高，而 中国的产出优势与美国的质量优势共同构成推动领域前进的双引擎。随着 NF-κB 在肿瘤免疫、神经炎症、代谢疾病和感染应答中的作用持续扩展，这种“中美主导、全球协作推进”的格局预计将在未来进一步强化。 （SCI论文国家分布） 医院排名 按照发表论文的总影响因子排序，NF-κB领域全球TOP5活跃的医院依次为：华西医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、同济医学院附属协和医院、武汉大学人民医院、郑州大学第一附属医院。 2025年进入到全球NF-κB领域累计影响因子TOP20的中国其他领先医院：南方医院、温州医科大学附属第二医院暨育英儿童医院 、湘雅医院、上海市第九人民医院、华西口腔医院、中南大学湘雅二医院、重庆医科大学附属第一医院、温州医科大学附属第一医院、浙江大学附属第一医院等均榜上有名，表明中国的多个顶尖医院在NF-κB研究中发挥了重要作用。 （全球发表论文TOP20的医院排名） 研究热点基因和相关疾病 从研究热点分布来看，NF-κB 领域的关注重心呈现出典型的“先天免疫感知 + 炎症放大 + 多疾病连接”的结构特征。在基因层面，TLR4、NLRP3、MYD88 等先天免疫与炎症小体的核心上游因子位列最突出热点，体现 NF-κB 作为炎症反应主枢纽的本质属性；紧随其后的 SIRT1、STAT3、HMGB1、mTOR、TRAF6、JAK2、EGFR、RELA（p65） 等信号节点覆盖代谢调控、细胞生存、应激反应以及多通路交叉，说明 NF-κB 正被放置在更大的系统信号网络中进行动态研究。同时，TNF、RIPK1、MALT1、NFKB1、PTEN、APP、GSDMD 等分子 的出现表明 NF-κB 与细胞死亡程序、肿瘤通路、神经退行性疾病及免疫调控的交叉逐渐加深。 在疾病关联上，热点呈现出以炎症性疾病和肿瘤为主的多系统扩散格局。Stress（应激）、Colitis（结肠炎）、Arthritis（关节炎）、Osteoarthritis（骨关节炎） 位居最前，反映 NF-κB 在慢性炎症及组织损伤中的核心调控作用；与此同时，Breast Cancer、Colorectal Cancer、Lung Cancer、Leukemia、Prostate Cancer、Pancreatic Cancer 等多类肿瘤频繁出现，说明 NF-κB 研究已深度融入肿瘤微环境、免疫逃逸与增殖信号的解析。除此之外，Diabetes、Fatty Liver、Kidney Disease、Cardiomyopathy、Stroke、SARS-CoV-2、Psoriasis、Osteoporosis 等代谢、心血管、感染与免疫系统疾病也大量聚集，展示出 NF-κB 在系统性疾病中的广泛和持续影响力。 总体来看，NF-κB 的热点图谱显示该通路已从传统的炎症驱动者，演化为跨通路信号整合中心与多疾病关键节点。其研究正在从单一路径解析走向网络化、系统级理解，为未来在肿瘤免疫、炎症控制、代谢干预及神经保护中的精准调控提供更多可能性。 （研究热点基因和疾病） 哪些期刊喜欢NF-κB研究？ 发表NF-κB相关研究领域论文最多的SCI期刊依次为： Int J Mol Sci (IF=4.9) Int Immunopharmacol (IF=4.7)  Front Pharmacol (IF=4.8) Front Immunol (IF=5.9) J Ethnopharmacol (IF=5.4) 等。 特别注意：IF = 0，意味着未被SCI收录。 （发表论文的杂志分布） 最活跃的学者及关系网 按照SCI论文累计影响因子排序，NF-κB领域TOP5活跃的研究学者包括： Li, Wei — Shandong University of Traditional Chinese Medicine / Innovative Institute of Chinese Medicine & Pharmacy（中国济南） Liang, Guang — Hangzhou Medical College / Zhejiang Provincial People’s Hospital / Lin’an People’s Hospital（中国杭州） Zhang, Wei — Capital Medical University，北京天坛医院 / 北京 Neurosurgical Institute / Brain Tumor Center & Institute of Brain Disorders（中国北京） Wang, Ying — Anhui University of Chinese Medicine（合肥） / Anhui Huatuo Academy of Traditional Chinese Medicine（亳州）（中国） Wang, Jing — Shanghai Qiran Biotechnology Co., Ltd. / Shanghai Jinjia Technology Co., Ltd.（中国上海） （该领域最活跃的研究者。备注：只统计第一作者和最后一位作者署名发表的论文数。如果作者的名字有不同拼写时，会被PubMed当成不同作者。如张三丰的拼写可能会有：Zhang,Sanfeng、Zhang,San-feng、或者Zhang,San Feng等不同拼写方式；部分期刊可能只会写Zhang,S，PubMed检索平台就会按照不同作者处理。） NF-κB领域的医生科学家学术圈如下所示，可以看到多个独立的研究项目组。 （学术大咖及其关系网） 从模仿，到超越--开启属于自己的研究 在研基金 Hanson解读： 通过对 NF-κB 研究领域的论文进行大数据分析，可以看到该领域正处于由“经典炎症通路”向“系统级信号调控枢纽”转型的关键阶段。 一方面，全球每年超过万篇的持续高产，以及 IF≥20 高水平论文的稳定输出，说明 NF-κB 依然是免疫与炎症机制研究的主脉络之一； 另一方面，TLR4、NLRP3、MYD88、SIRT1、STAT3 等热点基因覆盖先天免疫、细胞死亡、代谢调控与应激反应，Colitis、Arthritis、Breast Cancer、Diabetes、Lung Cancer 等疾病热点则展现 NF-κB 在多病种中的核心地位。 尽管 NIH 资助在过去十年出现明显收缩，但方向更加聚焦于机制深化、疾病特异通路及尖端技术应用，说明研究正从“广谱探索”进入“精准问题+深层整合”的新阶段。 国家层面，中国产出量压倒性领先，美国保持机制创新与高质量研究优势，形成推动领域前行的“双引擎”。 总体来看，NF-κB 研究正在从单一路径解析走向跨通路、跨系统的网络化理解，其科学价值正向肿瘤免疫、代谢疾病、神经炎症及炎症干预策略快速外溢，未来仍将是生命科学与医学研究中最具持续影响力的核心方向之一 关键词：#Hanson临床科研 #征战CA #热门靶点 作者：Amber Wang，助理：ChatGPT 美国Healsan(恒祥医学科技)，专长于Healsan™医学大数据分析、基于大数据的HansonCR™临床科研支持，以及MedEditing™的医学编辑服务。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供数据分析和SCI报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址：https://healsan.com/ 点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path. ▼ 支持基金申请和SCI论文发表，推动临床科研的创新与发展。 基于Healsan™文献计量大数据的系列推文，全年安排如下；目前是研究热门靶点系列。 ▲ 每年1-2月 ▲ 每年3-4月 ▲ 每年5-6月 ▲ 每年7-8月 ▲ 每年9-10月 ▲ 每年11-12月 （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑） ▼ 临床科研技巧及文献更新 （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源） 更多高质量推文，点击左下角“阅读原文”。

克罗恩病（CD）是一种以肠道慢性炎症和黏膜溃疡为特征的复杂自身免疫性疾病，其病因涉及遗传、肠道免疫反应及菌群失调等多因素交互作用。近年来，尽管生物制剂如 vedolizumab（VDZ）和 Janus kinase抑制剂（JAKi）已显著改善部分患者症状，但单一治疗仍面临疗效瓶颈和复发风险。为此，本研究通过整合系统生物学与人工智能技术，首次深入解析VDZ与JAKi联合治疗的分子机制，为复杂疾病的多靶点治疗提供理论依据。### 研究背景与核心问题CD的病理生理学具有多阶段、网络化的特征。疾病早期表现为肠道屏障破坏（M1），导致细菌/抗原易位引发先天性免疫激活（M2）；随着病情进展，形成以Th1/Th17细胞优势应答为标志的慢性炎症（M3），最终导致组织重塑和纤维化（M4）。传统治疗策略因未能覆盖全病程机制，常出现疗效衰减和副作用问题。例如，VDZ通过阻断α4β7整合素介导的T细胞向肠道迁移发挥作用，而JAKi通过抑制炎症信号通路（如NF-κB）减少促炎因子分泌。尽管两者机制互补，但联合治疗的协同效应尚未被系统解析。### 研究方法与技术突破研究团队采用Anaxomics开发的Therapeutic Performance Mapping System（TPMS）技术，构建了覆盖CD全病程的分子网络模型。该方法通过以下创新实现：1. **动态蛋白互作网络构建**：基于UniProtKB数据库和文献综述，整合148个与CD相关的效应蛋白（包括CLDN1、IL6、MMP9等关键分子），建立肠道屏障、免疫应答、慢性炎症和组织重塑四类动机的蛋白调控网络。2. **人工智能驱动的机制模拟**：利用机器学习优化算法，在保证模型生物学合理性的前提下，推导出VDZ和JAKi对CD病理网络的不同干预路径。通过蒙特卡洛采样和方差敏感性分析，量化单一靶点与多靶点联合的干预效果。3. **双维度疗效验证**：既通过生物标志物（如TNF-α、IL17、MMP9水平）与文献报道的临床数据吻合度验证模型可靠性（准确率达93.95%），又通过蛋白质活性反转百分比（分别达54.8% vs 单药34.2%）评估干预效果。### 关键发现与机制解析#### 1. 联合治疗的协同效应- **覆盖范围扩大**：单独治疗仅能调节34%-36%的效应蛋白，而联合治疗显著提升至54.8%。其中，36%的蛋白（如NFKB1、TCF4、MMP1）同时被两种药物靶向，形成协同调控。- **多阶段干预优势**：VDZ在M1（屏障破坏）和M3（慢性炎症）表现主导作用，JAKi则在M4（组织重塑）更有效。联合治疗通过时空互补实现全病程覆盖，例如VDZ抑制的TNF-α间接削弱JAKi的目标蛋白NF-κB活性，形成级联放大效应。- **关键靶点协同**：在M3中，VDZ通过阻断T细胞向肠道迁移减少IL17分泌，而JAKi通过抑制JAK/STAT通路降低IL6和IFNG表达，两者共同抑制Th1/Th17细胞分化，形成多维免疫调控。#### 2. 分动机理的深度解析- **M1（肠道屏障破坏）**： - VDZ机制：通过α4β7整合素阻断单核细胞浸润，减少TNF-α分泌（抑制 tight junction蛋白CLDN2/CLDN3表达），恢复上皮屏障功能。 - JAKi机制：抑制MMP9等金属蛋白酶活性，减少基质金属蛋白酶介导的基底膜降解。 - 联合优势：VDZ通过抑制炎症因子间接保护CADH1（紧密连接蛋白）表达，JAKi直接抑制MMP9，两者协同使屏障修复效率提升37%（模型预测值）。- **M3（慢性炎症）**： - VDZ作用：阻断CD4+记忆T细胞迁移，降低IL6和IL17分泌。 - JAKi作用：抑制IL23R/JAK2信号轴，减少IL22和IFNG表达。 - 联合创新点：通过同时阻断T细胞浸润和炎症因子信号传导，实现从细胞层面（T细胞归巢抑制）到分子层面（JAK/STAT通路阻断）的双重干预。- **M4（组织重塑）**： - VDZ贡献：抑制TNF-α→NF-κB→FAng1通路，减少促纤维化因子TGFβ和MMP9表达。 - JAKi贡献：通过抑制JAK3/STAT3通路降低IL5和IL13水平，阻断Th2向成纤维细胞分化。 - 联合效果：双重抑制胶原合成（PDGFB→COL1A1）和基质降解（MMP9→ECM），使纤维化相关蛋白活性降低达58%（模型预测）。#### 3. 临床转化的关键证据- **生物标志物验证**：模型预测的23个生物标志物（如TNF-α、IL17、MMP9）与现有临床数据高度吻合。例如，联合治疗使MMP9活性下降幅度达42%，与已发表的肠道纤维化生物标志物研究一致（p<0.01）。- **疗效对比**：在M3动机中，单独治疗仅能恢复32%的效应蛋白功能，而联合治疗通过收敛效应使恢复比例提升至45%（图2C），接近全病程调节目标（54.8%）。- **安全性评估**：模型未发现靶点蛋白过度抑制导致的肠道菌群紊乱（如LPS诱导的IL10下降幅度<15%），与现有临床观察相吻合。### 创新性与临床意义1. **机制解密**：首次阐明VDZ（T细胞迁移阻断剂）与JAKi（炎症信号抑制剂）的时空协同机制。例如，VDZ在M1的早期干预可延缓炎症向M3/M4阶段进展，而JAKi在M4的后期作用能阻断纤维化不可逆进程。2. **治疗策略升级**：为突破现有治疗瓶颈提供新思路——联合治疗可同时调节"初始损伤"（M1）和"终末病变"（M4），覆盖疾病发展的全周期。3. **精准医疗方向**：通过建立患者分子分型模型（如按M1/M4受累程度评分），为不同亚型患者制定个性化联合用药方案。研究已发现13个CD生物标志物（如CADH1表达水平）可预测联合治疗响应率（AUC=0.89）。### 局限与未来方向- **模型局限性**：未纳入肠道菌群动态变化和微生态-宿主互作机制，可能影响对M1屏障破坏的完整解析。- **转化挑战**：需进一步验证模型预测的靶点蛋白（如CDH1、NFKB1）在患者队列中的生物标志物价值，已启动PRO-C6（胶原蛋白代谢标志物）和fcalprotectin（粪便 calprotectin）联合监测研究。- **扩展应用**：研究团队正将TPMS模型扩展至溃疡性结肠炎（UC），发现VDZ+JAKi组合在调节IL22/IL10平衡方面对UC患者同样有效，这可能为跨疾病治疗提供新范式。### 结论本研究通过系统生物学与人工智能的深度融合，揭示了VDZ与JAKi联合治疗CD的多维度作用机制。联合方案不仅实现效应蛋白调节数量的倍增（从34%提升至54.8%），更通过时空互补效应，在M1（屏障修复）和M4（纤维化抑制）两个CD关键终点形成协同优势。这一发现不仅为药物组合提供了坚实的分子生物学依据，更为复杂免疫性疾病的精准治疗开辟了新路径。后续的VICTRIVA临床研究（NCT05288571）将重点验证以下预测：1. 联合治疗使CD患者6个月无复发率提升至68%（现有单药最大值为50%）2. 在B2/B3型（结构性病变）患者中，纤维化相关蛋白（如MMP9）活性下降幅度达62%3. 通过动态监测CADH1/NFKB1双指标，可实现治疗应答的早期预测（AUC=0.91）该研究标志着CD治疗从"单靶点突破"迈向"多机制协同"新时代，为开发新一代生物制剂组合奠定了重要基础。

片仔癀作为国家级非物质文化遗产和国家一级中药保护品种，近年来在癌症研究领域取得了显著进展。该药主要由牛黄、麝香、三七、蛇胆等名贵药材组成，具有清热解毒、凉血化瘀、消肿止痛的功效 [3]。现代药理学研究表明，片仔癀通过"多靶点、多途径"的机制发挥抗肿瘤作用，其核心机制包括调控肿瘤细胞凋亡与增殖、抑制肿瘤血管生成与转移、逆转多药耐药性以及调节肠道菌群与免疫系统 [4]。这些机制共同作用，使片仔癀在肝癌、大肠癌等多种癌症治疗中展现出良好的应用前景。 一、片仔癀在不同癌症类型中的研究进展片仔癀在肝癌领域的研究最为深入。2006年一项多中心随机双盲临床试验显示，片仔癀联合介入化疗可显著缩小瘤体，提高肝癌介入治疗的总有效率，使患者止痛药的服用量减少，同时减轻化疗引起的不良反应 。2020年一项临床研究进一步证实，片仔癀胶囊配合介入化疗治疗原发性肝癌，可显著改善患者食少、纳呆、口干咽燥等症状，提高患者生活质量，缩小实体瘤面积 。2023年研究发现，片仔癀可通过调控ANXA1/VEGF通路抑制肝癌血管生成，降低促炎因子（如NF-κB），并促进肿瘤细胞凋亡 。在大肠癌领域，片仔癀的研究同样成果丰硕。2023年一项多中心随机双盲安慰剂对照研究发现，片仔癀能有效改善转移性结直肠癌患者的疾病复发进展，为片仔癀扩大临床适应症提供科学依据 [1]。香港中文大学于君团队的研究证实，片仔癀通过丰富肠道中的益生菌及其有益代谢产物来逆转结直肠癌相关的肠道生态失调，抑制Wnt/β-catenin等致癌信号通路，显著降低结直肠癌发生率约60% [8]。对于卵巢癌，片仔癀的研究主要集中在基础实验阶段。研究表明，片仔癀可通过阻滞人卵巢癌细胞株OVCAR-3细胞于G₀/G₁期，抑制S期细胞DNA的合成与复制，下调DNA修复酶-PARP、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)表达，有效控制肿瘤细胞的生长及诱导肿瘤细胞凋亡 。在体外实验中，片仔癀处理24小时后，卵巢癌OVCAR-3细胞早期凋亡率呈现明显的剂量依赖性，最高达43.2% 。 片仔癀在骨肉瘤领域的研究也取得了一定成果。研究发现，片仔癀可抑制骨肉瘤干细胞裸鼠移植瘤的生长，明显调控骨肉瘤干细胞ABCB1、ABCG2蛋白的表达，增强肿瘤细胞对阿霉素的敏感性 。片仔癀与阿霉素联用可明显下调Bcl-2的表达，上调Bax的表达，改变Bcl-2与Bax的比例，进而提高耐药细胞对阿霉素的敏感性，促进细胞凋亡 。此外，片仔癀在舌鳞状细胞癌、尿路上皮癌等实体瘤的研究也初见成效 [8]。但总体而言，片仔癀在肝癌和大肠癌的研究最为系统和深入，已有明确的临床试验数据支持；而在卵巢癌、骨肉瘤等癌症类型的研究则更多停留在基础实验阶段，缺乏人体临床数据。 二、片仔癀的抗肿瘤核心机制 1. 调控肿瘤细胞凋亡与增殖片仔癀通过多通路调控肿瘤细胞凋亡与增殖，形成网络化调控机制  。在肝癌领域，片仔癀可下调促增殖基因（如cyclin D1、CDK4）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2），同时上调肿瘤抑制因子（如miR-16）表达，诱导肝癌细胞凋亡  。在大肠癌领域，片仔癀能剂量依赖性地抑制HT-29、HCT-8/5-FU、HCT-8等结直肠癌细胞增殖，并促进其凋亡 [1]。片仔癀通过激活线粒体凋亡途径发挥抗肿瘤作用 。在骨肉瘤U2OS细胞实验中，片仔癀可降低细胞线粒体膜电位，促进细胞色素C和其他蛋白从线粒体膜内向外释放，最终激活Caspase-3、Caspase-9等凋亡相关蛋白，促进肿瘤细胞凋亡 。研究表明，不同剂量片仔癀降低骨肉瘤U2OS细胞线粒体膜电位的率分别为10.07%、19.57%、24.90%，并随着剂量升高凋亡率明显上升，呈现明显的剂量依赖性 。 2. 抑制肿瘤血管生成与转移片仔癀通过多途径抑制肿瘤血管生成和转移，形成多层次的抗肿瘤屏障 [1]。在肝癌领域，片仔癀能显著抑制鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）的血管生成，减少人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管网形成，降低VEGF和bFGF的表达，从而抑制肿瘤血管新生 [1]。研究发现，片仔癀能下调肝癌细胞中VEGF、VEGFR及NF-κB p50蛋白表达，表明其可通过调控ANXA1/VEGF通路抑制肿瘤炎症反应 。在大肠癌领域，片仔癀能显著抑制肿瘤淋巴血管新生，其作用机制与下调肿瘤淋巴血管新生相关的基质金属蛋白酶（如MMP-1、MMP-3/10）和血管内皮生长因子（如VEGFC、VEGFR-3）等蛋白表达有关 [1]。香港中文大学于君团队的研究发现，片仔癀能抑制PI3K-Akt、IL-17、TNF和细胞因子-趋化因子信号传导，从而抑制大肠癌转移 [4]。 3. 逆转肿瘤多药耐药性片仔癀在逆转肿瘤多药耐药方面表现出独特优势 [1]。通过下调多药耐药相关蛋白（如P-gp、ABCG2）的表达，减少肿瘤细胞对化疗药物的外排，增强药物的疗效 [1]。研究表明，片仔癀能调控骨肉瘤干细胞ABCB1、ABCG2蛋白的表达，增强肿瘤细胞对阿霉素的敏感性，逆转耐药性 。在肝癌领域，片仔癀通过调控PI3K/AKT信号通路中PTEN的表达，阻断Akt蛋白的磷酸化，促进PARP蛋白裂解，显著抑制耐药肝癌细胞的增殖并诱导凋亡 。片仔癀还能与多种化疗药物产生协同作用，进一步增强抗肿瘤效果。例如，片仔癀与多西他赛联合应用可阻滞舌鳞状癌Tca8113细胞周期于G₀/G₁期和G₂/M期，两药联用可使细胞p-STAT3和Bcl-2的表达水平进一步下降，显著抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡 。 4. 信号通路调控机制片仔癀通过调控多条信号通路发挥抗肿瘤作用，形成复杂的信号网络调控系统 [1]。研究发现，片仔癀可抑制STAT3、PI3K/AKT、HIF-1α、ERK、p38/JNK等多条细胞信号通路相关miRNA，从而发挥抗大肠癌作用 [1]。香港中文大学于君团队的研究证实，片仔癀能通过调控Wnt/β-catenin、TGF-β等致癌信号通路抑制结直肠癌发展 [4]。在骨肉瘤领域，片仔癀通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导人骨肉瘤U2OS细胞凋亡、抑制人骨肉瘤耐药MG63_ADM细胞增殖 。在肝癌领域，片仔癀能显著抑制BEL-7402肝癌细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，其作用机制与下调促增殖基因（如cyclin D1、CDK4）和抗凋亡基因（如Bcl-2）的表达有关 [1]。值得注意的是，片仔癀对不同癌症类型可能采用不同的信号通路调控策略。例如，对肝癌主要通过调控ANXA1/VEGF通路，而对大肠癌则主要通过调控Wnt/β-catenin、TGF-β等致癌信号通路 [1]。这种差异化的调控策略使片仔癀能够针对不同癌症类型的特点发挥精准的抗肿瘤作用。5. 肠道菌群调节与代谢产物调控片仔癀通过调节肠道菌群及其代谢产物发挥抗肿瘤作用，形成"肠道-肿瘤"轴调控机制 [4]。香港中文大学于君团队的研究发现，片仔癀可剂量依赖性地抑制致癌物诱导（AOM/DSS）及基因突变驱动（Apcmin/⁺）两种结直肠癌小鼠模型结直肠癌的发展 [4]。具体而言，片仔癀改变了小鼠的肠道菌群，其中益生菌假丁酸弧菌（Pseudobutyrivibrio xylanivorans）、黏液真杆菌（Eubacterium limosum）的丰度增加，而致病菌维氏气单胞菌（Aeromonas veronii）、空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）等的丰度降低 [4]。片仔癀还增加了有益代谢产物牛磺酸和次牛磺酸、胆汁酸和不饱和脂肪酸，这些代谢产物通过激活GSK-3β介导的钙和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，增强T细胞的增殖和功能，从而抑制肿瘤进展 [4]。研究表明，牛磺酸能通过调控AKT/GSK-3β通路抑制结直肠癌细胞侵袭转移，同时提高CRC细胞内GSK-3β和PTEN表达，下调AKT蛋白水平，从而抑制肿瘤进展 。6. 免疫系统调节与免疫治疗协同片仔癀通过调节免疫系统发挥抗肿瘤作用，形成免疫调节-抗肿瘤协同机制 [7]。研究发现，片仔癀可抑制过度炎症反应（如调控NF-κB、TNF-α、IL-6），同时增强免疫细胞活性（如提高淋巴细胞转化率） [7]。在肝癌患者中，片仔癀联合介入治疗可显著提高NK细胞活性、CD4⁺T细胞水平及CD4/CD8比值，表明其具有增强机体免疫能力、对抗TACE引起的细胞免疫抑制的作用 。片仔癀还能与免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）联用，增强抗肿瘤效果 [8]。研究表明，片仔癀能通过调控肿瘤微环境（如降低炎症因子IL-6、TNF-α），增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效 [4]。此外，片仔癀还能通过促进热休克蛋白（HSP70）的产生，诱导机体的CD4⁺和CD8⁺细胞毒T淋巴细胞（CTL），从而对肿瘤细胞产生特异性杀伤作用 。三、片仔癀在癌症治疗中的应用前景1. 传统复方的临床应用片仔癀作为传统中药复方，在癌症辅助治疗中展现出独特优势 [1]。临床研究表明，片仔癀对许多晚期癌症患者能明显改善疼痛、缩小瘤体、延长生命，提高患者生活质量 [1]。在肝癌领域，片仔癀联合介入化疗可显著缩小瘤体，提高总有效率，减轻化疗副作用，使患者止痛药的服用量减少 。在大肠癌领域，片仔癀能有效改善转移性结直肠癌患者的疾病复发进展，提高患者生活质量 [1]。研究发现，片仔癀处理组小鼠的肠癌发生率显著降低（低剂量组66.67%，高剂量组37.5%），且未出现明显副作用 [8]。 片仔癀在癌症治疗中的应用前景广阔，主要体现在以下几个方面：（1）联合化疗增效减毒：片仔癀能减轻化疗引起的肠道损伤等严重限制化疗疗效和影响患者生活质量的核心问题，如减轻5-FU等化疗药物引起的腹泻等不良反应 [1]。（2）改善肿瘤微环境：片仔癀能改善肿瘤微环境，抑制炎症因子产生，从而增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用 [1]。（3）逆转多药耐药性：片仔癀能逆转多种肿瘤的多药耐药性，提高化疗药物的敏感性，延长化疗的有效期 [1]。（4）预防癌症发生：片仔癀在大肠癌预防方面表现出良好效果，能降低癌症发生率约60%，为癌症预防提供了新思路 [8]。2. 创新药物研发进展片仔癀药业正在积极布局创新药物研发，以扩大其在癌症治疗领域的应用前景 [21]。截至2025年，片仔癀已有多个创新药项目取得重要进展，包括5个中药1.1类、1个中药1.2类、4个化药1类的临床研究 [6]。在肿瘤领域，片仔癀药业已取得以下进展：（1）PZH2113胶囊（淋巴瘤）：2025年6月获批临床，拟用于治疗以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主的复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤。该药采用蛋白降解技术，目前国内外尚无同靶点同适应症药物上市或在研，是片仔癀在肿瘤领域的重要布局 [24]。（2）PZH2111片（实体瘤）：完成I期受试者入组，拟用于治疗FGFR基因异常晚期实体瘤患者及FGFR2基因融合突变晚期肝内胆管细胞癌患者。该药已投入约6100万元研发资金，是片仔癀发力化药创新药的"先行军" [24]。（3）PZH2108片（癌性疼痛）：2020年11月获得临床试验批准，2023年末完成I期临床试验，研究结果显示该药物各研究剂量组在中国健康受试者中安全性及耐受性良好。截至2025年11月，该药物已进入Ⅱa期临床试验，成为片仔癀首个进入Ⅱ期临床的化药创新药 [6]。这些创新药的研发进展表明，片仔癀药业正积极拓展其在癌症治疗领域的应用范围，从传统的辅助治疗向直接抗癌药物研发转型。3. 片仔癀与免疫治疗的协同作用片仔癀与免疫治疗的协同作用是其在癌症治疗中的重要应用前景 [8]。研究表明，片仔癀能通过调节肠道菌群及其代谢产物，增强免疫细胞功能，从而与免疫治疗产生协同效应 [4]。例如，片仔癀能通过增加肠道益生菌，促进牛磺酸等有益代谢产物的产生，这些代谢产物能通过GSK-3β介导的钙和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，增强T细胞的增殖和功能，从而抑制肿瘤进展 [4]。片仔癀还能通过调控肿瘤微环境，降低炎症因子（如IL-6、TNF-α），增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，从而与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物产生协同效应 [4]。这种协同作用为癌症治疗提供了新的策略，可能显著提高治疗效果。四、片仔癀在癌症治疗中的挑战1. 传统复方现代化验证的挑战片仔癀作为传统中药复方，在扩大适应症和进入现代医疗体系方面面临诸多挑战。主要挑战包括循证医学证据不足、作用机制不明确、质量控制难度大等  。虽然已有部分临床研究表明片仔癀在癌症辅助治疗中有效，但这些研究多为小样本、单中心研究，缺乏大样本、多中心的随机对照试验数据支持。片仔癀的处方和工艺受国家保密，这既保护了其传统配方，也限制了对其成分和作用机制的深入研究。如何在保护传统配方的同时，通过现代科学技术阐明其作用机制，是片仔癀在癌症治疗领域面临的重大挑战。2. 创新药研发的技术与资金挑战片仔癀药业在创新药研发方面也面临诸多挑战。主要挑战包括技术研发能力不足、研发周期长、资金投入大、法规审批严格等  。北京中医药大学卫生健康法学教授邓勇指出，在技术研发方面，化药创新药研发从药物靶点的筛选、化合物的设计与合成，到药物临床试验，都需要专业的技术人才和先进的实验设备。中药企业在这方面可能缺乏足够的积累，在技术研发能力上与化药企业存在差距。在资金压力方面，化药创新药研发是一个漫长且资金密集型的过程，研发周期可能长达数年甚至十几年，需要投入大量资金用于科研、临床试验等。例如，PZH2108片的研发投入累计约6100万元，PZH2113胶囊的研发投入累计约3900万元 [24]。在原材料成本方面，片仔癀的主要原料天然牛黄价格暴涨，从2019年的35万元/公斤上升至2025年的150-170万元/公斤，导致传统复方提价困难，创新药研发也面临成本压力 [21]。3. 临床应用推广的挑战片仔癀在临床应用推广方面也面临挑战。主要挑战包括医生认知度不足、临床证据不足、医保覆盖有限等  。有媒体报道，浙江某三甲医院肝胆胰外科主任医生表示，片仔癀在临床治疗中几乎不会被使用。江苏某三甲中医院肝胆科医生也表示："江浙沪地区使用片仔癀的患者很少，主要销售还是在广东、福建，还有东南亚的一些国家。"这种区域差异反映了片仔癀在临床应用推广方面的挑战。如何提高医生对片仔癀疗效的认知，增加高质量临床试验数据，扩大医保覆盖范围，是片仔癀在癌症治疗领域面临的现实挑战。五、未来研究方向与展望1. 传统复方的现代化研究未来片仔癀在癌症治疗领域的研究应更加注重传统复方的现代化研究。重点应放在明确有效成分、阐明作用机制、建立质量控制体系等方面  。例如，采用超高效液相结合三重四级杆质谱分析方法，建立片仔癀主要成分的高敏性、特异性和快速的检测分析方法和质控标准，为阐明片仔癀治疗大肠癌的物质基础奠定实验基础 [1]。同时，应加强片仔癀在癌症治疗中的临床研究，开展大样本、多中心的随机对照试验，以提供更充分的循证医学证据 [1]。例如，针对肝癌和大肠癌的适应症扩展，应开展更多高质量的临床试验，以验证其疗效和安全性。2. 创新药研发的深入探索片仔癀药业在创新药研发方面应继续深入探索。重点应放在PZH2113胶囊（淋巴瘤）和PZH2111片（实体瘤）等创新药的研发上 [24]。例如，明确PZH2113胶囊的蛋白降解靶点，验证其在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的安全性和有效性；明确PZH2111片针对FGFR2基因融合突变的机制，验证其在肝内胆管细胞癌和尿路上皮癌治疗中的效果。此外，片仔癀药业还应加强与其他科研机构的合作，引进先进技术人才和设备，提升创新药研发能力  。例如，与璃道医药合作开发的化药1类创新药LDS片，已顺利完成中国I期临床试验的首剂量组受试者给药，这种合作模式值得借鉴。3. 肠道菌群与免疫调节的深入研究片仔癀通过调节肠道菌群及其代谢产物发挥抗肿瘤作用，这一机制值得深入研究。未来研究应重点探索片仔癀调控肠道菌群的具体机制，以及肠道菌群代谢产物（如牛磺酸）如何通过GSK-3β/β-catenin通路抑制肿瘤进展  。同时，片仔癀与免疫治疗的协同作用也是未来研究的重要方向。应深入研究片仔癀如何通过调节肿瘤微环境，降低炎症因子，增强免疫细胞功能，从而与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物产生协同效应 [4]。此外，片仔癀在预防癌症方面的潜力也值得进一步探索。应开展更多研究，验证片仔癀在降低癌症发生率方面的效果，为癌症预防提供新的策略 [8]。六、结论与建议片仔癀作为传统中药复方，在癌症治疗领域展现出多方面的潜力。其核心机制包括调控肿瘤细胞凋亡与增殖、抑制肿瘤血管生成与转移、逆转多药耐药性以及调节肠道菌群与免疫系统 [1]。这些机制共同作用，使片仔癀在肝癌、大肠癌等多种癌症治疗中发挥良好效果。然而，片仔癀在癌症治疗中的应用仍面临诸多挑战，包括传统复方现代化验证的挑战、创新药研发的技术与资金挑战以及临床应用推广的挑战 。为克服这些挑战，未来研究应更加注重传统复方的现代化研究，加强创新药研发，深入探索肠道菌群与免疫调节机制  。对于片仔癀在癌症治疗中的应用，建议采取以下策略：（1）联合化疗增效减毒：片仔癀可作为化疗的辅助药物，减轻化疗引起的不良反应，提高患者生活质量。（2）改善肿瘤微环境：片仔癀可改善肿瘤微环境，抑制炎症因子产生，从而增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。（3）逆转多药耐药性：片仔癀可逆转多种肿瘤的多药耐药性，提高化疗药物的敏感性，延长化疗的有效期。（4）预防癌症发生：片仔癀在大肠癌预防方面表现出良好效果，可作为高危人群的预防药物。（5）与免疫治疗协同应用：片仔癀可与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物联用，增强抗肿瘤效果。总之，片仔癀在癌症治疗领域具有广阔的应用前景，但需要通过更加系统、深入的研究来验证其疗效和安全性，为临床应用提供更充分的科学依据。