SMAD4

▎药明康德内容团队编辑  胰腺癌是实体瘤中最为凶险的癌症类型之一。由于其有着极高的死亡率，也被赋予了“癌症之王”的称号。在胰腺癌中，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的病理类型，但许多在其他癌症中取得较好效果的化疗或者免疫疗法策略，对PDAC基本无能为力。一些研究显示，即使在化疗基础上补充例如PD-1抑制剂的免疫疗法，也基本不会提升治疗额外收益。为了提供更好的胰腺癌治疗手段，科学家需要对胰腺癌的遗传和分子机制有着更深的了解。过往研究表明，胰腺癌的发生、发展与关键基因的异常改变密切相关，超过90%的胰腺癌患者具有致癌KRAS突变。此外，胰腺癌还能检测到CDKN2A、TP53、SMAD4等抑癌基因的缺失突变，这些突变能与KRAS的活化发生协同作用，共同促进胰腺癌的发生发展。图片来源：123RF除了基因层面，近年来的许多研究还发现蛋白质的拟素化（neddylation）修饰通路在多种肿瘤中被过度激活，并促进肿瘤的发生、发展和转移。拟素化是一种调节蛋白活性、功能的蛋白翻译后修饰，拟素化修饰的生理性底物为Cullin家族蛋白（CUL蛋白）。目前一种已知的通路是，拟素化耦联酶UBE2F与连接酶SAG发挥了协同作用，导致CUL5发生拟素化修饰，从而激活泛素连接酶CRL5的活性，最终促进底物蛋白泛素化降解。孙毅教授团队前期的研究发现SAG在胰腺癌组织过度表达并与患者不良预后有着正相关的联系；在KRAS诱导的小鼠胰腺癌组织中，敲除Sag基因，能抑制KRAS驱动的PDAC形成。这些研究结果提示：UBE2F-SAG-CUL5-CRL5这条通路可能在胰腺癌的发生发展中起推动作用，但其具体的分子机制尚不清楚。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在Developmental Cell杂志上发表了题为The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells的研究论文，发现了UBE2F在KRAS诱导的胰腺癌中发挥促癌作用，为治疗胰腺癌提供了新的靶点。 研究提到的DIRAS2是DIRAS家族成员之一，与致癌的RAS家族基因不同，DIRAS家族成员的GTP酶活性较低，且主要以GTP结合形式存在，它们无法与RAF的RAS结合域相互作用，也不能激活MAPK信号通路。之前尚不清楚DIRAS2是否以及如何调控携带KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和增殖，以及与KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤的发生发展有何关联。该研究中，作者通过构建KRAS G12D诱导的PDAC小鼠模型来探索这一问题。他们发现，在该模型中敲除UBE2F，可以抑制cerulein（一种胆囊收缩素）诱导的胰腺炎，并显著延缓了胰腺腺泡细胞导管化及转变为胰腺上皮内瘤变的进程。因此，UBE2F明显具有促进胰腺癌发展的作用。而进一步的实验表明，与UBE2F相反，DIRAS2则是一个胰腺癌的抑制蛋白。▲研究机制模式图（图片来源：参考资料[1]）具体到分子机制上，UBE2F能与SAG共同作用激活CRL5 E3连接酶，随后CRL5通过底物识别成员ASB11募集新的底物蛋白DIRAS2，促进其泛素化修饰和降解，从而激活下游的MAPK/c-MYC信号通路，促进胰腺肿瘤的发生和发展。综上来看，UBE2F是通过激活CRL5，促进对抑癌蛋白DIRAS2的泛素化降解，从而在KRAS G12D诱导的胰腺癌中发挥促癌作用。如果同时敲除UBE2F和DIRAS2，那么原本UBE2F敲除带来的抑癌效果也不复存在。另外，作者用胰腺癌组织芯片染色分析发现：UBE2F和DIRAS2的高表达与胰腺癌患者的不良预后分别呈正、负相关。总之，该研究通过体外细胞实验和小鼠体内实验证明了UBE2F是KRAS G12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中的重要协同基因。因此，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2轴有望成为PDAC的有效靶点，为研发新的胰腺癌疗法提供了依据。此外，通过分析UBE2F和DIRAS2的水平，还有可能判断胰腺癌患者的预后情况。本文第一作者为华中科技大学附属协和医院肿瘤中心主治医师昌喻，浙江大学转化医学研究院博士生陈乾为共同第一作者。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为本文的通讯作者。参考资料：[1] Chang Y, Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X. and Sun, Y. (2024) The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells. Developmental Cell 59, 1–16 May 20, 2024 https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

前言十年来，中国生物医药产业实现了飞跃发展。现阶段，全球临床在研管线接近1.5万个，其中34.0%的项目已在中国展开临床试验，中国在研管线数量仅次于美国（41.7%），位居全球第二。而生物医药研发属于重资金投入行业，受国际环境影响，投资大幅下降成为当前中国生物医药产业面临的突出问题。众多Biotech企业处境艰难，融资被停、现金流紧张、项目削减等都是不得不面对的难题。2023年，一级市场政府引导基金和国资背景基金的数量持续增加，运作模式日趋完善，已逐渐步入规范化高质量发展阶段，成为中国医药行业度过“低谷”期的重要支撑力量。同时，在新形势下，国内医药行业对资源整合提出新要求。一方面，Biopharma（大药企）加速通过并购新公司来补充或重构具备核心竞争力的新业务线；另一方面，越来越多未盈利的Biotech（初创型生物医药企业）在IPO阶段性收紧后冷静思考并重新定位，被并购案例逐渐增多。如华润双鹤收购华润紫竹、中国通用集团并购整合重药控股、新天药业收购汇伦医药、迈瑞医疗收购惠泰医疗等大型交易案例。《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》 通过详实的数据调研及分析，力求全面、客观反映中国生物医药投融资聚焦领域以及投融资企业研发最新发展趋势；同时，为应对错综的国际环境，紧随国家 “源头创新”支持政策，推动资本市场正确导向回暖、创新成果不断落地，为我国生物医药产业创新发展贡献力量。《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》 重磅发布《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》（以下简称《蓝皮书》）于2024年4月初正式对外发布。蓝皮书由中国医药企业管理协会投融资服务专委会发起，药渡集团撰写，联合财数科技、国投招商投资、富煜亚洲、三生制药、泱深生物等多家科技企业及投资机构共同发布。蓝皮书共分为八大部分，分别为中国生物医药企业二级市场融资情况、一级市场融资情况、中国创新药临床在研情况分析、中国医药上市公司研发投入及管线布局、中国CRO/CDMO融资情况、中国疫苗企业融资情况、中国IVD企业融资情况、投资公司重点关注的治疗领域分析。以下为《蓝皮书》重点内容摘录：012023年度生物医药企业二级/一级市场融资情况《蓝皮书》数据显示，2023年，二级市场对生物医药企业的投融资热度降温，总计29家中国生物医药公司在中国大陆、香港、美国完成IPO。其中： A股上市21家，募资223.56亿人民币（含科创版4家，募资80.83亿元）；H股上市5家， 募资285.82亿港元; 美股上市3家，募资2.27亿美元。总体来看，2023年IPO金额较2022年下滑了约36%，IPO数量下滑约49%，医药板块IPO热度处于持续降低的阶段。A股上市数量和金额与2022年相比出现明显下滑：2022年49家IPO融资合计749亿人民币，2023年21家IPO融资合计223.56亿人民币。港股上市数量出现略微下滑，但上市募集金额有明显提高。港股市场从2022年8家上市下滑到2023年的5家上市；但2023年的IPO金额达到285.82亿港元，比2022年的36.38亿港元提高约6倍，增加的金额主要来自京东健康的IPO募集，单个IPO上市募集了264.57亿港元。美股3家企业上市，总募集2.27亿美元，对比2021年有8家成功在美国IPO募集共计10.65亿美元（2022年没有医药企业成功在美国上市），从数量上和IPO金额上较2021年仍有一定差距。2023年中国生物医药企业一级市场共发生376起融资事件，融资高峰发生在1月，融资规模105亿元。从融资额来看，除47家未披露融资金额外，剩余252家生物医药企业总融资额为547亿5891万人民币，其中170家生物医药研发企业累计176起融资事件的融资额占比为59.69%。由下图可知，医药研发型企业仍是投资热门，其次为CDMO类企业。图1 2023年生物医药行业各轮次企业类型融资金额占比数据来源：药渡咨询团队整理02中国创新药中国1类临床阶段在研新药统计 据药渡数据库统计，中国1类临床在研新药产品共计2817个，与2022年（2104个）、2021年（1586个）相比增长明显；肿瘤领域在研个数仍保持绝对领先，免疫系统、神经系统疾病领域成为后起之秀，其中免疫系统疾病领域项目增幅超95%。图2 中国1类新药数量历年对比数据来源：药渡咨询团队整理《蓝皮书》总结了2023年度生物医药企业投融资项目TOP10靶点和治疗领域，并针对投融资公司重点关注的靶点及治疗领域进行综合分析。图3 融资额TOP10治疗领域临床在研品种分布数据来源：药渡咨询团队整理在融资额TOP10靶点涉及的中国1类在研品种中，EGFR靶点在研品种数量最多（86个），其次为HER2靶点（65个），CD19、VEGF、MET及BCMA靶点的在研品种数量均超过20个，融资额前十大靶点涉及的临床在研项目主要集中在临床Ⅰ期，占比达56.45%。03中国上市医药公司研发投入TOP100 2017-2023年，中国医药上市企业研发投入持续上升；2023年研发投入TOP100企业研发投入保持相对稳定，融资紧缩尚未明显影响到企业的研发投入及相关支出。TOP20的中国上市医药企业主要可分为两种类型，一类为大型综合医药企业，如恒瑞医药、复星医药、石药集团等，另一类创新型新药研发Biotech企业，如百济神州、再鼎医药、君实生物等。百济神州近年来的研发投入始终显著高于其他医药研发型企业，自2018年的45.97亿元增长至2022年的111.52亿元；2023年Q1-Q2，百济神州研发费用为58.82亿元，仍位于第一位。表4-1 2023年中国TOP100生物医药企业研发投入（节选）数据来源：财数科技，药渡咨询团队整理    TOP100生物医药企业产品管线治疗领域聚集在抗肿瘤领域。其中，20家代表性企业产品管线肿瘤领域品种占比高达54.71%，其次为内分泌及代谢疾病领域，占比约为9.12%。04展望 在医药行业参与者的共同努力下，截至2024年3月初，A股已有245家生物医药公司公布2023年业绩，超半数（130家）公司年报业绩预喜，预计2023年医药生物行业净利润实现翻倍增长的企业超50家。展望 2024 年，随着拖累行业的负面影响（如疫情、带量采购、医疗腐败、同质化研发等）的消退，以及国家医疗改革得卓有成效，医药行业有望实现业绩复苏驱动下的估值修复。中国医药产业格局深度调整、全面重塑之后，必将迎来新的发展机遇。扫描下方二维码，并回复“蓝皮书”，获得蓝皮书完整pdf下载链接：药渡咨询“依托强大的药渡数据库核心资源，利用“数据”链接“资源”，通过对药物数据深度挖掘和洞鉴，形成专业化咨询系统服务体系，提供涉及商业尽调、行业研究、赛道评估、战略规划、产品上市策略、IPO行业顾问、专利FTO评估等全方位全产业链深度咨询服务，已为国内外500+药研企业、投资机构，政府机构，科技园区提供专业深度咨询服务，在国内医药咨询行业位列一线”《不可成药靶点临床进展—PROTAC的巨大潜力课件》《TGF-β&PD-L1：全球及中国临床在研药物浅析》《抗痛风药物竞争格局及潜力靶点分析—URAT1、IL-1β课件》《外泌体：极具潜力的再生医学技术及药物递送工具》《2023年创新医疗器械全景分析报告》《胆管癌潜力靶点及品种分析FGFR2、TP53、IDH1/2、SMAD4课件》《冷肿瘤转热——TIL疗法的巨大潜力-PPT课件》咨询详细服务&获取免费报告，联系以下二维码：

引言胰腺β细胞通过调节胰岛素的加工和分泌来积极响应葡萄糖波动。然而，这个过程是如何在可变的微环境和β细胞内在状态下被精心调节的，以及它的功能障碍是否与代谢疾病有关，在很大程度上仍然是难以捉摸的。2024年3月20日，同济大学章小清、刘玲及房玉江共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Cytosolic pH is a direct nexus in linking environmental cues with insulin processing and secretion in pancreatic β cells”的研究论文，该研究发现β细胞的胞质pH (pHc)在葡萄糖刺激下增加，这可以通过Smad5的核胞质穿梭来感知。β细胞中Smad5的损伤导致胰岛素加工和分泌不足导致高血糖和葡萄糖耐受不良。Smad5在调节胰岛素加工和分泌中的作用归因于其非规范功能，通过调节颗粒酸化的V-ATPase活性。Smad5基因突变或给药碱性水反映细胞质碱化改善了高脂肪饮食(HFD)处理小鼠的葡萄糖耐受不良。总的来说，该研究表明pHc是β细胞中胰岛素加工和分泌的环境线索的直接联系。胰腺β细胞通过调节胰岛素的加工和分泌来应对血糖变化，在维持正常血糖中发挥重要作用。β细胞中胰岛素加工或分泌的调节受损是糖尿病发生和发展的基础，糖尿病是由非葡萄糖营养物质、激素、神经递质、炎症和许多其他环境因素等信号级联反应的失调引发的。因此，β细胞是一个代谢中枢，连接着营养代谢、内分泌系统以及环境波动。然而，β细胞如何监测环境波动，然后调节胰岛素的加工和分泌仍然知之甚少。在葡萄糖的刺激下，胞质内的Ca2+出现，这触发了质膜上成熟胰岛素颗粒的胞吐。此外，葡萄糖还诱导胰腺β细胞中未成熟分泌颗粒(ISGs)的成熟和酸化，这是有效胰岛素加工和分泌所必需的胰岛素原转化酶(PCs)在具有最佳酸性pH值的情况下将胰岛素原转化为胰岛素，ISGs的酸化是必要的，它在质膜上引发颗粒，并保持颗粒处于释放状态。ISGs的酸化依赖于液泡ATP酶(V-ATP酶)，它在细胞内充当ATP驱动的质子泵，同时吸收Cl以维持电中性。葡萄糖胁迫或环境波动如何调节ISGs的酸化尚不清楚。模式图（Credit: Cell Metabolism）胞质pH (pHc)对大多数生物反应、大分子的结构和构象以及蛋白质相互作用至关重要。最近的研究表明，pHc是酵母中葡萄糖可用性的第二信使葡萄糖饥饿导致pHc显著下降，在饥饿细胞中再次添加葡萄糖后，pHc恢复。培养的2日龄鸡胚呈现前后pHc梯度，葡萄糖浓度由8.3 mM降低至0.83 mM，导致ph值的降低和轴伸长的剂量依赖性减慢在胰腺β细胞中，高糖刺激导致pHc快速和持续增加，可能与线粒体代谢的激活有关。这些结果表明pHc可能作为细胞信号介导葡萄糖传感。葡萄糖反应性pHc是否调节胰岛素的加工和分泌尚不清楚。Smad5是骨形态发生蛋白(BMP)信号传导的传统下游效应因子。BMP信号由跨膜I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体转导，导致Smad5及其同源R-Smads、Smad1和Smad8磷酸化的R-Smads与Smad4形成复合物并转运到细胞核中调节靶基因的转录。新出现的证据开始表明Smads可能在调节代谢过程中具有非规范的作用，独立于它们在传递跨膜信号中的作用。之前报道过Smad5在测量环境波动方面具有非规范功能，并通过感知ph变化和核细胞质穿梭将这些细胞外信号与细胞代谢适应联系起来。该研究发现Smad5在调节胰岛素加工和分泌中的作用独立于Smad4的存在。这是第一个体内证据表明Smad5在调节胰岛素生物发生中具有重要作用，与BMP信号传导无关，也与其在细胞核中的转录活性无关。在未来，研究正常或患病条件下Smads典型和非典型信号级联之间的相互关系将是一个有趣的研究方向。原文链接https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00059-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述