PDGFRβ x VEGF

引言当你在晨跑时是否能感受到双腿肌肉的律动，或是因情绪激动而面颊泛红？这背后都离不开一个精密系统的默默运作——血管网络。这个由动脉、静脉和毛细血管编织而成的三维管道系统，不仅承担着输送氧气和养分的重任，更是维持组织稳态的"隐形高速公路"。最新研究表明，人体血管的总长度可达10万公里，足以绕地球赤道两圈半。然而，这个庞大系统的构建过程却始终笼罩在神秘的面纱之下。4月17日发表在《Cell》杂志上的“Fate and state transitions during human blood vessel organoid development”揭示的成果，堪称血管发育研究的里程碑。研究团队运用单细胞多组学技术对hBVO发育过程进行了长达21天的动态追踪。当科学家利用小分子化合物组合诱导hBVO表达脑特异性转录因子LEF1时，电子显微镜下清晰可见类器官血管形成了类似血脑屏障的紧密连接结构。这种在体外重现器官特异性的突破，预示着未来或许能在培养皿中直接构建功能性的器官微环境。血管发育的基因蓝图：从干细胞到血管网络的时空交响曲在胚胎发育的第4天，一场关乎血管系统命运的关键抉择正在悄然上演。研究团队运用单细胞转录组测序技术，首次完整记录了人类血管类器官（hBVO）从多能干细胞到成熟血管网络的21天发育轨迹。数据显示，在分化第4天，约60%的中胚层祖细胞启动了内皮细胞（EC）分化程序，其标志性基因ETV2和KDR显著激活；而剩余40%的细胞则转向壁细胞（MC）谱系， ACTA2（平滑肌肌动蛋白）的表达量大幅增加。通过诱导型谱系追踪系统iTracer，科学家们首次捕捉到EC祖细胞（c14簇）的动态分化过程。这些细胞在分化初期同时表达内皮标志物NRP2和壁细胞标志物LUM，形成独特的过渡态群体。RNA速度分析显示，EC和MC的分化轨迹在第七天出现明显分叉，证实血管发育存在"非此即彼"的二元选择机制。基因调控网络的立体网络：16个核心调控因子的交响乐为了破译细胞命运决定的分子密码，研究团队开展了规模空前的CRISPR-Cas9全基因组筛选。通过构建包含数十个候选基因的干扰文库，结合单细胞转录组分析，最终锁定16个关键调控因子。这些因子构成三层调控网络：转录因子核心层：FLI1、MECOM、ERG组成EC命运决定的"铁三角"，其中MECOM缺失导致EC分化效率大幅下降；信号受体层：VEGFR2和NOTCH1形成血管发育的"阴阳双生系统"，VEGF-A浓度梯度通过调节DLL4/JAG1配体竞争决定动脉-静脉分化；表观调控层：染色质重塑复合体SWI/SNF通过动态调控染色质开放区域，控制PDGFRβ等壁细胞标志物的时空表达。尤为引人注目的是MECOM基因的双重角色：当其在EC祖细胞中过表达时，GJA5（动脉特异性连接蛋白）表达量提升；而在壁细胞中敲除MECOM，则导致IGFBP5（胰岛素样生长因子结合蛋白5）表达激增，这种双重调控机制为动脉粥样硬化治疗提供了全新靶点。时空密码的精准破译：染色质开放区域的动态交响单细胞ATAC-seq技术揭示了染色质开放区域的动态变化规律。在EC祖细胞（c14簇）中，位于GJA5启动子区的增强子区域在分化第6天出现显著的染色质开放信号，这与EC动脉化进程完美同步。有趣的是，移植到免疫缺陷小鼠体内的hBVO显示出独特的染色质重塑模式：原本处于关闭状态的静脉标志基因NR2F2（核受体亚家族2组F成员2）启动子区开放程度提升2.8倍，而动脉标志物CXCR4的染色质可及性下降40%，这种表观遗传的重编程完美模拟了胚胎发育中血流动力学对血管分型的调控作用。命运抉择的幕后推手：信号通路的阴阳博弈VEGF-Notch的黄金搭档：血管发育的动态平衡术通过药理学干预构建的"信号梯度板"实验，科学家们揭示了VEGF-A与Notch信号的精妙平衡机制。当VEGF-A浓度低于50 ng/ml时，EC增殖速率提升2.3倍；而浓度高于100 ng/ml时，则触发DLL4/Notch反馈环路，诱导动脉分化程序。移植实验进一步证实，体内微环境中的血流剪切力可通过激活Piezo1通道，将VEGF-A浓度梯度转化为动脉化的时空指令。Notch信号通路的调控更为复杂：当DLL4/JAG1配体竞争失衡时，血管网络会出现异常分支。通过CRISPR-Cas12a构建的NOTCH1敲除模型显示，EC的尖端细胞比例从正常状态的28%骤降至9%，而静脉标志物EphB4的表达量则上升3.5倍，这种双重表型印证了Notch信号在动脉-静脉分流中的"守门人"角色。MECOM的双面间谍角色：纤维化与分化的生死较量MECOM基因的发现堪称本研究最大的惊喜。在壁细胞分化过程中，MECOM通过招募HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）形成抑制复合体，沉默IGFBP5等纤维化相关基因的表达。当MECOM被CRISPR-Cas9特异性敲除后，IGFBP5的mRNA水平在24小时内飙升4.2倍，PDGFRβ+壁细胞中α-SMA（α平滑肌肌动蛋白）的表达量下降42%，这种表型与糖尿病患者血管壁增厚的病理特征高度吻合。更令人振奋的是，MECOM敲除的壁细胞在三维培养中展现出异常的收缩特性。原子力显微镜检测显示，这些细胞的杨氏模量降低37%，暗示其力学支撑功能受损。这种细胞表型的转变，为糖尿病血管并发症的机制研究提供了全新的视角。Wnt通路的阴阳两面：天使与魔鬼的平衡术Wnt信号通路的双刃剑效应在本研究中得到充分体现。低浓度CHIR99021（Wnt激活剂）处理使EC的周细胞覆盖率提升2.8倍，而高浓度处理则导致血管网络出现动静脉畸形。通过单细胞代谢组学分析发现，Wnt激活会诱导EC进入糖酵解主导的代谢状态，ROS（活性氧簇）水平上升2.3倍，这种代谢重编程可能是信号过载引发血管畸形的分子基础。疾病再现的微型舞台：血管类器官的疾病模拟革命糖尿病血管病变的镜像世界在模拟糖尿病微环境的实验中，hBVO展现出惊人的病理重构能力。当培养基中加入25 mM葡萄糖和TNF-α（20 ng/ml）时，EC的凋亡率在72小时内增加2.3倍，PDGFRβ+周细胞的覆盖率从正常的78%骤降至47%。更令人担忧的是，EC表面ICAM-1（细胞间粘附分子1）的表达量上升5.7倍，这种炎症反应与糖尿病患者视网膜血管渗漏的临床表型高度一致。通过空间代谢成像技术，科学家们发现病变区域的乳酸堆积量增加3.2倍，而谷胱甘肽水平下降45%。这种代谢紊乱导致EC线粒体嵴结构破坏，OXPHOS（氧化磷酸化）效率降低58%，为糖尿病血管病变的机制研究提供了直接的实验证据。先天性血管畸形的基因沙盘利用CRISPR-Cas12a构建的NOTCH3突变（R1231C，CADASIL致病位点）hBVO模型，首次在体外重现了该疾病的典型病理特征。突变EC的血管壁厚度减少42%，弹性纤维断裂指数上升3.5倍。透射电镜显示，平滑肌细胞的细胞器出现异常聚集，线粒体体积缩小至正常细胞的63%。更令人兴奋的是，这种基因编辑模型展现出对潜在治疗药物的快速响应。当加入γ-分泌酶抑制剂DAPT时，突变EC的NOTCH3胞内域（NICD3）表达量下降68%，血管壁厚度恢复至对照组的89%，这种快速的表型逆转为罕见病治疗提供了新的思路。肿瘤血管劫持的实时追踪在肿瘤条件培养基（含VEGF-A 300 pg/ml, IL-8 100 pg/ml）处理下，hBVO呈现出典型的"血管劫持"特征。EC表面整合素αvβ3的表达量在48小时内上升2.1倍，血管分支复杂性指数（BCI）从3.2降至1.7。有趣的是，肿瘤微环境诱导的EC表现出独特的代谢特征：谷氨酰胺摄取量增加4.5倍，而葡萄糖消耗量下降32%，这种代谢重编程为靶向肿瘤血管提供了新的生物标志物。器官特异的编程密码：从通用管道到功能特化的进化密码血脑屏障的体外重生通过LEF1过表达系统，科学家们在hBVO中首次实现了血脑屏障（BBB）的关键功能重建。转基因EC的紧密连接蛋白ZO-1表达量提升4倍，跨膜电阻值达到1500 Ω·cm²，这一数值已超过大多数现有体外模型的水平。冷冻电镜显示，相邻EC之间形成了连续的紧密连接带，孔径控制在8 Å以下，完美模拟了BBB的选择透过性。更令人振奋的是，这种工程化BBB能够有效阻止500 Da大分子的被动扩散，而对10 kDa脂溶性物质的转运效率提升2.8倍。当暴露于缺氧环境时，BBB模型表现出独特的适应性变化：GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）表达量上升3.2倍，HIF-1α蛋白稳定性提高40%，这种动态调节能力为脑部疾病研究提供了前所未有的工具。肺微血管的精准定制在FGF10（200 ng/ml）和BMP4（50 ng/ml）的协同作用下，hBVO分化出气囊结构相关的毛细血管网。EC表面SP-C（肺表面活性蛋白C）的表达量上升2.8倍，PDGFRβ+周细胞覆盖率提升至91%。有趣的是，这些微血管表现出独特的力学特性：在周期性拉伸刺激下，血管壁的杨氏模量增加3.5倍，顺应性降低42%，完美模拟了肺泡呼吸运动的力学需求。心脏冠状动脉的形态发生通过构建脉冲式流体剪切力装置，科学家们成功诱导hBVO形成冠状动脉样结构。EC的排列方向趋同度达到92%，PDGFRβ+壁细胞定向包绕形成螺旋状血管束，血管直径从中央的150 μm渐变至末端的80 μm。单细胞测序显示，这些血管的EC高表达CXCL12（基质细胞衍生因子1），而壁细胞富集ANPEP（氨基肽酶N），这种基因表达模式与胚胎期冠状动脉发育高度相似。未来医学的种子库：类器官驱动的精准医疗革命患者特异性疾病建模：精准医学的基石在糖尿病患者的iPSC来源hBVO中，EC的线粒体DNA拷贝数减少47%，OXPHOS复合体I活性下降58%。更重要的是，这些模型对二甲双胍的治疗响应与临床观察完全一致：EC凋亡率在用药后72小时下降62%，PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）表达量回升至正常水平的79%。这种高度一致的表型，为个体化药物筛选提供了"活体实验室"。药物毒性预测新范式：超越传统的2D模型利用hBVO进行的化疗药物毒性测试显示，长春新碱的EC毒性阈值比传统模型低3.7倍，预警时间提前72小时。更值得注意的是，hBVO能区分同类药物的不同构型毒性：紫杉醇白蛋白纳米粒的EC损伤指数比普通制剂低56%，这种差异在传统模型中完全无法检测。再生医学的终极梦想：预建血管模板的移植实验在免疫缺陷小鼠的肾包膜下移植实验中，hBVO在12周内形成了包含动脉、静脉和毛细血管的三级网络。荧光示踪显示，移植血管与宿主循环建立了功能性连接，EC表面PECAM-1（血小板内皮细胞粘附分子1）的表达量维持在正常水平的83%。组织学分析证实，移植血管的基底膜厚度（35 nm）与宿主血管无统计学差异，这种高度兼容性为器官再生提供了新的治疗策略。站在生命科学的十字路口当我们在显微镜下观察这些跳动着的微小心血管网络时，仿佛看到了生命最原始的蓝图正在重新书写。从单细胞分辨率的基因调控网络，到毫米级功能结构的器官再造，hBVO研究正在改写我们对血管发育的认知边界。这些在培养皿中演绎的生命奇迹，不仅为疾病治疗开辟了新天地，更让我们重新思考生命的本质——原来，那些看似复杂的生理过程，都暗藏在数十亿年的进化密码之中。这项研究首次解码了血管发育的基因蓝图，其价值不仅在于揭示发育机制，更在于为疾病治疗开辟了前所未有的精准路径。当这些微型血管网络开始"诉说"人体的奥秘时，我们离"按需制造器官"的未来已不再遥远。这场始于单细胞的科学革命，终将在临床转化的舞台上绽放璀璨光芒。参考文献Nikolova, M. T., He, Z., Seimiya, M., Jonsson, G., Cao, W., Okuda, R., Wimmer, R. A., Okamoto, R., Penninger, J. M., Camp, J. G., & Treutlein, B. (2025). Fate and state transitions during human blood vessel organoid development. Cell, 188(12), 1 - 20.责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?

组织因子（TF）是癌症领域的热门靶点（tisotumab vedotin-tftv获批宫颈癌），而组织因子途径抑制物（TFPI）抗体（Concizumab和Marstacimab）刚获批A型或B型血友病。两个分子虽被开发用于不同领域的适应症，但却密切相关。 TF与TFPI 结构与表达 TF 是一种 47kDa 的细胞表面糖蛋白，由 23 个残基的跨膜结构域、短细胞质尾和较大的 N 端细胞外结构域（ECD）组成。其在体内的表达具有组织特异性，在脑、肺、皮肤上皮细胞、心脏和睾丸等组织中表达较高，也存在于血管内皮下表面及循环中，包括与白细胞和血小板结合、位于细胞衍生微粒上或作为可溶性蛋白（asTF）。 凝血功能 TF 是凝血过程的关键启动因子，与血浆蛋白 FVII 及其活化形式（FVIIa）结合，激活下游的 FX、FIX 等凝血因子，最终形成凝血酶，使血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白 clot，促进血小板聚集和血栓形成。同时，TF 还可通过与蛋白酶活化受体（PARs）结合，激活血小板，参与凝血过程。 TF 的调节机制 凝血酶的双重作用：凝血酶在凝血过程中具有促凝和抗凝双重作用。它可以通过与内皮细胞膜受体血栓调节蛋白结合，激活蛋白 C，从而抑制 FVa 和 FVIIIa 的活性，下调凝血级联反应，防止过度凝血。 TFPI 的抑制作用：组织因子途径抑制物（TFPI）是血浆中的一种重要抑制剂，可直接抑制 FXa 活性，并以 FXa 依赖的方式抑制 TF/FVIIa 活性。TFPI 有 α 和 β 两种主要亚型，其表达模式和作用机制有所不同。此外，抗凝血酶（antithrombin III）也是凝血过程的重要抑制剂，它在肝素等分子的辅助下，抑制凝血酶和其他凝血因子的活性。 Curr Opin Hematol 2024, 31:315–320 miRNA 的调控作用：多种 miRNA 可直接调节 TF 的表达，进而影响其功能。例如，miR - 19b 和 miR - 20a 在体外抑制 TF 表达，且在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征患者的单核细胞中表达降低；miR - 126 通过调节 TF 表达影响糖尿病患者的血管止血平衡；miR - 145 水平降低与静脉血栓栓塞症（VTE）患者的 TF 水平升高相关。 TF/FVIIa 的细胞内信号传导 Cancers 2023, 15, 1524 PAR 信号通路：PARs 是一类 G 蛋白偶联受体，可被 TF/FVIIa 复合物裂解激活，导致 Ca²⁺流入和 p44/42 MAPK 等信号通路的激活。PAR2 可被 TF/FVIIa 直接裂解激活，其信号传导可能依赖于 TF 的细胞质结构域。PAR2 的激活可释放细胞因子和血管生成因子，参与炎症、肿瘤等多种病理生理过程。 受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路：TF/FVIIa 可通过裂解 EphB2 和 EphA2 等受体，影响细胞分裂和迁移；还可直接激活表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体 β（PDGFRβ）和胰岛素样生长因子 1 受体（IGF - 1R）等 RTK，激活下游的 Ras/MAPK 或 PI3K/Akt 信号通路，促进细胞增殖、迁移和存活。 IGF - 1R 信号通路：IGF - 1R 在肿瘤细胞中常过度表达，TF/FVIIa 可剂量依赖性地激活 IGF - 1R，抑制癌细胞的凋亡。IGF - 1R 的激活涉及 Src 家族激酶的激活和 PDGFRβ 的转激活，其信号传导与 TF 的细胞质结构域和 caveolae 等结构有关。 整合素信号通路：整合素在细胞黏附、迁移等过程中发挥重要作用。TF/FVIIa 可通过其蛋白酶结构域中的整合素结合基序与 β1 整合素（ITGβ1）相互作用，激活 ITGβ1，影响肿瘤的发展和血管生成。 MAPK 信号通路：MAPK p42/44 在细胞增殖、分化和存活中起重要作用，TF/FVIIa 结合可激活 MAPK p42/44，其激活机制可能涉及 PKC 或 Src 家族激酶。此外，MAPK 信号通路还与 VEGF 诱导的 TF 过表达有关。 TF 途径与癌症的关系 癌症相关的高凝状态：癌症患者常出现高凝状态，增加了静脉血栓栓塞症（VTE）、肺栓塞（PE）、弥散性血管内凝血（DIC）等风险，同时高凝状态也可促进肿瘤的发生发展，如诱导血管生成。TF 在乳腺癌细胞中的表达与高凝状态相关，可被抗 TF 抗体抑制；TF 过表达与胰腺癌和卵巢癌的 VTE 相关，TF 阳性细胞外囊泡可作为 DVT 的预测标志物。 TF 与血管生成：TF 通过凝血相关间接途径和释放促血管生成因子直接途径促进血管生成。TF 诱导的凝血酶产生可形成纤维蛋白 clot，为血管生成提供基质，同时激活血小板释放促血管生成因子；TF 依赖的 PAR 信号通路可上调 VEGF 等促血管生成因子，下调抗血管生成分子如血栓反应蛋白，促进肿瘤血管生成。 TF 与肿瘤细胞存活：TF/FVIIa 复合物可通过激活抗凋亡信号通路，如 P42/44 MAPK 和蛋白激酶 B，抑制肿瘤细胞凋亡，促进细胞存活；还可通过影响细胞的免疫逃避和细胞毒性保护，增强肿瘤细胞的生存能力。 TF 与肿瘤转移：TF 在肿瘤转移中起重要作用，可通过纤维蛋白原和血小板依赖机制，减少自然杀伤细胞对肿瘤细胞的攻击；还可通过与整合素、PARs 等相互作用，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，促进肿瘤转移。 TFPI 与癌症的关系 TFPI 的肿瘤抑制作用：TFPI作为 TF 的天然抑制剂，具有肿瘤抑制作用。TFPI 的下调可减少乳腺癌细胞的凋亡，增加细胞增殖、迁移和侵袭，促进肿瘤转移；TFPI 在多种侵袭性肿瘤中常下调，其低表达与肿瘤进展、转移和预后不良相关。 TFPI 的抗肿瘤机制：TFPI 可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移等方式发挥抗肿瘤作用。例如，TFPI 可抑制黑色素瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤等肿瘤细胞的侵袭和生长，诱导小细胞肺癌和胶质母细胞瘤细胞凋亡；外周血 TFPI 注射可抑制黑色素瘤生长，静脉注射重组 TFPI 可减少小鼠实验性肺转移。 TF与TFPI 相互关系 TFPI 对 TF 的抑制作用 直接抑制 TF/FVIIa 复合物：TFPI 是一种天然的抗凝剂，它可以直接与 TF/FVIIa 复合物结合，抑制其活性，从而减少凝血酶的生成。TFPI 的 Kunitz - 2（K2）结构域与 TF/FVIIa 复合物中的 FXa 结合，形成 TFPI - FXa - TF - FVIIa 四元复合物，进而抑制 TF/FVIIa 复合物对 FX 和 FIX 的激活作用，阻断凝血级联反应的进一步放大。 抑制凝血酶生成：通过抑制 TF/FVIIa 复合物的活性，TFPI 间接抑制了凝血酶的生成，因为凝血酶是凝血过程中的关键酶，它的生成减少有助于维持血液的正常流动性，防止血栓过度形成。 TF 和 TFPI 在癌症中的作用关系 TF 促进肿瘤进展，TFPI 抑制肿瘤进展：在癌症中，TF 的异常表达与肿瘤的生长、血管生成、转移和细胞存活等过程密切相关。TF 可通过激活 PARs、RTKs 等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成；而 TFPI 作为肿瘤抑制因子，可通过抑制 TF 介导的凝血过程和信号传导，减少肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡。 TF 和 TFPI 的失衡与肿瘤预后相关：肿瘤组织中 TF 的高表达和 TFPI 的低表达往往与肿瘤的不良预后相关，这种失衡可能导致肿瘤微环境中的凝血异常激活，促进肿瘤的生长和转移。 TF 和 TFPI 在凝血平衡调节中的相互作用 共同维持凝血稳态：在正常生理情况下，TF 和 TFPI 共同参与凝血平衡的调节。TF 在血管损伤时启动凝血过程，而 TFPI 则及时抑制过度的凝血反应，确保凝血过程在适当的范围内进行，防止血栓形成对机体造成损害。 相互影响表达和活性：TF 的表达和活性受到多种因素的调控，而 TFPI 的水平和功能也会影响 TF 的作用。例如，某些病理条件下 TF 表达增加，可能会导致 TFPI 的消耗增加，从而影响凝血平衡。 TFPI 的不同亚型与 TF 的关系 TFPIα 和 TFPIβ 的作用差异：TFPI 有 α 和 β 两种主要亚型，它们在组织表达模式、细胞表面结合机制和对 TF/FVIIa 及凝血酶原酶活性的影响等方面存在差异。TFPIα 主要与血浆膜结合，而 TFPIβ 通过 GPI 锚定在细胞表面，这些差异影响了它们与 TF 的相互作用方式和在凝血调节中的具体作用。 协同调节凝血过程：尽管 TFPIα 和 TFPIβ 存在差异，但它们在体内协同作用，共同调节 TF 介导的凝血过程，确保凝血系统的正常功能。 参考资料 Kobayashi, H.; Matsubara, S.; Yoshimoto, C.; Shigetomi, H.; Imanaka, S. Tissue Factor Pathway Inhibitors as Potential Targets for Understanding the Pathophysiology of Preeclampsia. Biomedicines 2023, 11, 1237. https://doi.org/10.3390/ biomedicines11051237 Josefin Ahnstr€ om, Anastasis Petri and James T.B. Crawley. Tissue factor pathway inhibitor– cofactor dependent regulation of the initiation of coagulation，Curr Opin Hematol 2024, 31:315–320 DOI:10.1097/MOH.0000000000000838 Hassan, N.; Efing, J.; Kiesel, L.; Bendas, G.; Götte, M. The Tissue Factor Pathway in Cancer: Overview and Role of Heparan Sulfate Proteoglycans. Cancers 2023, 15, 1524. https://doi.org/10.3390/ cancers15051524

近日，由复旦大学附属肿瘤医院孟志强/解婧教授团队开展的一项“评估瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）联合法米替尼治疗经标准治疗失败的晚期胆道癌和胰腺癌的疗效和安全性的II期试验”在线发表于《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)。该研究结果显示[1]，SHR-1701联合法米替尼在既往经过标准治疗失败的晚期胆道系统肿瘤（BTC）或胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，表现出令人鼓舞的疗效且安全性整体可控。 研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》 01 研究背景 晚期BTC和PDAC的后线治疗选择有限，患者预后差。瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是恒瑞医药自主研发的一种抗PD-L1（程序性死亡-配体1）/TGF-βRII（转化生长因子β受体II）双功能融合蛋白，其用于胃及胃食管结合部腺癌一线治疗的上市许可申请已获国家药监局受理。该产品能够通过特异性阻断PD 1/PD-L1的相互作用，同时中和肿瘤微环境中的TGF-β信号，经研究发现阻断TGF-β信号可显著提高PD-1/PD-L1抗体的治疗效果，克服免疫治疗耐药[2-3]。SHR-1701在晚期实体肿瘤中亦表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，包括铂基方案后复发或转移性宫颈癌、以及胃癌等[4-6]。法米替尼是恒瑞医药自主研发的一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对c-Kit、VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR2/3、Ret、Axl、Mer、Flt3和Fms等激酶均有明显的抑制作用[7]，属于多靶点抗血管生成靶向药。 基于SHR-1701和法米替尼的联合作用机制，以及TGF-β激活、免疫耗竭和血管内皮生长因子A（VEGFA）上调之间的重叠特性，联合治疗可能会产生协同抗肿瘤效应并改善患者的临床预后。 02 研究设计 本研究是一项单中心、前瞻性、多队列的Ⅱ期探索性临床研究，旨在评估SHR-1701联合法米替尼治疗经标准治疗失败的晚期胆道癌和胰腺癌的疗效和安全性。受试者接受SHR-1701（30mg/kg q3w）和法米替尼（20mg qd，不耐受可调整至15mg qd）联合治疗，直至疾病进展或不耐受。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及生物标志物探索等。 图1：研究设计 03 研究结果 1 临床疗效 2020年9月至2023年4月期间，共纳入27例BTC患者和24例PDAC患者。BTC队列：25例可评估的患者中ORR为28%（95%CI: 12.1-49.4），包含2例完全缓解（CR）和5例部分缓解（PR）；DCR为80%（95%CI: 59.3-93.2）。PDAC队列：20例可评估的患者中ORR为15%（95% CI: 3.2-37.9），包含2例CR和1例PR；DCR为60.0% (95% CI: 36.1-80.9)。 图2：最佳总体疗效 截止2024年5月1日，中位随访时间为26.4个月（95%CI 19.6-33.2）。BTC队列中位PFS为5.1个月(95% CI:2.6-7.6)，中位OS达到16个月(95% CI:6.1-NE)。PDAC队列中位PFS为2.1个月 (95% CI:0.7-3.5)，中位OS为5.3个月(95% CI:4.0-6.5)。 图3：无进展生存期和总生存期的K-M曲线 2 安全性 SHR-1701联合法米替尼在晚期胆胰肿瘤治疗研究中，毒性总体安全可控。 3 生物标志物探索 此外，探索性分析表明，原发性肿瘤切除史、外周血免疫表型变化和独特的免疫-代谢谱特征与治疗获益相关。团队基于转录组6个基因开发了一种免疫/代谢评分模型，可在多个队列中预测免疫治疗疗效，以指导筛选最有可能从该治疗方案中获益的患者。 图4：免疫/代谢谱评分模型探索 04 研究总结 该研究是"PD-L1/TGF-β/血管生成-三重阻断"的靶免联合方案在实体瘤的首次报道，为胆胰恶性肿瘤提供了一种潜在的新型联合治疗策略。对于未能从标准治疗中获益的患者，该联合疗法有望成为他们的后线治疗选择。 1.Yi L. et al. Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial. Signal Transduct Target Ther 9, 347, doi: 10.1038/s41392-024-02052-3 (2024). 2.Terabe, M. et al. Blockade of only TGF-beta 1 and 2 is sufficient to enhance the efficacy of vaccine and PD-1 checkpoint blockade immunotherapy. Oncoimmunology 6, e1308616, doi:10.1080/2162402X.2017.1308616 (2017). 3.Xu, L. et al. Reshaping the systemic tumor immune environment (STIE) and tumor immune microenvironment (TIME) to enhance immunotherapy efficacy in solid tumors. J Hematol Oncol 15, 87, doi:10.1186/s13045-022-01307-2 (2022). 4.Liu, D. et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-betaRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med 20, 408, doi:10.1186/s12916-022-02605-9 (2022). 5.Feng, J. et al. SHR-1701, a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFbeta, for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Clinical Expansion Cohort of a Phase I Study. Clin Cancer Res 28, 5297-5305, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0346 (2022). 6.Miller, K. M. & Friedman, C. F. Bifunctional Blockade: A Novel Immunotherapy Approach for Cervical Cancer. Clin Cancer Res 28, 5238-5240, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1779 (2022). 7.法米替尼研究者手册, 试验药物代号: SHR1020; 版本号: 10.0; 版本日期: 2023-06-30. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：肿瘤医学部王莹 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”